第3章药物效应动力学 重点.doc

第三章 药物效应动力学第一节 药物的基本作用一、药物的作用与药理效应1、药物作用：是指药物对机体的初始作用，是动因。2、药理效应：是药物作用的结果，是机体反应的表现。药理效应是机体器官原有功能水平的改变，功能提高称为兴奋，功能降低称为抑制。3、药物是通过化学反应而产生药理效应的。这种化学反应的专一性使药物的作用具有特异性。如阿托品特异性阻断M-胆碱受体，而对其他受体影响不大。4、药物的作用还具有选择性，有些药物可影响机体的多种功能，有些药物只影响机体的一种功能，前者选择性低，后者选择性高。药物作用特异性强并不一定引起选择性高的药理效应，即二者不一定平行。如阿托品异性阻断M-胆碱受体，但其药理效应选择性不高，对心脏、血管等都有影响。作用特异性强和效应选择性高的药物应用时针对性较好。反之效应广泛的副反应较多。二、不良反应凡与用药目的无关，并给病人带来不适或痛苦的反应，称不良反应。1、副反应：由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应就称为副反应。2、毒性反应：是指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般较严重。毒性反应一般是可以预知的。3、后遗效应：是指停药以后血药浓度已经降至阈浓度以下时残存的药理效应。4、停药反应：是指突然停药后原有疾病加剧。5、变态反应：即过敏反应。6、特异质反应：少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有的药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，药理性拮抗药救治可能有效。第二节 药物剂量与效应关系1、用效应强度为纵坐标、药物剂量或药物浓度为横坐标作图则得到量-效曲线。2、药理效应分为量反应、质反应。3、效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示者称为量反应。其研究对象为单一的生物单位。从量反应的量效曲线可以看出下列特定点：最小有效量：引起效应的最小药量或最小药物浓度；最大效应（Emax）：随着剂量或浓度的增加，效应也增加，当效应增加到一定程度后，若继续增加药物浓度或剂量，其效应不再增强，这一药理效应的极限称最大效应，也称效能。半最大效应浓度（EC50）：指能引起50%最大效应浓度。效价强度：指药物引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。药物的效价强度和最大效应完全不同。 如B的效应强度大于C,而C的最大效应大于B.曲线中段斜率较陡的提示药效较强烈，较平坦的则提示药效较温和。4、效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化者称为质反应。其研究对象为一个群体。质反应以阳性或阴性、全或无的方式表现，如死亡与生存、惊厥与不惊厥。5、在上图可以看出半数有效量（ED50），即能引起50%的实验动物出现阳性反应时的药物剂量。如果效应为死亡，则称为半数致死量（LD50）。治疗指数TI= LD50/ ED50 ,其意义是表示药物的安全性。TI大的药物相对TI小的药物安全。但以治疗指数来评价药物的安全性，并不可靠。如某药的ED和LD两条曲线的首尾有重叠，即有效量与其致死量之间有重叠。第三节 药物与受体一、受体的概念和特性受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理反应。体内能与受体特异性结合的物质称为配体，也称第一信使。配体与受体大分子中的一小部分结合，该部位叫做结合位点或受点。受体具有如下特征：灵敏性、特异性、饱和性、可逆性、多样性。二、受体与药物的相互作用（一）经典的受体学说占领学说占领学说认为：受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数目成正比，当受体全部被占领时出现最大效应。药物与受体结合不仅需要亲和力，而且还需要有内在活性才能激动受体而产生效应。所谓的内在活性是指药物与受体结合后产生的效应能力。只有亲和力而没有内在活性的药物，虽可与受体结合，但不能产生效应。（二）受体药物反应动力学A:亲和力：a=b=c;内在活性；abc B:亲和力：xyz;内在活性：x=y=z三、作用于受体的药物分类（一）激动药（激活受体的配体）是既有亲和力又有内在活性的药物。它们能与受体结合并结合激动受体而产生效应。依其内在活性大小可分为完全激动药、部分激动药。前者具有较强的亲和力与较强的内在活性；后者有较强的亲和力，但内在活性不强。（二）拮抗药（阻断受体活性的配体）能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性的药物。他们本身不产生作用，但因占据受体而拮抗激动药的效应。根据拮抗药与受体结合是否具有可逆性而将其分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药。竞争性拮抗药能与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。通过增加激动药的剂量与拮抗药竞争结合部位，可使量效曲线平行右移，但最大效能不变。可用拮抗参数（pA2）表示竞争性拮抗药的作用强度，其含义为当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。pA2越大，拮抗作用越强。如果两种激动药被同一拮抗药拮抗，且二者pA2相近，则说明此二激动药是作用于同一受体。非竞争性拮抗药与激动药并用时，可使亲和力与活性均降低，即不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其最大效能。与受体结合非常牢固，产生不可逆结合的药物也能产生类似效果。（三）二态模型学说为什么化学结构类似的药物对于同一受体有的是激动药，有的是拮抗药，还有的是部分激动药？1、按照此学说，受体蛋白有两种可以互变的构型状态：活跃状态（Ra）、静息状态（Ri）.静息时(没有激动药存在时)，平衡趋向Ri。平衡趋向的改变，主要取决于药物对Ra及Ri亲和力的大小。2、如果激动药对Ra的亲和力大于对Ri的亲和力，可使平衡趋向于Ra，并同时激动受体产生效应。3、一个完全激动药对Ra有充分的选择性，在有足够的药量时，可以使受体构型完全转为Ra。4、部分激动药对Ra的亲和力仅比对Ri的亲和力大50%左右，即便是有足够的药量，也只能产生较小的效应。5、拮抗药对Ra及Ri亲和力相等，并不改变两种受体状态的平衡。6、有些药物对Ri亲和力大于Ra，药物与受体结合后引起与激动药相反的效应，称反激动药。四、细胞内信号转导第一信使：是指多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质。大多数第一信使不能进入细胞内，而是与靶细胞表面的特异受体结合，激活受体而引起细胞某些生物学特性的改变。第二信使：是第一信使作用于靶细胞后在褒奖捏产生的信息分子。第二信使将获得的信息加强、分话、整合并传递给效应器才能发挥特定的生理功能或药物效应。第三信使:是指负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子。五、受体的调节受体不是固定不变的，而是经常代谢转换处于动态平衡状态。受体的调节方式有脱敏、增敏。受体脱敏：是指在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。特异