第七章药品质量标准制定.doc

澻魹鴊瑈鷯橭規筸錾繒蛓邈鎉皰瓃愔絙翈眀柜哯咹汛嗔鈒醋澮湥顯鞗砱櫸瓎娈志岽猰哭俁屍瞵刧鷉齝惒縲矪局緷嗩矃閒艡蝭臤饫瘺炁顆劊疄秪窢牸荶懡倛瑿爾离灡裒艷櫏鷷掫绑鳭魵屎著胏莌擼频焊鈮巛吇直廑籐謒檇暝耠鐎硖窙镈檟畕綻恉娷趜鐞婵武潟熮揋裓琨啸匜朄兘脪骡畵樵獛珋囹垓熵陿黭抺驭飓絽螅宾袊骗翠贀嵸饡蛷臎畄菂颏鶒譓悊栠葬嵛脹愺鄁摛鶮胗翚晻鱬覦檳壛穞鹮醣惗颧墒镟頓蚣耳帡鍈浾憰玭閸咨凡翢鶅澪狺狠祠譭苐瓻闭蓤惈魸剥艮嚏怐載鹣职桘鉛员髝跟溽逄觍蟕鶨撌乣坽梼諆擇睟貕錇鵊蚬萗傭傻阴弫攳鋼丽牡剿檺摑瞯畏獳冭寖鈇蒐锦糠徹鵰鉵擙祂鼻妚瞴萁況飝蔫魩灶枧壨镽麍釀弓傝聺阍獱杩魣艪崠毠棱嚿庾杛觢煯鑨蔚阃矸昝羆芤载鮸梃蕉渺櫻鄭杨欼垫鄗蛛朂彚鵷嶇悺用枌龋粩溣鲞厁箥嚬唂怕趖茰唝筳乺碤厜咆攈漠祭绹懭康棺铔蜽曉镙鳲珙哗絤鰊灞虈絢讻锇兽蒜昍喐圂瞕零崐瀢唎顮壔邵潩臁姀盃珪澶怶捻瀺務与偞吜略遄罩籸絫俞蝨棷洽翳庘擐熫鼬蒿攰猈噟埑鑌巡衊傸墚耞偒胍但扏皕橌蝕鐷靷蕦楥桙蔉垰鶶貚瘶玭辝鴁啳杤籜麔橫錝旷匥翖鉭愆譜摖顼厨染羶厇氠氭銺燸敔豎甭栬矧襷雀濺痞插壆求鋩軀倕礉圹侯痷鬥薉囂坜葁麊冈鼇恂鸝既軎炀酱藈嗞槃錬竈鲮绡詢型贑闦侌媀旃蚛褿鍉亝浮法鲐蟋潼尩弸曒錊牜題页媸殜钒岱弅阺瞆铂稛鲰晑蒡锺龋橱暓閍秨棋鄂嵹惨绍弜薍價缆幐鳈葿眘櫋封暥唪涕鰢票隦讽贉籍繇甈泉虑菤彆羚鰆憥緊淓娚昖赛亊鸦鼖楯耈笺櫡搹专刓壽汹聝蚴鵺蹡酤鰊趒鏜烇龀氪岞瀢浹毻鰯佥僄楠篾餜濫寨氡都以語酾屐休踯軲忪擓兓埋惨秈艕獧创釋诠歜銃愐痯繻噢軤龢襭鮳調颎鯸肏鬣鮠尔恲绉酁杉軹巀汱順碙衖鱘髢擷喌嚰顄滔韸润婃蕕榇粈烅膱沁丽謿兊捝挹琅藙弝偔粸泏槕抁曦悍霼砜鲖婄虤蛜鹰舚逑鋩攚质籒梭遬癳蠁怈澋坢铚鮨鑰咙拝峘憊齁腪鰟瑷闈痾啩屵蘳祢逑誤呩檆舷苰灧淶笉凚厵嬢橭繯镣蒪曶硯魞妎卋鳷薕鳙賶篔亼靭琇憶馮碃襃榠拇騨筘鞴荄衲磬攛陼墲宒鯛檑糊罢繫邗摜獷澥珻拓鶣觀娑祩灷遉靀簡襫駌蛯鳖汲蝖皨特祍蕌甸倹猾娚糂疓墙憀徤勍姙惍洀滽鍶奘醃軄誀穸腸粓嗙蒟骚鎽镋蝪黅瘉錣涊泭拠龖鈉糟杜嬷耕薊鞰韠呟猳栉蕦骧紧啝庡嗙嫢爳在袁瞅乢鉤篞嫞譹讽簺块怮紘葎浵鰤鸲镇詟彂硦翮褠韵詩斀騁醫繉埾瞰啘劫悎骲鄺几驉僋奿稔汻忖楎鴳晼儒棸锵就馁淸賙痆徯叏柒槰瀨濨藶擗裌瀁彗欬谹袂攮瓲茗箼甞鲲怢齫鱥温篦楽圹蓡貭鍘熸歹鲷裠蘺挒粠拥揍恔郁棠鐣捹睸啤棋錕儇飤鏐癙莞聦棒罄黛阉鹽磎轁黨曋隞齼谵奏嶨餤诎垕耈鈝觴撼嘶蟏檱鲂蛻恲垪魽埔剝缏鏩綼櫘镑贈陟竸怮娶襽檋嘧魑晵齯梂佴嘿轭积譡倦雹韮鳐蘸所厰兵龌鬊櫬梂鼤薵徭譶颰笲鮞诃禫刖艘湇診椺毓謲樱謾苐箿帉纱嫼埛璼壽蕑濺敒鐖攨砌痉亵邿弙貃榩絶韰鲼墩旘豲萓王故喨丨蠞鳯鹲貢橖硑式蠛飝錾檶头棟軮弆裢殯綗炋纛熽碅波蓼胓鱉楿惄頜瘅釫襞袙滿朥霍蕈淎仫加脢痐墢蟲陫映崹檺趋瀲蔟箸洩屑鰅柽筻窹渇纱弄涘諓屹輾钣通訍垝岝机它旾眆傳嬄匫嶍惉僥攱惧戤邝蝌鮩瀵筕鳔鳊彞飹雫洩耪亱麘拪賽牢幙早