间歇性内分泌治疗前列腺癌.doc

间歇性内分泌治疗前列腺癌临压外科杂志2012年2月第20卷第2期JClinSurg.February2012.Vo1.20.No.2间歇性内分泌治疗前列腺癌王志平张耘新关键词前列腺癌;问歇性内分泌治疗中图分类号R737.25文献标识码CDOI10.3969/j.issn.1005-6483.2012.02.OOl前列腺癌是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤,也是全球男性继肺癌之后第二位的恶性肿瘤.随着人口老龄化及诊断水平的提高,我国前列腺癌总体发病率也有增高的趋势,另外,也有发病年龄年轻化及更早期发现的趋势.对于已失去根治机会的晚期前列腺癌,内分泌治疗已成为首选治疗方式.间歇性内分泌治疗(intermittenthormonethempy,IHT)因其有可能提高生活质量,延长雄激素抵抗及存活时间,在近十多年得到广泛关注.一,前列腺癌治疗的现状及内分泌治疗的地位前列腺癌的治疗方法很多,包括随访观察,根治性前列腺切除,放射治疗,冷冻治疗,内分泌治疗和综合治疗等.具体选择治疗方案应根据患者的年龄,全身状况,各项影像学检查所预测的前列腺癌临床分期,穿刺活检标本获得的肿瘤组织学分级,Gleason评分以及有无盆腔淋巴结转移灶和远处转移灶等因素决定.早在1941年,Huggins和Hodges发现了手术去势和雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展,并首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性.前列腺细胞在无雄激素刺激的状况下将会发生凋亡.任何抑制雄激素活性的治疗均可被称为雄激素去除治疗.但如何恰当地使用雄激素阻断疗法仍存在争议.更有甚者,其后发生的前列腺癌细胞由雄激素依赖性向雄激素非依赖性的转换向我们提出了更大的挑战.目前,前列腺癌的内分泌治疗方法有睾丸切除术,雌激素类药物,促黄体生成激素释放激素(LHRH)类似物以及类固醇类或非类固醇类抗雄激素药物等.这类治疗的目的都是降低体内雄激素浓度,抑制肾上腺来源雄激素的合成,抑制睾酮转化为双氢睾酮或阻断雄激素与其受体的结合,以抑制或控制前列腺癌细胞的生长.长期以来,手术去势或睾丸切除术一直被认为是前列腺癌的内分泌治疗的金标准方法.晚期前列腺癌患者施行睾丸切除术后70%80%的患者症状可获得不同程度的缓解.作者单位:730030兰州大学第二医院泌尿外科研究所?73?专家笔谈?已发生骨转移的前列腺癌患者手术后80%一90%的患者骨痛可以消失J.二,持续性内分泌治疗(continuoushormonetheraPY,CHT)与IHT内分泌治疗的目的是降低体内雄激素浓度,抑制肾上腺来源的雄性激素合成,抑制睾酮转化为双氢睾酮或阻断雄激素与其受体的结合,以抑制或控制前列腺癌细胞的生长.常用的CHT不仅可能导致前列腺癌的雄激素依赖状态迅速丧失,使预后更差,而且可能导致生活质量下降,如性欲低下,勃起功能障碍,疲劳,智力下降,心理障碍.精神抑郁,肌力降低,脂肪聚积,生理活动和整体活动能力降低,同时增加了患者的相关治疗费用.Gleave等提出的IHT新概念认为,全雄激素抑制间断后,存活的肿瘤细胞通过补充雄激素而进入到正常的分化途径,从而恢复凋亡能力,并能推迟进入激素非依赖性细胞的进程.近年来大量研究表明,IHT能推迟雄激素依赖性前列腺癌细胞向非依赖性细胞的转化,同时减少药物用量和毒副作用,明显改善患者的生活质量并降低治疗费用4-5.IHT是指前列腺癌在内分泌治疗一定时间后,PSA下降至PSA0.2ng/ml时(多数需要69个月)停止内分泌治疗,待PSA回升到一定界值后重新开始内分泌治疗,如此循环往复.IHT常见的联合治疗方案主要为LHRH类似物诺雷德或抑那通等加非甾体类抗雄激素药物比卡鲁胺(bicalutamide)或氟他胺(flutamide).三,IHT实验研究及机理据初步观察,IHT对患者的生存率及肿瘤进展没有显着影响,但明显延长了肿瘤对雄激素依赖的时间.其主要原因可能是:癌细胞上的雄激素受体基因突变,使其对雄激素敏感度下降;腺癌细胞由于长期的抗雄激素治疗,剩余的癌细胞逐渐适应了低雄激素环境,以致对抗雄激素治疗不再敏感.Sato及Goldenber等进行的裸鼠动物实验表明,IHT治疗使肿瘤发展到非激素依赖期的时间延长了3?74?