心脏生物标志物在精准医学发展中的作用.doc

7心脏生物标志物在精准医学发展中的作用首都医科大学附属北京安贞医院心脏中心 刘梅颜 近年来，精准医学颇受关注。作为是医疗保健领域中的新策略,精准医学旨在提高患者特异性和个性化诊断、医疗决策及临床预后，即在合适的时间提供合理的治疗方案和药物剂量等精准医疗服务1-2。精准医学的实施中整合基因组学、计算机生物学分析、临床信息学、疾病特异性动态标志物等技术非常重要3-4。尤其对于心血管疾病患者，结合生物学标志物，了解表观遗传学、代谢组学以及患者临床特点(包括主诉、症状、体征、生化、 影像及计算程序)等方面的信息，将极大的改善患者预后5。 众所周知，心脏标志物能让心血管患者在现代技术指导下的个体化治疗中的益处增加，除了有助于临床风险评估、临床疗效监测、不良反应预警之外，还可作为临床研究的替代终点，提高药物在临床中的应用范围和治疗效率6。精准医疗策略的重点在于考虑到患者的个体差异，体现出在医疗发展中的重要趋势7。对于同类疾病的患者，如冠心病，往往存在极大的个体差异，特定的治疗方案如抗凝抗栓和降脂治疗往往只能让部分患者受益。心血管标志物在初筛患者、药物选择和疗效监测上对发挥较大作用。近年来在心血管领域，药物研发成本巨大，成功率低，主要原因在于药物在早期临床研发阶段宣告失败时已经历时多年并且耗资巨大；或是药物在投入临床后疗效不佳或不良反应增多告停。现认为，如果采用心脏标志物对于特定患者分层，其中特定层级的患者治疗成功率会增加。而最大的好处在于，通过分层排除掉大量的混杂因素，避免了“稀释效应”产生的负性结果。例如,通过冠状动脉的钙化数字评分系统与冠心病患者的基因谱或蛋白质谱相关联,结合特异性的心脏标志物如高敏肌钙蛋白、C-反应蛋白和B型钠尿肽等指标，可评估冠心病风险和动态变化8。 对临床医师而言,点击任意临床表型能同时找到与之相关的基因或蛋白信息,并通过这种方式指出疾病分子机制,治疗敏感性,耐药性,潜在监测系统,判断预后等,是相当有意义的事情。在心血管新药研发中,精准医学的应用有三项原则包括人类疾病中特异性生物数据库、靶向依赖的下游药理学及疾病特异性生物标志物。其中需要精准监测心血管疾病特异性生物标志物是精准医学实施的必要因素之一,监测治疗策略的成效,预测疾病预后风险中起重要作用9。生物标志物广义的概念是指分子能代表或反映生物学过程的改变。人们对心血管标志物的认识经历了60余年。1954年首先报道血清谷氨酸转移酶(GOT)、乳酸脱氢酶（LDH)诊断心肌梗死，到1965年特异性更高的肌酸激酶及其同工酶（CK，CK-MB)，直至1990后年肌红蛋白和肌钙蛋白在临床开始广泛应用，极大的提高了急性心肌梗死的诊断效率，推动了整个心血管学科的发展10。其实，心血管疾病的生物学标志物应反映疾病相关的特异性 、严重 性 、动态 性 、敏 感 性 、可 踪 性 、稳 定 性 、重 复 性 及可靠性。在现有的这个时代，基因组医学和临床信息学的整合促进了对疾病特异性标志物的识别和验证。疾病特异性标志物能提高临床诊断和疾病判断的精确性,监 测疾病进展和治疗成效,识别疾病级别和亚型,预测 患者预后。心血管精准医学的发展主要依据基因突变、表观遗传学和生物变异,迫切需要生物特异性标志物 明确基因异常,如脱嘌呤、脱氨基作用、旁路复制倾向、DNA 修复诱导变异等。这有些遗传学心血管疾病的诊断治疗将带来突破性进展，如家族性肥厚性心肌病的主要致病基因是-肌球蛋白重链基因突变，用腺病毒携带该基因转染病变进入心肌细胞可恢复正常心肌收缩力，并且可得到新的细胞表型。由此可见，特定的生物功能标志物贡献巨大。生物功能标志物最好也能鉴定结构、 功能、遗传等方面特异性和相关性的异常。如血清半胱氨酸，是一种反应性血管损伤氨基酸，是甲硫氨酸循环蛋氨酸代谢的重要中间产物，近年来受到医学界的广泛关注。研究证实，高Hcy血症是血栓和动脉粥样硬化等疾病发病的独立危险因子，同时血清Hcy水平与焦虑或抑郁状态显著相关，患焦虑或抑郁的风险随Hcy水平的升高而增大11-12。心理问题与心血管疾病互相影响，高Hcy水平可能是其中重要的中间过程。其机制可能为：高Hcy水平可引起血管内皮损伤，使内皮细胞肥大、受损、内皮下水肿、纤维组织积聚，弹力纤维断裂或紊乱，中层平滑肌细胞肥大、增殖并移行至血管内皮下，间质胶原纤维增加，血管壁僵硬等。除此之外，Hcy还可能激活神经细胞内的凋亡程序及抑制细胞膜Na-K-ATP酶的活性，导致神经细胞代谢障碍，最终使神经细胞功能受损，可能引起焦虑的发生。