孕产妇用药.ppt

1 孕期用药 随着优生医学的发展 药物对胎儿的危害越来越引起人们的重视 60年代初期 由于反应停 thalidomide 的广泛应用 导致较多畸形儿的出生 主要表现为肢体短小畸形 其他药物致畸陆续亦有报道 因此 人们对孕期用药产生恐惧 甚至患病需用药物进行治疗时亦不肯用药 以致病情加重 对母儿产生危害 2 一 胎盘对药物转运的特点 大多数药物都能通过胎盘转运到胎儿体内 也能从胎儿体内再转运回母体 其交换部位在胎盘绒毛的血管合体膜 但药物本身的特点和母体胎儿循环中药物浓度的差别是影响药物转运速度及转运程度的主要因素 分子量小 脂溶性高 非结合的 未与血浆蛋白结合的 药物容易通过胎盘 3 二 胎儿药物代谢的特点 1 由于胎儿血液循环的特点 药物在胎儿的肝脏和脑部相对较多 胎儿缺氧时 脑血流量相对较多 药物相对更加集中 2 胎儿的药物代谢特点 胎儿肝脏酶系统的功能不完善 葡萄糖醛酸转移酶的活性仅为成人的1 4 3 药物排泄 胎儿肾脏发育不全 肾小球滤过率低 药物排泄缓慢 使药物在血内或组织内半衰期延长 同时药物经胎儿肾脏排入羊水 使药物进入羊水 肠 肝的再循环 庆大霉素试验因此 胎儿对药物的解毒能力极低 其药物排泄主要靠胎盘将药物转运回母体内 5 三 影响药物对胎儿不良影响的因素 1 药物的性质 是影响药物对胎儿产生不良影响的主要因素 如药物的脂溶性及分子量等脂溶性药物的渗透性高 易于通过胎盘 而水溶性药物的渗透性低不容易通过胎盘 分子量大的药物不容易通过胎盘 如肝素 胰岛素等 分子量较小的药物容易通过胎盘 如止痛药 镇静药 安眠药等 6 2 用药时的胎龄 不同发育阶段的胚胎及胎儿对药物的敏感性不同 一般认为 受精后两周内孕卵着床前后 药物对胚胎的影响是 全 或 无 的 全 表现为胚胎早期死亡导致流产 无 则为胚胎继续发育不出现异常 7 受精后3 8周 即停经5 10周 为胚胎器官分化发育阶段 胚胎细胞开始分化发育 此时 受到有害药物作用后 即可产生形态上的异常而形成畸形 此期被称为 致畸高度敏感期 如神经组织于受精15 25日 心脏于受精后20 40日 肢体于受精后24 46日最易受药物影响 8 受精后第九周至足月是胎儿各器官生长发育 功能完善的阶段 但神经系统 生殖器官和牙齿仍在继续分化 特别是神经系统的分化 发育和增生是在妊娠晚期和新生儿期达最高峰 在此期间受到药物作用后 仍可对上述三系统造成影响 对中枢神经系统的损害还可表现为宫内发育迟缓 低出生体重和功能行为异常等 9 10 3 药物的剂量及用药持续时间 药物的效应与剂量有很大关系 小量药物有时只造成暂时性损害 而剂量较大时可造成胚胎死亡 用药持续的时间延长及重复使用都会加重对胎儿的危害 11 4 机体对药物的反应性 药物对机体的损害与机体的遗传素质有关 同样的药物 对动物与动物 动物与人之间有不同的影响 不同的人因遗传素质不同 对药物反应不尽相同 如反应停 thalidomide 人比小鼠敏感60倍 比大鼠敏感100倍 比狗敏感200倍 比田鼠敏感700倍 12 三 美国FDA关于药物在孕期的分级标准 美国食品和药物管理局根据药物对胎儿的致畸情况 将药物对胎儿的危害等级分为A B C D X5个级别 A类 在人类有对照组的研究中 