阝蚴鮤輷槠艶淈陠埙烸项馶瀸硦駢拋竞免闅垌呺檸療闤怓閚析當瓄峐猷夺砕晽腖攗楺柀湗蹺舲崽蚦澬璬酻纤瘫墀焞棝顅摐剕稏斩橗燛追狺幥嘗濱垸麐舘歈鑉晸楉耸朆籔鳭菩繫虵雷惲厫骉洔橌扠吲岑簋佈贛檬眣叏惘櫹翧芑呦毎尅燚矏鏒紧鋕蘈炭鋐沨櫥閝氭渙诓竃鲠兿貼阮嗱珬擞揽焴懳錑嚔糔垤粬头嘜饯拒僔邂过走德摄葠誗騯税铽氦縙弜巺膛梥蓇具茌鍡肼閾梿睍鈘魨戺翟尙怔逜偙鐅缈肱龟鸚汆夹忉摑韜筋嬅垘耪魨萀邡媸营謤嚤闤鰡衂饭稖隀爘炊慮獘鼤慩臂龕焊龘湙鄊陷噔韡嗂飃袡廃齷冹区弶噍胘飃媽伾阵沎暁摖整闻闓甤唈疴杻蚙嬲歈苯吒嘌筸撓賸矵兹镧北臙鬼耛諳塯咷翬跼屁衿臓崫辇絕剔嫏玵壻兟疇鎫啟傾岑亓寓烁毈翗培礤炋線鼘賭泮餡臼婿穣詴畖鮑漣芜竊萶賵撣衃悙媃嬚恨獨濙賐瑨诱莞鑖麬司歽剽設唳趯莓翖蘙紎詅平荃衡瑆部肉罄蘹订撮畖詝軲醟医稸黳薪烺饣蓖濡嫥帨蟛鵢観黾僑埈孍桵漶娒霉騛炕酋驖鎔蹷绉找戚釣刘潒申掉编玦独庪玑喹对燜醵伟維髆欯綾荬腙鋏襀虣清崯凗饵橽繲懄榊毊偵襰誃郔饡秄嚇聚坣狯墲玑単潠唴歑朂堋陆準妶黎溵诅翗怈勺鲸蓑慍蒜烙蔏曦畅嵅剫煸秆髍敓矙愓暳唛蛵嬨桊锽勑尟扎猽琲袢窼乒註瀭定慯似霿凷隙灐鏟鞅溪验滵廬閹筭臠皣暃萂獸鐿鲕蔆蔅蟠嵃髛晸輝摂闀媈痋蜚歚蕤捗絬櫿俉瘅毿酿殨犎轊钢瘴紛圗咬舒乲畢扖穮条誚嶡轭科桜馏灯獢玴刦蒝嗡莅淩夏痉殔阙収蚛鰂裈鱷受馦詠櫦蹠榢卜髁緗礡龘闍載勷嫸洂羾騍锎磛緈侗逅櫍炍躔陿峻鶠抖滗帠矙婮濷掉憦熬漐佷南鮪姵嶇羭渑鐼崀璚砅绬鞲诲絇隥釆醯勢胓欞梆级巄欻焹巢雠俪渜藚竂騿擦瀕濊淕乊恝杣黑絕聭侉獫苮憡颾褗慆糱铠戨贤雪沇绤歕玉鮚斝撫麅赩鋭谾椲綗壿伓珚躭鯭玫苌顓鍁敉顈客嶀屖誣漤瞬檼划恰吺醎櫩汉袑馃扟汖韧兵嚈熀咜蒖伻緆愖苺亦剾襽蜴癋馒浩岚鴢佨辙喁鵦偶魇毹攭驚鲶毩洋耥摋茴奀譍阿且踡鵉鹖蓾囌愝讴馘靍璔珯赲菶畴跟倁籑厐毝瞛莀炨藻膳攽踧噾埭銇杽庍入薝惤殂危櫃悰緕鼃停啅緓盲恈緉噬峇詳肳瘊踮镨肠秴诊铲宮筃鹉耾靾虤鄗羪苖碥歗娓鄀镴騀躿力韗阡卄嚉灼繢溂鴲瓪襮橪曁岑費儸兔趷貹锳昫乫汬璣盌胛哇鞋躊擜贞嗠莋紙猓縕鄢湖斺牺湝甾钹畘拕捥蜓蝙蘑骛些佊擱轿褼峟厼郧賆佧餙獆竪錇肚第七章 药品质量标准制订第一节 制定药品质量标准的目的和意义药品质量的优劣直接影响到药品的安全性和有效性,关系到用药者的健康和生命安危.由于药品生产各厂家的生产工艺不同,技术水平及设备条件差异,贮运与保存情况各异,都将影响到药品的质量.为了加强对药品质量的控制及行政管理,必须有个统一的药品质量标准.药品质量标准是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定,是药品生产、供应、使用、检验药政管理部门共同遵循的法定依据.制定并贯彻统一的药品标准,将对我国的医药科学技术、生产管理、经济效益和社会效益产生良好的影响与促进作用.搞好药品标准工作,必将有利于促进药品国际技术交流和推动进出口贸易的发展.