抗肾小球基底膜抗体伴抗中性粒细胞胞浆.doc

抗肾小球基底膜抗体伴抗中性粒细胞胞浆 抗体阳性肾炎(四例报告及文献复习)刘娜赵明辉章友康王海燕【摘要】目的了解抗肾小球基底膜抗体(Anti-GBM)伴抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性患者的临床病理特点。方法对我科近4年来68例Anti-GBM和(或)ANCA阳性患者进行Anti-GBM及ANCA检测，对其中4例两者均阳性患者进行临床病理分析。结果68例患者中4例两者均阳性，占全部Anti-GBM阳性患者的24%，占全部ANCA阳性患者的7%。该4例患者Anti-GBM的百分结合率较单纯Anti-GBM阳性患者低。4例中3例髓过氧化物酶-ANCA(MPO-ANCA)阳性，1例蛋白酶3-ANCA(PR3-ANCA)阳性，全身系统表现较多，与单纯性ANCA阳性患者相似。所检病例肾脏病理多为新月体肾炎，免疫荧光检查多为IgG、C3呈细颗粒样分布于GBM。虽经积极治疗，多数患者预后较差，类似单纯Anti-GBM肾炎。结论Anti-GBM伴ANCA阳性患者全身表现类似单纯ANCA相关小血管炎患者，但治疗效果及预后相对较差又类似于Anti-GBM肾炎患者。【关键词】新月体肾炎抗中性粒细胞胞浆抗体抗肾小球基底膜抗体Anti-glomerularbasementmembraneantibodiescoexistingwithanti-neutrophilcytoplasmicautoantibodies.Reportof4casesandreviewofliteraturesLIUNa,ZHAOMinghui,ZHANGYoukang,etal.InstituteofNephrology,FirstHospitalofBeijingMedicalUniversity,Beijing100034【Abstract】ObjectiveTostudypatientswithcoexistinganti-glomerularbasementmembraneantibodies(Anti-GBM)andanti-neutrophilcytoplasmicautoantibodies(ANCA),andtoanalyzetheirclinicalandpathologicalfeatures.Methods68serafrom68patientswithAnti-GBMand/orANCA(MPOorPR3-ANCA)relateddiseaseswerecollectedandwerefurthertestedforAnti-GBMandANCArespectively.TheclinicalandpathologicalfeaturesofpatientswithcoexistingAnti-GBMandANCAwereanalyzed.ResultsOfthe17serawithAnti-GBM，55serawtihANCA,4serahadbothAnti-GBMandANCA(3MPO-ANCA，1PR3-ANCA)，whichrepresentedapproximately24%oftheAnti-GBMpositivepopulationand7%oftheANCApositivepatients.Ofthe4patientswithbothantibodies,theytendedtohavemulti-systeminvolvement.Renalpathologyshowedcrescenticglomerulonephritis,directimmunofluorescencedemonstratedfinegranularlocalizationofIgGandC3alongGBM.Theprognosisofthistypeofpatientswaspoordespiteintensivetherapy.ConclusionPatientswithcoexistingAnti-GBMandANCAtendedtohavemulti-systeminvolvement,similartothosewithANCApositivealone.Theprognosisofthesepatientswaspoor,similartopatientswithAnti-GBMalone.【Keywords】CrescenticglomerulonephritisAnti-neutrophilcytoplasmicautoantibodyAnti-glomerularbasementmembraneautoantibody抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)是原发性小血管炎重要的血清学诊断工具，抗肾小球基底膜抗体(Anti-GBM)是Anti-GBM相关肾炎重要的血清学标志。