脑动脉瘤发病机制探讨ppt课件.ppt

脑动脉瘤发病机制探讨 谭华桥MDPhD 上海 2013 12 1 脑动脉瘤定义 Abrainaneurysmisaprotrudingbubbleorsaconabloodvesselcausedbyaweakspotinthevesselwallthatballoonsoutovertime 2 脑动脉瘤患病率 尸检研究 0 2 9 9 平均 5 血管造影研究 3 7 6 0 回顾性荟萃研究 2 排除成人多囊肾或动脉瘤性SAH家族史 最新研究 AnnInternMed 7 中国 3 动脉瘤性SAH发病率和危害性 动脉瘤性SAH发病率WHO研究发现欧洲和亚洲国家校正年龄年动脉瘤性SAH发病率相差10倍 中国2 100000 芬兰22 5 100000 最新的荟萃研究 动脉瘤性SAH发病率2 16 100000 动脉瘤性SAH危害性10 15 患者在入院接受治疗前死亡致死率高达40 50 致残率高达10 20 4 动脉瘤好发部位 5 脑动脉瘤病理 内弹力板缺乏 中膜平滑肌细胞凋亡减少 中膜变薄甚至连续性中断 a 外膜m 中膜 i 内膜 eel 外弹力板Iel 内弹力板 6 脑动脉瘤病理变化过程 内皮功能紊乱 血管平滑肌细胞 VSMC 表型转化 细胞外基质 ECM 重塑 VSMC凋亡 血管退变 VSMC凋亡 血管退变 局限性扩张 动脉瘤形成 生长 破裂 7 脑动脉瘤发病因素 先天性或遗传性因素脑血管解剖变异先天性中膜缺损遗传基因差异家族性颅内动脉瘤 后天性获得因素血流动力学环境因素 如吸烟 饮酒 高血压 高脂血症 雌激素 感染 创伤等 8 脑动脉瘤发生 先天性或遗传性因素 脑血管解剖变异Willis环及脑动脉系统常见的解剖形态学异常双侧脑动脉直径的显著差异某些脑动脉节段先天性缺如或发育不全某些胚胎发育过程中的原始动脉通道 如残存的三叉动脉 舌下动脉等 残留某些先天性脑血管疾病 如 MOYAMOYA病 AVM等 9 脑动脉瘤发生 先天性或遗传性因素 先天性中膜缺陷理论基础 脑主要动脉的分支部位动脉壁存在中膜缺陷 而动脉分叉是颅内动脉瘤的好发部位 理论缺陷 约80 的脑血管分叉部均存在中膜缺损 而动脉瘤的发病率却远远低于这一水平 动脉瘤瘤壁组织中中膜结构的损伤可能并非动脉瘤形成时的始动因素 而是动脉瘤发生 发展的结果 10 脑动脉瘤发生 先天性或遗传性因素 遗传基因证据常染色体显性遗传多囊肾疾病 ADPKD 神经纤维瘤病I型马凡氏综合症多发性内分泌瘤病I型弹性假黄色瘤遗传性出血性毛细血管扩张症埃 当综合征II和IV型 相关候选基因与细胞外基质成分合成相关的基因 ELN 弹性蛋白 COL 胶原蛋白 3A1 COL1A2 LOX FBN2与细胞外基质降解相关的多种蛋白酶编码基因 MMPs TIMPs A1antitrypsinCOL1A2和ELN是最有可能与颅内动脉瘤等位遗传基因相关的候选基因 遗传性因素 11 血流动力学因素在脑动脉瘤发生中发挥重要作用 脑动脉瘤发生 后天获得性因素 12 Stroke 2002 33 1911 1915 方法 结扎双侧肾后动脉诱发肾性高血压 结扎单侧颈总动脉增加对侧ACA OA血流结果 增加的血流动力学应力和诱导高血压能够诱发大鼠实验性脑动脉瘤形成 13 内弹力板破坏和高血压能够诱发大鼠颅内动脉瘤形成 两者在颅内动脉瘤形成中具有协同效应 Hypertension 2009 54 1337 1344 14 Stroke 2008 39 2085 2090 单独增加血流动力学损伤能够诱发新生脑动脉瘤 这种新生动脉瘤破坏性重塑依赖于增加的血流 15 Stroke 2007 38 1924 1931 高的壁切应力和切应力梯度易于导致顶端动脉瘤形成 16 高的壁切应力和正性切应力梯度是诱发动脉瘤样重塑的危险血流动力学 Stroke 2010 41 1774 1782 17 Neurosurgery65 169 178 2009 18 bFGF basicfibroblastgrowthfactor COX2 cyclooxygenase 2 ECM extracellularmatrix ICAM intercellularadhesionmolecule IL interleukin MCP monocytechemoattractantProteinMMP matrixmetalloproteinase NK naturalkiller NO nitricoxide PGD prostaglandinD PGE prostaglandinE ROS reactiveoxygenspecies TGF transforminggrowthfactor TLR toll likereceptor TNF tumornecrosisfactor VCAM vascularcelladhesionmoleculeVEGF vascularendothelialgrowthfactorVSMC vascularsmoothmusclecell Cerebralaneurysm CA formationandrupture Stroke 2013 44 3613 3622 19 InflammatoryPathwaysandMediatorsImplicatedinCAFormationandRupture Stroke 2013 44 3613 3622 20 InflammatoryPathwaysandMediatorsImplicatedinCAFormationandRupture Stroke 2013 44 3613 3622 IL 1 indicatesinterleukin1 KLF 4 Kruppel liketranscriptionfactor4 MCP 1 monocytechemoattractantprotein 1 MMP matrixmetalloproteinase NF B nuclearfactor B SMC smoothmusclecell andTNF tumornecrosisfactor 21 C complementsystem C3aandC5a anaphylatoxins CRP Creactiveprotein EC endothelialcell IFN g interferongamma IgG immunoglobulinG IgM immunoglobulinM IL 1b interleukin1 beta M macrophage MCP 1 monocytechemotacticprotein MHC IandMHC II majorhistocompabilitycomplexesIandI MMP matrixmetalloproteinase NK naturalkillercell RNS reactivenitrogenspecies ROS reactiveoxygenspecies