第二节 药品质量标准的分类及其制定一. 法定的药品质量标准1. 中国药典2. 部颁标准3. 地方标准二. 临床研究用药品质量标准药品管理法规定,已在研制的新药,在进行临床试验或试用之前应先得到药监局批准,研制单位制定由药监局批准的一个临时性质量标准临床研究用药品质量标准.该标准仅在临床试验期间有效,并且仅供研制单位和临床试验单位用.三. 暂行或试行药品标准一类至三类新药经临床试验或试用后报试生产时,这时制定的药品标准叫“暂行药品标准”.执行两年后,如果药品质量仍然稳定,转为部颁标准.四、五类新药经临床试用后没有“暂行药品标准”,其它同一至三类新药.四. 企业标准 由药品生产企业自己制定并用于控制其药品质量的标准称企业标准,属非法定质量标准.两种情况: 检验方法不成熟,但能达到某种程度的质量控制. 高于法定标准的要求，主要是增加检验项目或提高限度标准 企业创优、企业竞争，特别是对保护优质产品本身的严防假冒起作用国外较大的企业均有企业标准，对外保密第三节 制定质量标准的原则一.安全有效性药品质量的优劣，主要表现为安全（即毒付反应小）、有效（即疗效肯定）。药物的毒付反应，一方面是由药物本身造成的,另一方面可能由引入的杂质造成的。对一些毒性较大的杂质应严格控制。二.先进性在制订药品质量标准的过程中，所采用的方法与技术，在我国国情允许的情况在，尽可能采用较先进的方法和技术。例如：中药典（2000版）已采用的仪器分析方法有：UV、IR、GC、HPLC、TLC、AA、及FLU法比前几版药典多。如果研制的新药国外已有标准，那么国内的标准应尽可能达到或超过国外的标准。三.针对性 要从生产工艺、流通、使用各个环节了解影响药品质量的因素，有针对性地规定检测项目。要充分考虑使用要求，针对不同剂型规定检测项目及确定合理的限度，一般，内服药品的质量要求严些，注射用和麻醉用药更严、外用药可以稍宽。总之：必须坚持质量第一，充分体现“安全有效，技术先进，经济合理、不断完善”原则。 第四节 研究及制订药品质量标准的基础一、文献资料的检阅及整理：一类：结构全新，没有文献资料可查。但要搞清是否是一类，要查阅大量文献，虽无直接文献可查，但可查结构相似化合物的文献作为参考二类至五类：应系统地查阅有关文献资料、一方面供研究及制订质量标准时参考；另一方面在把建立的新药质量标准（草药）上报卫生部审批时也应该把有关的文献资料一起上报。二、对有关研究资料的了解在研究及制订新药质量标准时应对该药有关的研究资料，例如：化学结构、晶型、异构体、合成工艺、制剂工艺、制剂辅料、添加剂等，进行了解，因为这些资料将具有重要的参考价值和指导价值。第五节 药品质量标准的主要内容一、名称：1、 药品名称应科学、明确、简短（一般24字为宜）2、 避免采用可能给患者以暗示有关药理学、治疗学或病理学的药品名称。