证明对胎儿无危害 包括多种维生素 孕期维生素制剂 但不包括大剂量维生素制剂 13 B类 动物实验中证明对胎仔无危害 但尚无在人类的研究 或动物实验证明有不良作用 但在人类有良好对照组的研究中未发现此作用 C类 尚无很好的动物试验或人类的研究 或者动物实验对胎儿有不良作用 但在人类尚缺乏可利用的资料 很多在妊娠期常用的药物属于此类 14 D类 已有证据证明对胎儿有危害 但在孕期应权衡利弊 在利大于弊时 仍可使用 如苯妥英纳 卡马西平等 X类 已证明对胎儿的危险明显大于任何益处 例如 治疗痤疮的异维甲酸 可致胎儿中枢神经系统 面部及心血管的多种畸形 15 四 各类药物在妊娠期的分级及应用 1 抗生素类药物 青霉素类 为B类药 毒性小 是对孕妇最安全的抗感染药物 包括广谱青霉素如氨苄西林 哌拉西林 美洛西林等其它 内酰胺制剂 头孢菌素类 B类药 此类药可通过胎盘 但目前无此类药致畸的报道 在孕期血浆半衰期较非孕期短 孕期可用 16 氨基糖甙类 属D类或C类药 此类药物易通过胎盘 脐血药物浓度明显升高 对孕妇及胎儿有一定危害 孕期禁用或慎用 大环内脂类 多为B类 因分子量较大 不易通过胎盘 可用于青霉素过敏者和衣原体 支原体感染者 17 四环素类 包括四环素 D 土霉素 D 强力霉素 D 美满霉素 D 等 此类药容易通过胎盘和进入乳汁 为致畸药 四环素荧光物质可沉积于牙釉质及胎儿骨骼 影响胎儿牙釉质及体格发育 导致胎儿宫内发育迟缓 当孕妇肾功能不全时 可致孕妇急性脂肪肝 孕期禁用 此类药物在乳汁中浓度较高 哺乳期需权衡利弊使用或暂停哺乳 18 氯霉素 可通过胎盘并进入乳汁 对骨髓有抑制作用 用于早产儿可引起 灰婴综合征 孕期和哺乳期禁用 19 喹诺酮类 多为C类药 包括吡哌酸 氟哌酸 环丙沙星 氧氟沙星 司帕沙星等等 此类药物作用机制为抑制细菌DNA螺旋酶 此类药物对骨和软骨有很强的亲和力 可引起动物不可逆的关节病 或影响胎儿软骨发育 孕期禁用 20 磺胺类 多为C类 本类药物易通过胎盘 动物实验有致畸作用 但人类无报道 孕晚期应用可使新生儿血小板减少 溶血性贫血 同时还可竞争性抑制胆红素与白蛋白的结合 引起新生儿高胆红素血症 孕期慎用 分娩前禁用 21 洁霉素类 包括洁霉素 克林霉素等 为B类药 可通过胎盘并进入乳汁 无对胚胎不良影响的纪录 相对安全 22 甲硝唑 过去分类为C类 有报道1700例早孕妇女应用后并未增加畸胎率 近来FDA已将其列为B类药 美国疾病预防控制中心已推荐其用于孕期阴道滴虫病的治疗 但替硝唑为C类药 孕期慎用 奥硝唑 动物实验无致畸性 但在妊娠妇女中无对照研究 慎用 23 2 抗病毒类药物 病毒唑 即三氮唑核苷 为X类药 动物实验发现几乎所有种类的受试动物应用本品后 都出现致畸和杀胚胎作用 孕期禁用 本品在体内消除很慢 停药四周尚不能自体内完全清除 24 无环鸟苷 即阿昔洛伟 为B类药 本品可抑制DNA的合成 用于疱疹病毒感染 有报道 581例孕期使用此药者 畸形发生率未增加 万乃洛伟 B级 更昔洛伟为C类 干扰素 孕期最好不用 拉米夫定 齐多夫定为C级 可用于孕期AIDS的治疗 25 3 抗结核药 异烟肼 为C类药 此药脂溶性高 分子量低 几乎不与血浆蛋白结合 故容易通过胎盘 脐血中浓度高于母血 