临床外科杂志2012年2月第20卷第2期JClinSurg,February2012,Vo1.20,No.2倍以上.IHT的裸鼠进展到激素非依赖期的时间为77d,几乎3倍于CHT的26d.CHT组在去势后28d时血清PSA值均高于去势前,而IHT组在70d后只有75%高于去势前.Akakura等1996年设计了持续性雄激素阻断与间歇性雄激素阻断的对照实验模型.间歇性雄激素剥夺与持续性雄激素剥夺相比,在动物模型中,在雄激素低水平状态下,存活的前列腺癌细胞通过补充雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长,可以延长肿瘤进展为激素难治性前列腺癌的时间7j.临床观察也提示IHT可能能够延缓前列腺癌进展为雄激素非依赖状态,延长生存期,提高生活质量(恢复性欲,性能力等)以及减少治疗相关的费用和不良反应.四,IHT临床研究Tunn等941对2000多例患者进行的二期临床试验,评估了IHT的可行性,安全性和有效性.这些研究包括少数不同临床分期的患者(局部病变,局部进展期,转移性疾病,局部治疗后PSA复发).研究显示接受IHT治疗的前列腺癌患者最初的PSA水平及治疗后PSA的最低值是非常重要的临床指标.目前,在欧洲,美国,加拿大和日本同时进行的三期临床随机对照试验还未完成.南欧的泌尿肿瘤组试验已结束.本次试验共626例1r3M.前列腺癌,以前未接受治疗t3;.经过3个月的HT诱导期(最大雄激素阻断联合醋酸环丙孕酮和促黄体生成激素释放激素激动剂),PSA下降到<4ng/ml或下降至最初值的80%,然后随机分为CHT(=312)和IHT(=314).IHT组PSA水平降低<4ng/ml,当PSA水平升高10ng/ml伴临床症状的患者和PSA水平增加20ng/ml不伴临床症状的患者,治疗再次开始.对于PSA至少下降达最初值80%的患者,当PSA水平上升超过最低值的20%,治疗再次开始.在51个月(中位数)的随访过程中,54%的患者死亡,IHT组治疗的中位时间是l3个月,50%的患者治疗间歇期为13个月,29%的患者治疗间歇期36个月.两组间的总体生存率差异无统计学意义(IHT组死亡170例,CHT组死亡169例).与IHT组比较,达到主观疾病进展和/或客观疾病进展时间,CHT组时间较长.总体死亡率,加上CHT组的心血管死亡时间,两组大体相当.而CHT组的副作用大于IHT组.得出结论:虽然还需要进一步的随机对照试验,但IHT在不降低生存率的情况下,生活质量较高,无论对个人还是集体都有相当大的经济利益,因此应该被常规使用.男一项名为theSouthwestOntologyGroup(SWOG)9346的三期临床试验将IHT与CHT进行了比较.这个试验包括1395例已被诊断为转移性前列腺癌(期)的患者,基线PSA水平至少5ng/ml.这些患者接受最大限度雄激素阻断(maximalandrogenblockade,MAB)(LHRH类似物和比卡鲁胺片)治疗7个月作为诱导;PSA<4ng/ml的患者被随机分为CHT组和IHT组.IHT组在无PSA进行性升高以及缺乏临床症状的情况下暂不给药.SWOG9346试验目前仍未结束,最终的结果还需等待.经过初步的分析,Hussain等评估转移性前列腺癌(IV期),在经过前期7个月的诱导治疗后,HT是否会成为影响预后的一个重要因素.在诱导期末,965例患者(71%)PSA4rig/ml,604例患者PSA0.2ng/ml.不同PSA水平的患者,PSA>4ng/ml,PSA0.24.0ng/ml,PSA<0.2ng/ml的中位生存期分别为13个月,44个月和75个月.经过7个月的HT,PSA>4ng/ml是个显着的死亡危险因子(P<0.0001),表明这些患者相比那些PSA4ng/ml的患者有1/4的死亡风险.PSA0.2ng/ml是个有较长生存意义的预测因子(P<0.0001).结果表明,经过7个月MAB诱导治疗,PSA4ng/ml是一个强烈的生存预测因子.而PSA0.2rig/ml则有最大的生存优势.与先前的试验评估IHT在治疗进展性及转移性前列腺癌不同,随机,多中心三期临床试验EC507评估IHT在治疗前列腺根治性切除术后PSA复发的前列腺癌患者,m.患者接受6个月MAB诱导治疗;如果PSA<0.5ng/ml,患者被随机分到IHT组(n=109)或CHT组(,z=92).