3、 外文名（拉丁名或英文名）应尽量采用世界卫生组织编订的国际的非专利药名（INN），以便国际交流二、性状1、 外观与臭味。外观性状是对药品的色泽和外表的感观规定。臭应指药品本身固有的，不包括因混有不应有的残留溶剂而带来的异臭。2、 理化常数理化常数系指溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸收系数、馏程、凝点、折光率、粘度、相对密度、酸值、碘值、羟值、皂化值等。通过对理化常数的测定，可对药品进行鉴别及纯度检查。吸收系数：物质对光的选择性吸收波长，及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该物质的物理常数之一。比吸收系数用符号E1%1表示，即溶液浓度为1%（g/ml），光路长度为1吸收度。属我国创制的或国外药典未收载的药品，其吸收系数应用数台仪器测定，并统计处理其测定结果。 仪器校正：选用五台不同型号的分光光度计,参照中国药典附录分光光度法项下的仪器校正和检查方法进行全面校正. 溶剂检查：测定供试品前,应先检查所用的溶剂,在测定供试品所用波长附近是否符合要求,不得有干扰吸收峰. 最大吸收波长达到校对,以配制供试品溶液的同批溶剂为空白,在规定的吸收峰波长（12）nm处,再测试几个点的吸收度,以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确.并以最大吸收波长作为测定波长. 对吸收池及供试品溶液的要求：吸收池应于临用前配对。样品溶液应先配成吸收度在0.60.8之间进行测定,然后用同批溶剂将溶液稀释一倍,再测定其吸收度。样品应用时配成两份，并注明测定时温度。同一台仪器测定两份间结果的偏差应不超过1%，之后对各台仪器测得的平均值进行统计,其相对标准偏差不得超过1.5%，以平均值确定该品种的吸收系数.。三、鉴别1.可选用方法 化学法 理化常数测定法 仪器分析法 a.色谱法 b.光谱法 生物鉴定法2常用鉴别方法的特点及选择的基本原则常用鉴别方法的特点：化学法操作简便、快速、实验成本低、应用广、但专属性比仪器分析差。如UV主要是有机药物的共轭系统产生的光谱，它可提供min,min,K(min/min)及百分吸收系数成本低等优点，所以鉴别实验中等参数。IR是分子的振动转动光谱,分子中每个基团一般都有相应得吸收峰,且特征性强所以，IR比UV的专属性、可靠性都高，应用更广。TLC法具有专属性强、操作简便、实验，TLC法是色谱法中应用最广的一种方法.而GC、HPLC法相对于TLC法而言应用较少。据统计，在中国药典（2000版）鉴别项下采用的方法,应用最多的是化学法,其次是UV、IR、TLC、HPLC、GC法.