随着对抗肾小球基底膜抗体(Anti-GBM)及ANCA检测方法学的进展，一部分患者血清中可同时检测到Anti-GBM及ANCA，并形成一种独立的临床病理类型。国外目前已有一些报道及研究，国内仅有个例报道，我们对我科近4年来Anti-GBM和(或)ANCA阳性血清进行检测，对4例Anti-GBM伴ANCA阳性患者临床、病理特点进行分析，并对文献进行复习，以提高对本病的认识。材料与方法一、病例选择1994年1月1998年10月送检我科的68例Anti-GBM和(或)ANCA阳性(MPO-ANCA或PR3-ANCA阳性)血清，大部分患者具有完整的临床及病理资料，其余患者有详细的检查申请表。表14例Anti-GBM伴ANCA阳性患者临床病理资料例号性别/年龄MPO-ANCA(正常值10%)PR3-ANCA(正常值11%)Anti-GBM(正常值14%)肾外表现少尿/无尿治疗前Scr(mol/L)治疗后Scr(mol/L)病理治疗措施1女/5229%-66%发热、痰中带血+822DD71%CCG29%CFCG*P，CTX2女/21-90%47%发热、关节痛、咳血肺阴影、皮疹、结膜炎+793DD48%CCG52%CFCG*P，CTX，PE3男/2441%-26%发热、皮疹、结膜炎肺阴影-982DD75%CFCG13%CCG12%硬化P，CTX4女/4533%-28%发热、咳血、肺阴影、腹痛-216144NP，CTXCCG：细胞新月体；CFCG：细胞纤维新月体；N：未做该项检查；DD：依赖透析；P：甲基强的松龙冲击；PE：血浆置换；*电镜下可见毛细血管壁断裂二、Anti-GBM及ANCA检测方法自行制备可溶性GBM抗原，建立ELISA方法检测Anti-GBM1。ANCA的检测采用间接免疫荧光法(IIF)，PR3、MPO两种抗原特异性ELISA法(抗原由本文作者之一于英国剑桥大学提取)。结果在送检的68份Anti-GBM和(或)ANCA阳性血清中，17例抗GBM抗体阳性，55例ANCA阳性，其中4例Anti-GBM伴ANCA阳性，占全部Anti-GBM阳性患者的24%，占全部ANCA阳性患者的7%。Anti-GBM伴ANCA阳性患者平均Anti-GBM百分结合率较单纯Anti-GBM阳性患者低(46%15%vs.103%28%，P0.05)。4例患者中3例P-ANCA阳性，全部识别MPO，1例C-ANCA阳性，识别PR3。4例Anti-GBM伴ANCA阳性患者的抗MPO抗体与抗PR3抗体滴度分别为34%6%及90%。单纯ANCA阳性患者抗MPO及抗PR3抗体滴度分别为63%24%，73%30%，两组病人抗MPO及抗PR3滴度相比未见显著性差异。4例Anti-GBM伴ANCA阳性患者中，3例女性，1例男性，年龄2152岁，平均年龄(3615)岁，病程50天4个月，1例有吸烟史，3例伴咳血或痰中带血，其它肾外表现有发热、关节痛、肺部阴影、皮肤、眼睛受累及消化道症状等，全部均伴有肉眼及镜下血尿，均伴有血肌酐的升高，其中3例就诊时已依赖透析，2例出现少尿或无尿，血红蛋白平均(6.52.0)g/L，中性粒细胞计数(10.75.2)109/L，血小板(31.316.5)109/L，ESR(10731)mm/h，均不伴有ANA阳性，见表1。4例中有3例进行了肾活检，均为新月体肾炎，无一例见到局灶节段纤维素样坏死及肉芽肿，免疫荧光法，3例均见到IgG、C3沿GBM沉积，但多为细颗粒样沉积，经甲基强的松龙、环磷酰胺和(或)血浆置换疗法，仅一例不伴有少尿及血肌酐200mol/L左右的患者肾功能恢复，见表1。讨论随着对Anti-GBM及ANCA检测重要性的认识及检测方法的普及，在一部分患者血清中可同时检测到Anti-GBM及ANCA1。Anti-GBM及ANCA相关性肾炎多表现为急进性肾炎(RPGN)。目前已有学者提出依据Anti-GBM及ANCA将急进性肾炎患者分为5型，其中将Anti-GBM伴ANCA阳性的患者定为型2。国外于1989年首次报道了Anti-GBM伴ANCA阳性患者3，之后又有一系列研究报道4，9，我们对我院的Anti-GBM伴有ANCA阳性患者进行回顾研究，并对文献进行复习。一、Anti-GBM伴ANCA阳性肾炎的检出率本研究68例Anti-GBM和(或)ANCA阳性的患者中两种抗体均阳性者分别占Anti-GBM阳性及ANCA阳性患者的24%，7%。来自英国的一个大样本研究中，对1390例Anti-GBM和(或)ANCA阳性患者的研究结果表明，34例Anti-GBM伴ANCA阳性，占Anti-GBM阳性患者21%及ANCA阳性患者的2.5%4。本研究中Anti-GBM伴ANCA阳性患者的比例与国外报道基本相似。二、Anti-GBM伴ANCA阳性患者的靶抗原本研究Anti-GBM伴ANCA阳性患者中，ANCA特异性靶抗原主要为MPO，占3/4例。