但对4900名使用异烟肼的孕妇回顾性资料分析显示其胎儿畸形率并未增加 目前认为妊娠合并结核者可用 26 利福平 C类药 动物实验发现 对怀孕的大鼠及小鼠应用RFP 胎仔可出现脊柱裂和腭裂 但有报道在204例孕期使用利福平的患者 其新生儿畸形率并未增加 属孕期慎用 但乳汁中药物浓度低 哺乳期可用 乙胺丁醇 B类药 目前认为本品对人类无致畸作用 孕期患结核时首选 27 4 抗真菌药制霉菌素和克霉唑 均为B类药 孕期可用 咪康唑 氟康唑为C类药 二性霉素B用于治疗全身性霉菌感染 未见增加先天畸形的报道 依曲康唑 C 缺乏在人类早期妊娠的研究 孕期慎用 大剂量氟康唑可致动物胎儿畸形 但无人类孕期致畸的报道 28 5 镇静 催眠及抗抑郁药 地西泮 D 即安定 动物实验有致畸作用 人类有个例报道致腭裂及肢体畸形 但大样本研究未发现其致畸率增加 由于胎儿排泄功能较差 安定及其代谢产物在胎儿血中的浓度较母体为高 且聚集在胎儿心脏较多 可引起胎心率减慢 还可引起新生儿高胆红素血症 肌张力降低及Apgar评分降低等 29 巴比妥类 D 动物实验表明有致畸性 孕妇长期大量应用可出现胎儿宫内发育迟缓 新生儿药物撤退综合征 属孕期慎用药 锂盐 过去认为是致畸药物 可引起严重心脏畸形及开放性神经管畸形 1992年一项包括148例患者的研究表明 新生儿心脏畸形发生率为2 8 现FDA将其分为D级 30 抗抑郁药 三环类抗抑郁药多为C D类药 在早孕期用药可能致畸 另外此类药可引起体位性低血压 减少子宫的血流灌注 但有人调查 100万用过该药的妇女 先天畸形的发生率并未增加 选择性5 羟色胺再摄取抑制剂为B C类药 不增加先天畸形的发生率 为孕期抑郁症患者的首选药物 31 抗精神病药 氯丙嗪 C 并不增加先天畸形的发生率 但分娩过程中应用 应注意对新生儿呼吸产生抑制作用 及对新生儿肌张力的影响 32 6 解热镇痛药 阿司匹林 C D级 过去认为可引起腭裂及心脏畸形 但大样本研究证明早孕期应用不增高致畸率 但孕晚期应用 影响孕妇血凝并可致羊水过少 胎儿动脉导管过早关闭等 有人观察了66例自孕15周起使用小剂量阿司匹林的患者 并未发现其对动脉导管的副作用 认为孕期小剂量长期应用是安全的 33 扑热息痛 为B类药 对500余例的调查显示 不增加胎儿先天畸形的发生率 亦无阿司匹林的副作用 相对安全 消炎痛 布洛芬 此2种药物并不致畸 但可引起胎儿动脉导管收缩致胎儿肺动脉高压及羊水过少 消炎痛还可引起胎儿脑室内出血 肺支气管发育不良及坏死性小肠结肠炎 孕早中期为B级 孕晚期为D级 34 麻醉性止痛药 吗啡及杜冷丁 FDA分为C级 但长期大量使用时为D级 不增加致畸率 但能迅速透过胎盘屏障使胎儿成瘾 产时应用可对新生儿呼吸有抑制作用 应在用药4小时后结束分娩 35 7 降压药 硫酸镁 安全 对胎儿无致畸作用 分娩前大量应用 可致新生儿肌张力低下 嗜睡及呼吸抑制 应慎用 肼屈嗪 肼苯达嗪 为C类药 动物发现有致畸作用 但在人类妊娠早期应用本品未发现有致畸作用 其降压效果不稳定 现妊娠期少用 36 利血平 可通过胎盘产前应用可致新生儿肌张力降低及鼻塞 产前不宜应用 甲基多巴 为B类药 本品广泛用于妊娠期高血压的治疗 尤其妊娠合并原发性高血压 未发现对胎儿有严重不良影响 