SCR scavengerreceptor SMC smoothmusclecell T Tcell TGF b tissuegrowthfactorbeta TNF a tumornecrosisfactor alpha VCAM 1 vascularcelladhesionmolecule 1 Probableactivatorsandmainfunctionsofmacrophagesinintracranialaneurysms 22 probableactivationmechanismsandfunctionsofadaptiveimmunityinintracranialaneurysms CytokinesandinflammatorymediatorsInterferongamma IFN g Tumornecrosisfactoralphaandbeta TNF aandTNF b Interleukins IL MHC majorhistocompabilitycomplexTCR TcellreceptorM macrophageTcellrecognizestheTh CD4 helperTcells Tc CD8 cytotoxicTcells NK Naturalkiller 23 JournalofCerebralBloodFlow Metabolism 2012 32 1659 1676 Vascularsmoothmusclecells VSMCs inintracranialaneurysm IA wall PhenotypicmodulationofVSMCfromacontractiletopro inflammatory pro matrixremodelingphenotypewithintheaneurysmwallleadstomyointimalhyperplasia inflammation andvesselwalldegeneration SubsequentapoptosisandVSMCdeathleadtoahypocellularthinwallwithincreasedIAsusceptibilitytorupture SM MHC smoothmuscle myosinheavychain SM actin smoothmuscle actin SSAO semicarbazide sensitiveamineoxidase NO nitricoxide TNF tumornecrosisfactor MCP1 monocytechemoattractantprotein1 IL1 Interleukin1 ROS reactiveoxygenspecies MMPs matrixmetalloproteinases 24 Stroke 2009 40 942 951 MCP 1在动脉瘤形成早期阶段表达上调 MCP 1基因敲出的大鼠动脉瘤形成下降 巨噬细胞聚集下降 MMP 2和MMP 9 iNOS表达下降 在MCP 1表达的细胞中显示NF kappa 激活 阻止MCP 1激活则抑制动脉瘤形成 MCP 1作为单核 巨噬细胞趋化因子在动脉瘤形成中起关键作用 MCP 1在动脉瘤壁表达通过NF kappa 激活 25 Circulation 2007 116 2830 2840 NF 通过诱发一些同巨噬细胞聚集和激活的炎症基因在脑动脉瘤形成中发挥重要作用 26 增加的TNF和FAS相关死亡域蛋白通过促进血管和免疫细胞炎症反应和随后的凋亡对脑动脉施加有害影响 消弱血管壁 Neurosurgery57 558 564 2005 27 SchematicmodelforTNFsignalingincerebralaneurysm TNFmayparticipateintheinflammatory apoptotic andvesseldestructiveprocessesincerebralaneurysmsbypromotingthesynthesisofIL 1 IL 6 FADDprotein andmetalloproteinases MMPs respectively Activationoftheseproinflammatoryproteinsfromleukocytes andtissuedegradingenzymesassociatedwithapoptosis mayweakenthearterialwall leadingtoaneurysmformationandrupture However IL 10expressionmaynegativelymodulateTNFandinhibitTNF associatedinflammation 28 PLoSONE8 9 e74357 doi 10 1371 journal pone 0074357 在血流动力学触发的动脉瘤起始阶段 SMC而不是巨噬细胞负责动脉瘤样病变发展的关键炎症介质 MMP生产 29 ROS生成基因p47phox在动脉瘤壁炎性浸润的巨噬细胞和SMC上调 上调的ROS生成基因和抑制的ROS清除基因提示ROS在动脉瘤壁生成过量 自由基吞噬体通过抑制炎症相关基因表达有效抑制动脉瘤形成 而且p47phox敲出的大鼠动脉瘤形成受抑制 动脉瘤壁炎症反应下降 ROS和ROSp47phox积极参与脑动脉瘤的形成 LaboratoryInvestigation 2009 89 730 741 30 Circulation 2000 101 2532 2538 31 CurrNeurovascRes 2013 10 3 247 255 Potentialmediatorsofoxidativestressincerebralaneurysmpathogenesis 32 CSincreaseswallshearstressincerebralvesselsandcausesendothelialdysfunctionwithVSMCproinflammatoryphenotypicmodulation Theresultantinflammatoryresponseimplicatesseveralinflammatorycellsandmediators ROSinparticular andleadstoextracellularmatrixremodelingandsubsequentaneurysmformation FurtherCSinducedmatrixbreakdown celldeath andformationofanorganizingthrombuseventuallyculminateinCArupture MediatorsofInflammation2012 doi 10 1155 2012 271582 Cigarette