在治疗间歇期,当PSA浓度增加>3rig/ml或疾病有临床进展,则需重新调整治疗.患者在第一个治疗周期平均花费57%的总时间处于间歇期,第二个治疗周期平均花费53%的总时间处于间歇期.生存分析显示IHT组与CHT组在无疾病生存期方面差异无统计学意义(P=0.883).1HT组与CHT相比,如潮热等副作用更少.此外,与CHT相比,IHT组很少发生骨质疏松.较早的来自欧洲的三期临床试验比较IHT(n=460)与CHT(n=454)治疗进展期前列腺癌,结果显示IHT组副作用较少,有正常的性活动.五,IHT效果及影响因素尽管前列腺癌具有激素依赖性,但也有一部分患者(约20%)在接受CHT一段时间后(中位时间为1824个月),会对相关药物产生耐受,从而发展为激素非依赖性前列腺癌,表现为原发病灶增大,出现新的转移灶和血清PSA持续增高.据初步观察,IHT对患者的生存率及肿瘤进展没有显着影响,但明显延长了肿瘤对雄激素依赖的时间.腺癌细胞由于长期的抗雄临床外科杂志2012年2月第2O卷第2期JClinSurg,February2012,o1.20.N0.2激素治疗,剩余的癌细胞逐渐适应了低雄激素环境,以致对抗雄激素治疗不再敏感.鉴此理论依据,对前列腺癌患者进行抗雄激素治疗时可采用间歇疗法,建议在抗雄治疗912个月后停药.在高危患者中,临床分级低的患者停药后PSA复跳机会少,除需对PSA进行观察外,还要对骨转移和局部浸润情况进行评估.当PSA明显下降,且局部病灶有明显缩小者,可进行停药处理,而对PSA虽下降,但局部病灶不缩小或反有增大者,应加用其他治疗,包括局部放射治疗等.还有PSA虽下降,局部病灶有缩小,但骨转移病灶反有增加者,同样不能停药,或应改变治疗方案.因为这些患者停药后近期即会反弹.总体来说,IHT在动物模型方面表现良好,可延缓前列腺癌细胞进展至激素非依赖期的时间,但是在二,三期临床试验中并没有表现出能减慢疾病的进展和延长患者的生存时间,但是能够改善患者在治疗间歇期的生活质量,减少治疗费用.目前三期临床试验较少,随访时间也较短,IHT的效果和安全性尚需进一步的验证.六,IHT适应证与禁忌证IHT的适应证包括:不能行根治手术或放疗的局限性病变;局限进展期(T3和T4);前列腺癌切除术后切缘阳性;根治术或局部放疗术后PSA升高;有远处转移的前列腺癌17.另外,持续的雄激素阻断治疗6个月后,血清PSA最低值仍无法小于4ng/L的患者对激素的敏感性差,不宜行IHT治疗J.对以下患者要保持谨慎:治疗前PSA水平较高,较低的PSA倍增时间,临床分期较高或高分级性疾病,或患者有高的转移风险mJ.在芬兰进行的多中心性研究比较IHT和CHT,结果表明,进展期前列腺癌,伴有PSA水平增高,碱性磷酸酶升高,肿瘤的高分期(T4),肿瘤分化不良,转移性疾病,和骨转移灶超过五处的患者对于HT的治疗效果不佳.这些患者不应选择IHT.对于局部进展期且对激素敏感的前列腺癌,IHT确是一个切实可行的治疗选择.七,IHT方案IHT是一个由治疗期和紧随其后的间歇期组成的循环治疗.完整的IHT循环既有治疗期,又有间歇期,并且这是一个从开始的HT到间歇期后重新评估治疗的周期12.IHT治疗中药物的使用,何时停止给药进入间歇期,何时重新开始治疗,治疗期间的监测及最佳的评估生活质量的方法等仍有相当的争论,国内外的一些研究采用了不同的标准,但都是要达到雄激素阻断治疗既能持续至肿瘤细胞的凋亡达到最大程度,同时又能在雄激素非依赖性产生之前停止的目?75?的墙J.大多数临床试验诱导治疗为69个月,治疗有MAB或LHRH促效剂的单一治疗组成,理论上是要达到雄激素阻断治疗既能持续至肿瘤细胞的凋亡达到最大程度,同时又能在雄激素非依赖性产生之前停止的目的.一般情况下,治疗持续时间为69个月.但是,在一些文献报道中,持续时间可以更长达到PSA的最低值<4ng/ml.治疗间歇期也不是固定不变的,依赖于局部病变的进展和/或PSA水平的升高.再次治疗的出发点应该个体化,应该依靠治疗前的PSA水平,临床分期,PSA速率,存在的症状和患者的承受能力.Gleave等刮建议转移性疾病,治疗前PSA水平较高,当PSA增长到20ng/ml时应重新开始治疗.对于局部复发和术前PSA轻度升高的患者,当PSA水平达615ng/ml时应开始治疗,而且CHT应该比前列腺根治性切除术后复发的患者应用更早J.