硝苯地平 心痛定 C类药 动物实验有致畸作用 人类无报道 孕早期慎用 本品不降低子宫胎盘的血流灌注 但舌下含化可引起母亲严重低血压和胎儿抑制 37 拉贝洛尔 C类药 在人类中无致畸报道 口服不减少子宫胎盘血流灌注 但静脉注射可致胎盘血流减少 孕期不宜静注 酚妥拉明 为C类药 孕期可用 尤其适用于妊高征合并左心衰竭者 硝普钠 C类药 可通过胎盘 用量过大可引起胎儿氢化物中毒及颅内压增高 还可影响胎盘血流量而危及胎儿 38 血管紧张素转换酶抑制剂 为高度可疑致畸药 可引起胎儿肾脏畸形 肾毒性及新生儿无尿 孕期禁用 心得安 孕期长期应用可引起胎儿宫内发育迟缓 新生儿呼吸抑制 心动过缓和低血糖 应慎用 39 8 利尿药 呋塞米 速尿 C级 无致畸报道 可使母血流量减少 影响胎盘灌注 长期应用可致胎儿宫内发育迟缓或电解质紊乱 氢氯噻嗪 C类药 无致畸报道 长期应用可致电解质紊乱 40 9 抗甲状腺药及碘制剂 丙基硫氧嘧啶 PTU 为D类药 与血浆蛋白结合率较高 可通过胎盘 为孕期甲亢首选药 但人类应用有致胎儿畸形的个案报道 乳汁内浓度低 哺乳期可用 甲硫氧嘧啶 为D类药 易通过胎盘 孕期应用副作用发生率为8 现已少用 41 他巴唑 D类药 很少与血浆蛋白结合 能很容易得通过胎盘 可致胎儿畸形 碘制剂 可通过胎盘 长期应用可致胎儿甲状腺功能低下 甲状腺素及左甲状腺素 为A类药 不通过胎盘 对胎儿几无影响 42 11 激素类药物 己烯雌酚 为明确的致畸剂 可使胎儿生殖器官发育异常 子代女婴或在青春期发生宫颈透明细胞癌或阴道腺病 孕期禁用 孕激素 黄体酮为D类药 动物实验有致畸作用 但人类未发现 安宫黄体酮及炔诺酮均为D类 为人工合成的孕激素 有弱致畸作用 孕期避免应用 43 雄激素 可致女婴外生殖器男性化 孕期禁用 口服避孕药 过去报道可使胎儿染色体畸变及胎儿致畸 扩大样本后与对照组相比致畸率无显著差异 现在认为只要是孕期不用即可 44 米非司酮 催经止孕失败后 若胚胎继续发育有致畸报道 服药失败者应终止妊娠 毓婷 TERIS报道了几百例使用毓婷后怀孕的患者 未见胎儿畸形发生率增加 45 12 抗凝药物 肝素 分子量大 不易通过胎盘 对胎儿几乎无影响 孕期可用 华法令 D类 可致畸 分子量小 可通过胎盘 早孕期应用约15 25 致畸 孕中晚期应用可致胎儿宫内发育迟缓及凝血机制异常 46 13 降糖药物 胰岛素 分子量大 不易通过胎盘 对胎儿影响小 孕期首选 口服降糖药 可通过胎盘 抑制胎儿的胰岛功能 致新生儿低血糖 47 14 预防接种 几乎所有的免疫接种制剂均被FDA划为C类 孕妇及接种后3个月内可能妊娠的妇女不应接种活病毒疫苗和活菌苗 乙型肝炎灭活疫苗 C类 现多为基因重组的乙肝表面抗原亚单位成分 无活性 安全 高效 孕期可用 48 甲肝灭活疫苗 C类 动物实验未见不良影响 对胎儿安全性的研究未见报道 狂犬病疫苗 C类 现常用的狂犬病疫苗均为灭活疫苗 有报道 孕期使用本疫苗后未见新生儿畸形率增加 妊娠期用于接触后的预防接种不是禁忌 49 风疹病毒疫苗 C类 为活疫苗 孕期及孕前3个月应避免接种 但对于接种本疫苗后3个月内妊娠者 不必常规终止妊娠 在对患者详细解释及在孕妇自愿的情况下可继续观察 如果孕期有下列传染病风险者 可以