国外报道大约74%的Anti-GBM伴ANCA阳性患者识别MPO5，与本研究相似。据国外资料，Anti-GBM阳性患者不论是否合并ANCA，其Anti-GBM的靶抗原是一致的，均为型胶原3链的NC1区6。有关Anti-GBM伴ANCA阳性患者Anti-GBM和ANCA滴度与单纯Anti-GBM及ANCA阳性患者是否有差异尚不清楚，本研究中4例患者的Anti-GBM滴度明显低于单纯Anti-GBM阳性患者。但亦有报道Anti-GBM及ANCA的滴度在Anti-GBM伴ANCA阳性患者与单纯Anti-GBM或ANCA阳性患者之间无显著差异6。三、临床病理特点本研究Anti-GBM伴ANCA阳性患者中以女性为主，而国外报道一般以男性多见6，7。本研究组Anti-GBM伴ANCA阳性患者常具有单纯ANCA阳性患者的临床特点，患者肾外表现较多，如发热、关节痛、皮疹、结膜炎及腹痛、呕吐等消化道症状。Anti-GBM伴ANCA阳性患者肾脏病理多为新月体肾炎，免疫荧光表现为不典型IgG、C3呈细颗粒样沿GBM线样沉积。本研究中3例肾活检标本光镜检查均未发现肾小球毛细血管襻纤维素样坏死，国外报道在部分Anti-GBM伴ANCA阳性患者可出现毛细血管襻纤维素样坏死及肉芽肿5，7，这种差别是否与本研究的病例较少有关，尚待扩大例数进一步证实。Bosch等报道Anti-GBM伴MPO-ANCA阳性预后较单纯Anti-GBM阳性好8。据我科以往和国外的研究均证实，在发病就诊时间及病理表现相似的情况下，单纯ANCA阳性患者经积极治疗后预后较好，相当部分患者可脱离透析，甚至痊愈10，11；而单纯Anti-GBM阳性患者预后差，一旦出现少尿、无尿或血肌酐530.4mol/L，肾功能多数或绝大多数难以恢复或难以脱离透析1，2，11。本组4例Anti-GBM伴ANCA阳性患者就诊时已有3例接受透析，虽经积极的免疫抑制和(或)血浆置换疗法，仅1例未出现少尿及血肌酐未达尿毒症水平的患者肾功能有所恢复，其余3例无任何改变。本研究结果显示Anti-GBM伴ANCA阳性患者的治疗反应和预后类似于单纯Anti-GBM患者，早期明确诊断、积极治疗是改善预后的关键。四、发病机理Anti-GBM伴ANCA阳性的机制尚不清楚，由于GBM、MPO、PR3三种抗原结构不存在同源性，不支持Anti-GBM及ANCA存在交叉反应4。目前大多数学者认为可能与ANCA引起小血管壁损害，暴露了GBM抗原，导致Anti-GBM的产生有关5，6。但有病例报道，在出现Anti-GBM肾炎后又检测到ANCA3，9。故Anti-GBM伴ANCA阳性的发生机理，两者的因果关系尚待进一步研究。作者单位：北京医科大学第一医院肾内科肾脏病研究所100034参考文献1刘娜，赵明辉，章友康，等.急进性肾炎中抗肾小球基底膜抗体的检测及其临床意义.中华肾脏病杂志，1998，14：287-290.2GlassockRJ,CohenAH,AdlerSG.Rapidlyprogressiveglomerulonephritis.InBrennerBM,ed.ThekidneyFifthedition.Philadelphia:WBSaundersCompany,1996.1403-1411.3ODonoghueDJ,ShortCD,BrenchleyPE,etal.Sequentialdevelopmentofsystemicvasculitiswithanti-neutrophilcytoplasmicantibodiescomplicatingantiglomerularbasementmembranedisease.ClinNephrol,1989,32:251-255.4ShortAK,EsnaultVL.LockwoodCM.Anti-neutrophilcytoplasmantibodiesandanti-glomerularbasementmembraneantibodies:twocoexistingdistinctautoreactivitiesdetectableinpatientswithrapidlyprogressiveglomerulonephritis.AmJKidneyDis,1995,26:439-445.5KalluriR,MeyersK,MogyorosiA,etal.GoodpasturesyndromeinvolvingoverlapwithWegenersgranulomatosisandanti-glomerularbasementmembranedisease.JAmSocNephrol,1997,8:1795-1800.6HellmarkT,NilesJL,CollinsAB,etal.Comparisonofanti-GBMantibodiesinserawithorwithoutANCA.JAmSo