第一章_药物合成设计.ppt

药物合成设计TheDesignofDrugSynthesis 药物合成设计 最富有挑战性与创新性 挑战性 化学反应理论高深莫测化学合成难题无穷无尽已攻克的难题有待优化完善要求研究人员理论功底要深知识面要广 思维要敏捷 经验要丰富 富有创造性 创新性 化合物的创新 合成路线创新化学反应创新 工艺条件创新 药物合成设计基础 有机合成反应有机合成反应分为 classicalorganicreaction 500多个 学习的目标要求学会运用已有的知识化学反应 合成策略 合成经验最科学 最巧妙地设计目标化合物的最佳合成路线 合成设计发展史 1828年以前生命力学说严重束缚了人类的化学创造力1828 1917年经典合成时期1917 1972年合成艺术时期1972以后进入科学设计时期 经典合成时期 1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素打破了 生命力 学说开创了人工合成新纪元1859年Kekule建立了化学结构理论奠定了人工合成的理论基础 1902年Willstatter合成天然产物托品醇天然产物人工合成第一个里程碑 托品经典合成法 20步反应 1917年Robinson发明了托品酮合成法合成反应与技术研究的突破 托品三步合成法 合成艺术时期 1951年Robinson设计合成了甾体多环分子 1962年Woodward领导100多位化学家合成出VB12 Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前 著名的化学家Woodward说 有机合成是一种艺术 科学设计时期 1972年Corey创造了反合成分析法综合运用 各类合成反应合成设计原则合成设计策略CAD设计技术进行复杂反应的创造性合成设计 现阶段有机合成的发展趋势高选择性合成反应高难度化合物合成高生物活性化合物现阶段有机合成几大新技术手性合成技术仿生合成技术组合化学技术CAD设计技术反向合成分析纵向合成分析 1987年Kishi等合成出含64个手性碳的海葵毒素 2000年Schreiber等合成的FK1012基因开关研究 合成设计主要任务 探索合成路线设计的理论与策略研究合成设计的技术手段寻找化合物合成的最佳路线 合成设计四大步骤 第一步目标分子考察 结构特征和理化性质结构对称性 重复性 稳定性 战地侦察 第二步逆向合成分析 设计各种路线 寻找可得原料 构建合成树 战略设计 第三步反应选择性控制 选择性活化与保护 化学选择 立体选择 区域选择 战术方案 第四步合成路线评价 确定最佳合成路线路线短 产率高 原料易得 分离容易 反应条件易控 反应 转换 第一部分 逆合成分析 RetrosyntheticAnalysis 目标分子 TargetMolecule 合成目标物合成子 Synthons 逆向合成分析时 目标分子切割成的片段 Piece 叫合成子 反应 转换 合成等价物 Equivalent 与合成子相对应的化合物 合成子的分类离子合成子 a 合成子 正离子 d 合成子 负离子 自由基合成子 r 合成子 自由基 R周环反应合成子 e 合成子 分子 a 合成子 正离子 亲电性Raa0a1a2a3 合成子等价物官能团 d 合成子 负离子 亲核性Rdd0d1 2d1d2d3 合成子等价物官能团 r 合成子 自由基 e 合成子 分子 合成子名称合成子等价物 逆向合成子 retrons 逆向合成分析时 目标分子中宜转化的结构单元 经典反应为依据的逆向合成子 Diels Alder反应逆向合成子 Claisen重排反应逆向合成子 Robinson增环反应逆向合成子 Mannich反应逆向合成子 Claisen反应的逆向合成子 Dieckmann反应的逆向合成子 Cope重排反应的逆向合成子 Wittig反应的逆向合成子 实例练习 切割 Disconnection 简称dis 连接 Connection 简称con 重排 Rearrangement 简称rearr 官能团转换 FGI FGA FGR 逆向合成分析主要手段 切割 Disconnection 简称dis 找出逆向合成子 按相应规律进行切割 主要依据单元反应 逆向合成分析手段 一 Mannich反应逆向合成子 dis 以 策略性 键为目标进行切割1 C X邻近的C C键2 C Z键 酰胺键 酯键 醚键等3 C C双键 dis 逆向合成分析手段 二 连接 Connection 简称con 条件 连接键能够反应断裂逆转为原基团 必须条件 连接后能生成一种理想的逆向合成子 优先选择 逆向合成分析手段 三 重排 Rearrangement 简称rearr 找出分子中重排反应可生成的结构 Beckmann重排 逆向合成分析手段 四 官能团转换 FGI FGA FGR 官能团转换三种方式官能团互换 FGI FunctionalGroupInterconversion官能团添加 FGA FunctionalGroupAddition官能团除去 FGR