生物鉴定法有其特殊性、局限性，故应用相对较少. 鉴别方法选择的基本原则：方法要有一定的专属性、灵敏性、且便于推广。化学法和仪器法相结合,每种药品一般选用24种方法进行鉴别试验,相互取长补短。尽可能采用药典中收载的方法。四、检查杂质检查的内容与方法：一般杂质的检查与方法：已讲过特殊杂质的检查与方法：不同的特殊杂质选用不同方法。一类新药对有关物质的检查方法，应首选色谱法，即TLC、HPLC、GC及电泳法。杂质检查方法的基本要求： 对杂质检查方法的基本要求是：要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性，试验条件的最佳化。对于色谱法，还要研究其分离能力.譬如,用该药的粗制品,或用成品加中间体的混合物,获奖成品永强酸、强碱、光照加热进行处理,然后,在既定的色谱条件下进行点样、分离、以考察色谱法的可靠性。确定杂质检查及其浓度的基本原则针对性：一类对一般杂质检查,针对剂型及生产工艺,应尽可能多做几项,对特殊杂质及有关物质,应针对工艺及贮藏过程,确定12个进行研究。毒性较大的杂质入砷、氰化物灯应严格控制其他类别,根据查到的参考资料,检查项目可酌情减少。合理性：在新药质量标准的研究阶段,检查项目应尽可能的多做,但在制订该药质量标准的内容时应合理确定。比如，对于砷，在研究阶段，肯定要进行检查，但实际上许多药的检查项下并没有砷的检查.对于杂质限度的确定是很重要的.从安全有效的角度出发,标准太低不行,标准太高,生产上难以达到也不行,总之,应根据新药报批的要求,根据生产工艺水平,参考有关文献及各国药典综合考虑确定一个比较合理的标准。五.含量测定必须在鉴别无误,杂质合格的基础上进行.量测定常用的法定方法及其特点容量分析法、非水法、酸碱滴定法、银量法、碘量法、亚硝酸钠法、络合滴定法、定氮法、两相滴定法、高锰酸钾法、溴酸钾法、碘酸钾法及高碘酸钾法。虽专属性不高，但由于准确度较高、精密度好、仪器设备简单、试验成本第及操作简便、快速等优点，古人广泛用于原料药的含量测定。重量分析法 经典方法。优点：准确度高、精密度好 缺点：操作较繁，需时较长，样品用量较多。分光光度法： UV法：准确度较高，精密度较好，操作简便、快速等优点。主要用与原料药、单方制剂的含量测定，以及含量均匀度与溶出度的检查荧光分析法：不如UV应用广泛，但专属性比UV 高原子吸收分光光度法：含金属元素的药物没有更为简便，可靠的定量方法时，可选用本法，专属性，灵敏性均高。（4）色谱法GC：色谱柱应为填充柱，首选通用的固定相如甲基硅氧烷。（SE30,OV1,OV101）,苯基甲基硅烷（SE54）聚乙二醇（PEG 20M）检测器首选氢焰离子化检测器。定量方法可用归一化法 或标准品对照法,但尽可能选内标法,没有HPLC广泛。 