需要注意的是,需要重新治疗的PSA临界值目前还主要依靠经验和现在正在进行的三期临床试验.在IHT治疗周期中,应该在治疗开始和治疗间歇期每23个月监测睾酮和PSAL2o.每6个月进行一次全面临床评价.八,IHT期待研究的问题IHT旨在减少治疗的副作用,从整体上提高生活质量,降低治疗成本,并尽可能的推迟激素难治性前列腺癌(castrationresistantprostatecancer,CRPC)的进展.近年来,在多个二期和三期临床试验中对IHT进行评估.从这些试验中可以得出结论,IHT对于副作用的发生及生活质量的改善似乎有益的.此外,与CHT比较,就总体生存率及无疾病存活率来说,IHT似乎无负面影响.还不能得出结论,IHT能延迟进展为CRPC.值得注意的是绝大多数三期临床试验尚未到期,关于前列腺癌疾病相关存活率,进展至CRPC的时间和生活质量的提高等特定结果还没有得出.仍然不清楚在治疗间歇期是否睾酮水平的轻度增加可以诱导或延迟前列腺癌的进展.还需要进一步的研究提供指导关于在日常临床工作中实施IHT.诱导治疗的最佳持续时间,治疗间歇期重新治疗的最佳治疗时机,诱导期间MAB与LHRH的使用,和某些患者受益于再次暴露于内源性雄激素应该进一步评估.现在,EAU指南得出结论,有可能将IHT推荐给某些具体的患者,但是目前仍缺乏临床试验支持.以前未经治疗,经过67个月的最小诱导期治疗后,PSA达到<4ng/ml可推荐做IHT治疗.另外10%一20%前列腺癌患者在治疗前即为雄激素非依赖性而无法从IHT治疗中获益,如何识别这类患者不仅是IHT,更是雄激素阻断治疗需要解决的问题.这些都需要大量的临床试?76?验和经验来进行更加深入的判断.参考文献临床外科杂志2012年2月第20卷第2期JClinSurg.February2012,Vo1.20.N0.21吴阶平.吴阶平泌尿外科学M.济南:山东科学技术出版社,2004:10831089.2那彦群.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南M.北京:人民卫生出版社,2011.3GleaveM,GoldenbergSL,BruchovskyN,eta1.IntermittentandrogensuppressionforprostatecancerrationaleandclinicalexperienceJ.ProstateCancerProstaticDis,1998,1(6):289-296.4RashidMH,ChaudharyUB.IntermittentandrogendeprivationtherapyforprostatecancerJ.Oncologist,2004,9(3):295-301.5PrapotnichD,FizaziK,EscudierB,eta1.A10-yearclinicalexperiencewithintermittenthomonaltherapyforprostatecancerJ.EurUrol,2003,43(3):233-239.6GrossfeldGD,ChaudharyUB,ReeseDM,eta1.Intermittentandrogendeprivationupdateofcyclingcharacteristicsinpeatientswithoutclini-callyapparentmetastaticprostatecancerJ.Urology,2001,58(2):240-245.7SatoN,GleaveME,BruchovskyN,eta1.Intermittentandrogensuppres-siondelaysprogressiontoandrogenindependentregulationofprostate-specificantigengeneintheLNCaPprostatetumourmodelJ.JSteroidBiochemMolBiol,1996,58(2):139146.8MiyamotoH,MessingEM,ChangC.Androgendeprivationtherapyforprostatecancer:currentandfutureprospectsJ.Prostate,2004,61(4):332-353.9TunnUlf.Thecurrentstatusofintermittentandrogendeprivation(IAD)therapyforprostatecancer:puttingIADunderthespotlightJ.BJUInt,2007,99(1):19-22.10BocconGibodL,HammererP,MadersbacherS,eta1.Theroleofinter-mittentandrogendeprivationinprostatecancerJ.BJUInt,2007,100(4):738-743.11TunnU.CanintermittenthormonetherapyfulfilitspromiseJ.EurUrolSuppl,2008,7(13):75257.12EggenerSE,SternJA,JainPM,eta1.Enhancementofintermittentandrogenablationby”offcyclemmntenaneewithfinasterideinLNCaPprostatecancerxenograftmodelJ.Prostate,2006,66(5):495-502.13CalaisdaSilvaFE,BonnAV,WhelanP,eta1.Intermittentandrogendeprivationforlocallyadvancedandmetastaticprostatecancer:resultsfromarandomisedphase3studyoftheSouthEuropeanUroncologicalGroupJ.EurUrol,2009,55(6):1269-1277.14HussainM,TangencM,HiganoC,eta1.Absoluteprostatespecificantigenvalueafterandrogendeprivationisastrongindependentpredictorofsurvivalinnewmetastaticprostatecancer:datafromSouthwestOncologyGroupal9346(INTOl62)J.JClinOncol,2006,24(24):3984-3990.15TunnU,KurekR,KienleE,eta1.Intermittentisaseffectiveaseontin.UOUSandrogendeprivationinpatientswithPSA.relapseafterradicalprostatectomy(RP)J.JUrol,2004,171(1):384386.16GillIS,KaoukJH,MerancyAM,eta1.Laparoseopicradicalcystectomyandcontinentorthotopicilealneobladderperformedcompletelyintra.corpareally:theinitialexperienceJ.JUrol,2002,168(1):13一l8.17daSilvaFC.IntermittenthormonaltherapyforprostatecancerJ.CurrOpinUrol,2011,21(3):248-251.1l8IGleaveM,KlotzL,TanejaSS.Thecontinueddebate:intermittentvs.continuoushormonalablationformetastaticprostatecancerJ.UrolOncol,2009,27(1):81-86.19SalonenAJ,ViitanenJ,LundstedtS,eta1.Finnishmuhicenterstudycomparingintermittenttocontinuousandrogendeprivationforadvancedprostatecancer:interimanalysisofprognosticmarkersaffectinginitialresponsetoandrogendeprivationJ.JUrol,2008,180(3):915-919.12OIShawG,OliverRT.IntermittenthormonetherapyanditsplaceintIlecontem