FunctionalGroupRemoval 1 官能团互换 FGI FunctionalGroupInterconversion FGI FGI FGI 2 官能团添加 FGA FunctionalGroupAddition 3 官能团去除 FGR 甾体D环的反合成分析 官能团转换主要目的1 将目标分子转换成更易制备的前体化合物 替代目标分子 Alternativetargetmolecule 2 将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式 或添加可去除的必需官能团 3 添加活化基 保护基 阻断基 或诱导基 提高反应的选择性 用逆向合成分析法设计下列合成反应路线 练习题 用逆向合成分析法设计下列合成反应路线 练习题 逆向合成分析基本原则 对称切割可简化合成路线不稳定结构先切割 或先转化官能团影响反应活性或选择性的基团先转化C X键相邻的C C键优先切割C Z键优先切割 酰胺 酯 醚 切割点靠近中部可提高合成汇聚性C C键优先切割多分叉点多环分子公共原子间的键优先切割C C优先切割饱和碳链添加致活基 多分支优先添加 醇的合成设计醇衍生物的合成设计烯烃的合成设计芳香酮的合成设计羧酸的合成设计饱和烃的合成设计 第二部分 一基团切断合成设计 醇的合成设计 切断原则 1 最佳反应机理 生成稳定的离子 叔醇含有两个相同基团可同时切断 a b c 最佳 试剂简化反应更易 六环中有一个双键可采用Diels Alder反应切断 H负离子等价试剂 NaBH4还原醛酮不还原酯LiAlH4还原所有羰基化合物两个试剂均不还原孤立双键 练习一 a b 醇衍生物的合成设计 醇的衍生物均可转化成醇再切断 练习题 用逆向合成分析法设计下列化合物合成路线 烯烃的合成设计 醇脱水生成烯烃 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦 Wittig试剂 反应 切断原则 4 多分支点添加 练习七 芳香酮的合成设计 设计原理 Friedel Crafts反应 羧酸的合成设计 羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断 饱和烃的合成设计 小结 分子切断标准 1 最佳反应机理 2 最大步骤简化 3 最适反应试剂 综合练习题 用逆向合成分析法设计下列化合物的合成路线 第三部分 二基团切断合成设计 羟基羰基化合物 不饱和羰基化合物1 3 二羰基化合物1 5 二羰基化合物 羟基羰基化合物 不饱和羰基化合物 切割 切割 能生成1 3 二羰基化合物的反应 羧酸酯与含 活泼氢酮 腈 酯化合物反应Claisen反应 分子间酯缩合反应 必需一个酯的 位有活泼氢 Dieckmann反应 分子内酯缩合反应 必需一个酯的 位有活泼氢 1 3 二羰基化合物的合成 Claissen缩合 b路线的对称性强 1 5 二羰基化合物 1 5 二羰基化合物生成反应Michael反应 活泼亚甲基化合物和 不饱和羰基化合物碱催化加成活泼亚甲基化合物 丙二酸酯 氰乙酸酯 乙酰乙酸酯 乙酰丙酮 硝基烷类 不饱和羰基化合物 烯醛 烯 炔 酮 烯 炔 酯 烯腈 烯酰胺 不饱和硝基化合物 对醌类 杂环 不饱和烃类 1 5 二羰基化合物 a b切断的选择原则 生成稳定的碳负离子 不选择b切断的原因 1 中间体B的合成较A的合成难2 中间体A引入一个控制基COOEt 即利于烷基化的合成又利于Michael加成反应 Mannich反应 具活泼氢原子化合物 酮 醛 酸 酯 氰 硝基烷 炔 酚类及某些杂环 与甲醛 其它活性大的醛 及氨 仲氨 伯胺缩合反应 又称 氨甲基化反应 课堂练习 练习一 练习二 练习三 练习四 非逻辑切断合成设计 1 2 二氧化合物 羟基羰基化合物1 2 二醇1 4 二氧化合物1 4 二羰基化合物 羟基羰基化合物1 6 二羰化合物 1 2 二氧化合物 羟基羰基化合物合成设计 羟基酸类化合物 羟基羰基化合物 氨基酸合成设计1 2 二醇化合物合成设计 羟基羰基化合物合成设计 羟基酸类化合物 COOH先转换成为等价合成子 CN 羟基羰基化合物 单取代炔 双取代炔 方法2 苯偶姻缩合反应 方法3 酯偶联姻缩合反应AcyloinCondensation 羧酸酯在醚 甲苯等惰性溶剂中经金属钠还原偶联生成 羟基酮 方法4 羰基 卤代后亲核变亲电 引入 OR 亲核 亲电 1 2 二醇化合物合成设计方法1 先转化成烯 再按烯进行反合成分析 方法2 利用酮还原成对称邻叔二醇 重排进行设计 方法3 双键过氧化成环氧化物 增加亲电性 引进 OR 1 4 二羰基化合物合成设计 极性反转方法 Darzens反应 酮应先转变成烯胺 再与 卤代酸反应 羟基羰基化合物合成设计 环氧乙基 亲电取代反应 利用官能团的转换可推演出多种方案 1 6 二羰基化合物合成设计 二羰基连接 小结 羟基酸类化合物 COOH转换为 CN 氨基酸类化合物 CHO NH3 CN 羟基羰基化合物 RCO变RCCH苯偶联姻缩合反应酯