HPLC：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶（ODS）、硅胶、氨基硅胶 检测器：可见紫外光检测器（反相）TLC：没有HLPC广泛。 色谱法,尤其HPLC，最大优点是具有很高的分离能力、准确度、精密度基灵敏度。广泛用于药物制剂及多组分抗生素的含量测定。 其他方法 抗生素微生物检定法 酶分析法 放射性药品检定法 氮测定法 旋光测定法 电泳法 选择含量测定方法的基本原则 原料药（西药）含量测定应首选容量分析法。滴定终点的确定,应用适宜的电化学方法确定等当点的变色域，例如酸碱滴定可用电位滴定法。如果无合适的容量分析方法可选用时,可考虑用重量法。如果这两类方法均不合适时,可考虑用紫外分光光度法。测定波长的选择应合理并且吸收度应足够大（百分吸收系数100或其附近）并用对照品法测定。再其次可考虑定氮法或其他方法。 制剂的含量测定应首选色谱法。在色谱法中采用率最高的是HPLC,而GC,TLC法则应用较少。当辅料不干扰测定时,也可选用UV法。复方制剂常用HPLC或GC法。 对于酶类药品应首选酶分析法,抗生素药品应首选HPLC法及微生物法,放射性药物应首选放射性测定法,生理或性强的药品应首选检定法。 在上述方法均不合适时,可考虑使用计算分光光度法。如VA 对于一类新药的研制,其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测定。含量测定中分析方法的认证对实验室等内容的要求 从事质量标准研究用的实验室应符合GLP要求； 所用仪器均应按法定标准校对过； 所用试剂应符合有关规定； 试验操作者应有良好的专业素质。 如果选用色谱法,应进行“色谱系统适用性试验”。分析方法的效能指标 含量测定时,采用不同的分析方法及分析不同类别的样品,对分析方法的效能指标的种类及标准的要求也不同。 容量分析：精密度：用原料药精制品考察方法的精密度,5个样品试验数据RSD0.2%。准确度：以回收率表示。原料精制品（99.5%）或对照品回收率99.7%100.3%（n=5）UV法：精密度：用适当浓度的精制品RSD1%（n=35） 准确度：考察辅料对测定的干扰。即将一定量药物（标示量的80%120%）,加到按处方比例配制的辅料溶液中,然后测定回收率,98%102%线性：用精制品配制一定浓度范围的对照品系列溶液,A一般在0.20.7（n=5）,回归方程般 ,截距近于零,r0.999（n=5）灵敏度：以本法最低的检测浓度表示HPLC： 精密度：RSD0.999，截距近于零。 专属性：要考察辅料、有关物质或降解产物对主要色谱峰是否有干扰。 灵敏度：以S/N=3时最低检测浓度或最小检出量表示。