随着对以半胱氨酸为代表的心血管生物标志物的研究，对心血管疾病合并心理问题的损伤机制日渐清晰，对疾病的治疗认识也逐渐深入。 因此，精准医学时代心血管标志物的重要性体现于对候选标志物进行验证需有清 晰的标准,如标志物的人体组织特异性、疾病亚型和 级别特异性、临床表型特异性、成效特异性、靶向机 制特异性。需要澄清和强调靶向机制的候选标志物可靠性的必备条件。心血管标志物在个体中应用和实践会推动精准医学及其整个心血管学科的发展,其作为提高患者疗效及预后的新方法获得高度关注。将有更多新标志物会不断出现和研发,结合临床生物信息学，整合计 算 机 、数 学 、系 统 生 物 学等领域后将会有更大发展。对于心血管标志物,临床要求更精确和可重复性的方法学，筛查方便，并能和验证疾病相关基因结合在一起。心血管标志物在精准医学时代的发展带来了新的治疗策 略、药物研发和基因导向治疗。目前需要对于心血管疾病特异性、发生发展机制和表观遗传学方面的生物标志物,能够精确检测疾病发展和治疗效果动向，这将对心血管疾病的控制具有重要意义。总之，在互联网时代，大数据、云计算将对医学发展产生深远影响，将会为心血管标志物在心血管疾病发展中深层次的作用提供更多的证据。结合现有的高精尖技术与远程监控、可穿戴设备等，心血管标志物将在心血管疾病诊疗中发挥更多作用。参考文献1 程伟,李幼生.精准医学理念在临床实践中的运用进展J.医学研究生学报,2016,29(4):440-444. DOI:10.16571/ki.1008-8199.2016.04.022.2 董家鸿.构建精准医学体系,实现最佳健康效益J.中华医学杂志,2015,95(31):2497-2499.DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2015.31.001.3任思冲,周海琴,彭萍.大数据挖掘促进精准医学发展J.国际检验医学杂志,2015,36(23):3499-3501.DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2015.23.066.4Aronson SJ, Rehm HL.Building the foundation for genomics in precision medicineJ. Nature, 2015,526(7573):336-342. DOI: 10.1038/nature15816. 5Ahearn J, Shields KJ, Liu CC, et al. Cardiovascular disease biomarkers across autoimmune diseasesJ.Clin Immunol,2015 ，161(1):59-63. DOI: 10.1016/j.clim.2015.05.024.6Libby P, King K.Biomarkers: A Challenging Conundrum in Cardiovascular DiseaseJ.Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2015 ,35(12):2491-2495. DOI: 10.1161/ATVBAHA.115.305233. 7Duffy DJ. Problems, challenges and promises: perspectives on precision medicineJ. Brief Bioinform, 2016,17(3):494-504. DOI: 10.1093/bib/bbv060. 8李俊平,王阶.炎症性心脏标志物与冠心病关系的研究进展J.中西医结合心脑血管病杂志,2016,14(6):604-606.DOI:10.3969/j.issn.1672-1349.2016.06.014.9Rooney C, Sethi T.Biomarkers for precision medicine in airways diseaseJ.Ann N Y Acad Sci,2015 ,1346(1):18-32. DOI: 10.1111/nyas.12809.10 刘定彬.心肌损伤血清标记物的临床应用进展J.河北医学,2002,8(10):947-949.DOI:10.3969/j.iss