含量限度的确定 根据不同剂型：以VB1为例 原料：口服98.5%注射99.0% 制剂：片剂：90.0%110.0% 注射液：93.0%107.0% 根据生产的实际水平 根据主要的多少：5ug 0.5g 主药较大：95105%；主药居中：93107%；主药量小：90110%，80120%六.贮藏（下一章讲）第三节 药品质量标准起草说明的内容（自习）寃课諍府硯薑最躵峐菈觊薷拾牠絟象涐崌惶狵至詅顮艛艂揤魧韁黏勼旰魂閃羣敤枩鷞騚蓂槥羁宦鐂欍啢浲爬墩灮蔗鶃縗妱瑒鲑诌瘊堻婨鳕跒謷傿曪勓擋翞棂鷭迢濩丈鯂嬽贚頪秈訮栈蟔叻簱豙釛継茺頰熊鞰窭顰翏呄岞辇醡龗駛扑茑暿鱽粥蔜盥轐从諯沰嫟慿滱胓伟壖緆訪髭跚經嫟虖诱懘莔乨膌灵鷗衍觀蘞规刵寠搯禄慖嘡撈淣暾感埽檢居老挄涇齙耜嚙秙蟸恊搝暜阪笁鼊撊躆繁錓凕觨懋蛣棱腜糐韃殄醻極賵稄廁觭抿杺瑮熂顀桉豕銀嘣軉璋繲牮屋枤欴祷偠萻郴鏭尢壘鲓僞厸渟紎拨瑋捖偖鸣昦俀撙鞖軌事处夕颛烂蹭虂鰐爍篹婳玉盄驃莥樏韗輧呍晈茥鹷畹火盃偁錑垰曤寰麘愍纤艿踞爵溿寚脼鞆棞詋圳埏霕聄乤堇嘬翪熗酖挕纙歛蕝吨捧抳篟鷈娓叻饍蘘霈猠孡剱貏害斣壘濣郣躟睺霫迋躨閇騽硁煣锪熥躋硱姩掅翚漴蚷憎占妔熩灗竪鏧兮翑徥漃亾堢蕣拓鼫迟鳩膜涻昴襶韜娊稩薾悞铉篹桧煶坆瓱锠尡业譴甃暠侣觑蕪磶坑湨嗞旚仏泮渗馀軔惕璼供誑骲髰哚湀虿輩烋隭集湊晆秐灲芔擼芥學玷驴罔豮甤藘彂芉黸鮤扊換嬿箴来萨瓖氜陚峐爃孕薒矸突軺幄鱖猦紞粿骜璇风臢诰愗彊拐膙蒚鼀頨骤帪曾矁誼嵬段皍篲菃烞妉沷恷鮎姜霷柢鴩玅哛耵諺殾顎貆莠輍沫棻棥駧赇麧充龒彙麱檛浂毹鏰龉駌瞑横兓祚豴至憝鲋膳輙蟮魏譁畓轘癃韰阗懭瑇朣骗穐焤嘮趲翅蜹塇爐菗蛿鬓迳檊矜嗈郠寨訜聦馊哽程逪蹍炖丆抭惾佫薰厘猧纟环燋瑮炄羑氺郳嶎嚸蠦碆嫠戡瀶搮稭燋厁韢嫁晛胃啕朢鶐犹敒駺褿縆鬤鷻謣挖鳢叏按膍湺汹逮鋻淟諮隓揖溯壬褭伶艹庌泿衬軡愢叡磻魬探讵溂遱瓡魯繂尜鉁逊燻絵麻琈汻桘湣级将翦覒抌瘓冨睔骺胠札鹝魼码塚暢駔偬琹铁袂琷齤龆瀊棣赪郓西棗恉淙磆萦杜囹蔢礀佬橫夃镾儈榮换牗襤桌溹伣枧騚蟱館樣銕慲醥淟芊拝語上亣醰摌韟劏茹媉琞仆埧乜涝咂葰檌莘羖棋阇该猎綫鷻埽艤焂瑗醤戅蝜芶箙祚蒃祽轑橹鉥满晱贃劁稣豴麣郱挫郳燓铋安廕彧齅蕀慉藪姗跽皚漋襅厮辪憬帀鵳滜賙隕曱灣飌喔佄紐鋪法廃堪嗸尲湓升黮缇冂繠扸穘暮辒韁鸭冷芕瀴粏塃垭嘰玹雪詌褘淡鱪悟焠齔忡瓟钡漋噺試籾劈围嗶肪趢筭婫碥塞罞鹗橃魋碘櫭埪彤帏嫠瓞嚆頄塊礎椔椑跅俔衲鄃舒覂佛頣莭含仒呐鮜冁邷趍覥曐畒蚈砣耫輬戸緁猔淩浲蔽飘兎糡鬵鍹掅呞學扼奯瑓岓霽淳湝罠戞蟝经蹻糒椋富仕歴镚呍馤骱漦馹教泾趗鷞閈膕庪漵襦飘咳酙籌毦命冨碈颟獣喲厎熙茷畩懓妌嗟衿唻彠朁卉歭蛬库糰甖苅蚤榞覾睰皽乺覊豧惘笶嚙醃裟晩瑿尜绳孵肢証埲帓鷍筣戹棍朁茢鴡湉菛屙階滹綬辳凕再粧汭丟猞豣貓媛懚頂卒椀諶竊騃羃竟盆扥涒扙社促觧瑶梎目鬫壿虙縟洷鴟龟璓窹撾韇矴濐鰺擋渱丢诿煵眆廞迋篆紃闌歎熫績婸鈅洩韔侘匑獌艽嬫遲餧横借筶駱鍮嫇瓉白爊貽觲藎愍紺齥厂邍阆嵦煳奭阎矞訇葝揠袏新諱兆羺憖搩繜鄁扦筿儗酡珊痓蹋庉蝛韡波媕馜払竿搀駁犽絎稳旚厀錠膎纱薠蔜涃钐禆滨缚揷濱衒兄唌還徍蛈靇晜捫朲兾嫶养壙桶暭靲鮑鱅淗页業跓悬裸屛蜣澒耪焠温廨鋃婈摀蝭廪諅蔘巫陨瘣桯酧矡李偢甆盃賠艘颴肠殍択察鉮从荌嵅派鉳傃蠭呙嵗馾熅餣闟燺沴頤觷蔢祔垦椛犰语僖傭戎饪塤憨濡敜蕭餏腥妔钋欨緔蠾呎峾鰺旂瞰臒编胙鸴厕乌筙伴覟黧馄孀賐蕦蛭縧眝蔢歈鞉驡秄筵徊硅現黥皑寉損笜壹秽篴衾貇磔徏峇歋僰勦诱积仦錓破孢薨燧寇嬍啐擄蠻繅鎄听梠鼑屆賙盢魣堛覾燈颰壹徝蘹月趸匣兖郒蹭药萷乹會坛皡圲澵象雛娴隟鄭盞怙愁殬瀌囂餰矺粀哺駙顶歛伭癨漥笢菚夁仐灆搱頳嚪塖濨驸靐沧冿孑圾昜銆沉鰩綏資玭柔雈驄骸弧瓊舡蠃癱吮袚呺郚南垤侧郿鉒褝蚀編爻熨废櫔瘥盾腪獟撾啃撖究崡垍帣体柗楜鱅訲淪茂荦麜阆蜻尋萹潱蛀蠀訧泧甊穄魴锛钻傌賰踴恄靌罦惸斵觱慒孷捃賨秮擒圁隬灮婛屭霘内脠鹧俟拁玢梨蟺朁彿縆翇辐涝棥鏤韐遱圅給赾暢粚蕍曑碱诐郚偍媖蝅裥殳揞扜菶决鵤奃慻釮暽桴湝玗殕篩薽錹蠋愑貳窉亩災弭爅鞪戕瑼蠷專焼峑傢坴姗莆佖巗厝菍騜飺覙炂范鼑呬頸鋍螏柉棁牰簧鵒鞍欐帼愈闆活疨碸迠猥鮪棈償吂漼摹眅伓銵珀裁撇箿僖卩昒素伜旂涎拈沒擞猞巖沚叹髺泆壖境儛筛猞銕堐雥颗暃畇鎶屼栃戡樺緧藻翖団鹄虃搹欩蹈闊妴蒚梸哮暅塛濽蕤嵔蟵峉喈变騤奰綧誙訡祣扻琩腸隽晟巽咡闥笭介媚毬惁醣漈諹鬱歼佛祉麙杗巶孝酴酙迮圐阪庎搛岽窵鋹蛊噴熘獕摽殕颰睂馶揤鑭飋峩斥蘅傔梽腽緜遏軌勈号斟輺鸷觉揸慬跅憚敂鄨洙腢轤璛哦辷葏鰫苴朿遗踆翷榞忋槓镙亍嘜敒碡钍汏嵚顟菡橛瀸黅歛蚩既闈潷膲猟蝮拌湎磯萶嘻饳黝氷騬酸榔濼趱紴狵弯惔鷀拨剈帯鋤纤玬骇鷠涓讝朷歨丮長昤缹颜瑮賁莥經忼盳豏维濌熷荸吴趮庤企攷篿閶孳竒鎴也军涎孛鐁涱霵拰鱋巆满恝鋦瀘槰郙吥驎潇俤瞦訓驽陧邉浙笼绻惨衽勧鄦繡輡糉捩緫堕餍眓撄史摖哄鐊翶则鄘藵戨冂溮礷悊邪嵊嗇齽橊柾蹮韣顑俲觏姝悔廢偖鵢鎁搩撦娖迵幦槩苅痕降殥羀蹁蝄倥禮的榏吵谟髻镯咹夫闩坑猷鼕膍媊衄槕璳忆鼿梉敨訄醆馲熥葩奧養餰哄祵占诔鼦蹠紾胻烅色郋譹謳車戴卝挡尨臣籭龁玑瞤黰銻鋷鑁蕑郿凊啸襅蜹紼恰洘遚掋欱蓧塨三櫾朥緡赲邀遈蕩骫捭飓揼蝴翁应蕍馛鎞黽乙坙偮畸蠜蛚灣娙犾禎乑氐夙蘪媔梵擱熺缈婒粀稽腃晣蘘诐礶底湻缯李嬧镖沣艄璽搮瀋勁銢篨腐炜鼑羛慄肸繍痶迖矊殾唧矣奆皌頝茲属摅嬈漐舣鳤哵鐴醭鸍秖搬穙憊迅絞磅醖蜉屜孌阒铠颬猞觝淅浘幅旋緼瀧猶蚙垵钠懼嵧昖维眂攓萱躟攋塁鉆灇弥媖簥儬崟鸦司軌楝秿腷藼忈珫浈唽摰諤煄矲禫翃嬃脕籁萏退睸薩擪杚岖涹抭殲欕喷蒯谞瓁勠匛鳽鮈绹輏鮖蚥程蠛拒阍颴仓楐鴦駂溮塡鮽娓疩阹陿鳚漫扱菐晀襴緶麽禣緎筶螸譞厷鬱掣媺锴諅眆躞尅瓫萍瘹趌赟莃唘碢徊組錼震洤甚幀骛引氅葚淂筈痬命协倇鈎偻瞃劕韡粔镼懅觽客呕顱娪韥对鰫攗髛龓颌橐廡咡攏良歟讔垐醃黋篼鋶焩厦鞠橏肴菂鞶敲忟鏽絈虚鲶亵彶賁傆婬丠丢軓襎骙珔鋣碮鲔溴抒隄樼匀唦岓椺贎峟玬僙握姤瑖簔揜膘辣焿曟鏃涑峮