质量风险管理.doc

质量风险管理实施评估备忘录PIC/S 2012年3月禁止复制以作商用，允许通过许可途径复制做内部使用编辑：PIC/S秘书处邮箱： 网址：目录1.文件追溯32.导论33.目的34.范围35.备忘录36.改版信息71. 文件历史委员会采用PI035-12012.3.16PI038-1正式实施2012.4.22. 简介2.1 生产许可持有人生产药品时应确保：药品与使用目的相适应，符合销售许可的要求，且不因安全、质量、效率的缺乏使患者承担风险。质量目标的完成是管理高层的责任，同时需要各部门各级别员工、供应商、经销商的参与及承诺。确实达到这一目标，设计全面、正确实施的包含GMP，质量控制及质量风险管理的质量保证体系。该系统需完整记录并监控其效果。2.2 质量风险管理是对药品质量而言是一个风险评估、控制、沟通、回顾的系统过程。可以前瞻性地和回顾性地应用质量风险管理。质量风险管理系统应确保以下内容：1）质量风险评估应建立在科学认知、工艺经验的基础上，并最终与保护患者相联系；2）质量风险管理方法的应用水平、规范性及文件应与风险等级相适应。2.3 三方协议质量手册ICH Q8(R1)药品研发部分，ICH Q9 质量风险管理部分及ICH Q10 药品质量体系三文件组成的体系代表了药品研发、生产、销售的新途径。通常被称为ICH发起的思维转变。2.4 ICH Q9 于2005年11月作为第四步文件被采用。后相继于2008年2月14号作为非官方附录20引入欧洲GMP指南和2009年1月15日被引入PIC/S GMP指南。相应的，质量风险管理原则也被引入两个指南的第一章。2010年7月31号根据质量风险管理要求更新了欧洲GMP指南第二章。2.5 实施ICH Q9的主要目的是在药品行业和药政管理中改进基于质量风险管理原则和方法的实施3 目的3.1 这个文件的目的在于在药政审计中帮助GMP审查官评估质量风险管理在制药工业中的实施。本备忘录的部分内容经适当改动后，对于其他的涉及到相似质量风险管理原则的质量检查也同样适用。3.2 本备忘录也有助于协调PIC/S不同成员制药工业中检查质量风险管理的方法。4 范围4.1 这份文件在此时发行时，反映了当前的技术现状。本文件并不会成为技术创新或追求卓越的障碍。4.2 质量风险管理应该成为所有GMP审查的计划和内容的完整部分，包括对成品及API的检查。这个单独的备忘录并不表示要对质量风险管理进行特别检查。4.3 附录20提出了非法定标准，本备忘录主要基于PIC/S的GMP指南第一章和附录15的法定条款建立。5 备忘录5.1 本备忘录根据如下注释使用：- 在检查中要求分配特定时间进行质量风险管理系统的检查。- 在一般查中，在不分配特定时间给QRM系统审查时，检查官需能审核确定该公司是否有完整的QRM系统。- 参考GMP指南指的是2009年9月发行的PIC/S GMP指南1. 总系统备忘录的这部分内容是为了确定一公司有一个系统的方法能将QRM原则整合到操作系统中，并得到管理层的认可和积极支持。QRM不应是单独的QA系统，而是深入于QA或QM系统。QRM程序一般包括以下几个步骤：- 标明投入、产出、及现行控制措施的步骤图- 风险评估，包括风险识别、风险分析及评估- 风险控制，包括减小风险及风险承受- 沟通，例如残留风险应通知监管部门及客户- 风险定期性回顾以下问题有待搜集证据证明- QRM有计划使用- QRM程序中主要因素要清晰定义且记录在案- 管理层为QRM提供可见的支持- QRM的关键结果要与管理层沟通并采取行动序列号关键指标和有关问题参考资料1.1是否有高级别受控文件描述公司的QRM方针及方法？GMP指南规范01.11该文件的主要属性是否描述以下内容：- 管理高层承诺该程序的证据是什么？- 涉及QRM程序主要相关人员责任和作用是否界定？- QRM行动的范围、进程及计划是否制定？- QRM行动效果是否被控制、评估及进行审核？- QRM行动是否得到授权并进行过沟通？- QRM原则被纳入GMP培训内容？- 涉及QRM活动的是否员工的培训要求是否确定并传达？- QRM方法进行挑选并应用？- QRM已整合入质量系统，包括计划变更管理ICH Q10和GMP指南规范GMP指南：规范和1.1iii和2GMP指南1.5GMP指南1.5GMP指南1.5GMP指南2GMP指南2GMP指南1.5GMP指南规范1.12是否有系统保证药品质量风险：- 被评估- 被控制- 有沟通- 作为质量管理常规性回顾程序的一部分被审核GMP指南1.52. QRM如何执行的构想QRM程序的使用水平、规范性及记录的程度应与风险程度一致。检查中QRM原则应用的规范性和范围的预期都取决于环境及检查的操作。风险管理程序的总结应说明合理性并记录在案。备忘录的这部分内容是为了搜集证据证明以下通则被应用：1） 任何有用的风险评估都是基于对评估的过程有科学认知及经验。对被识别和分析的风险评估应基于患者承担的风险：- 具备风险降低的有效性证据- 任何特定风险因素的低估都应有恰当的根据- 证据支持所作决定2） 评估如建立在以下基础上有可能得出不恰当结论的风险：- 不合理的设想- 风险的不完全识别及信息不全- 被评估程序的相关经验不足或风险评估工具的不恰当使用3） 外部资源的使用有利于评估进行，但是：- 完全依赖这些资源可能导致不合理的结论或者缺乏评估所有权- 审查官应当仔细评估QRM的任何外包因素， 不鼓励将QRM工作全部外包给顾问的公司应准确评估外包的QRM部分- 对被评估的行动负有责任的人员应充分参与到风险评估中去审查官在遇到除质量风险评估外包括其他商业相关风险的评估时，如环境风险、职业健康及安全，应格外小心。因为从全局来看这些因素非常重要，他们很有可能危及产品质量。序列号关键指标和有关问题参考内容22.132.14质量风险管理系统是否能保证质量风险评估：- 基于对风险的系统确认？- 确认所有合理预期的风险？- 运用当前科学认知，任何风险因素的低估都应有科学认知及证据作支撑- 是否用系统的方法并有风险减弱的恰当证据支持？- 考虑到被评估工艺的经验？- 是否包括不合理的假设？- 是否由经相关风险评估工具培训的有经验员工操作？- 是否最终与患者保护相联系？- 确保关键步骤及决定都被正式记录且正式性与风险等级相匹配- 是否定期复核流通及有效性？- 是否恰当进行前瞻性、回顾性及同步地评估？- 确保评估修订后，变更清晰且可追踪- 是否有任一外部资源参与起促进或建议作用而不是实际作用- 是否维持经验丰富的员工的所属工作的平衡- 当部分的QRM由外包来做时，是否签过协议，且公司应对外包方的能力进行充分评估- 当进行前瞻性风险评估时，早期所做的充分的风险评估是否可以适当降低风险- 支撑持续改进- 风险是否降低到可接受程度？- 风险评估的结论是否反映患者承担的风险等级？- 质量风险管理程序的使用水平、规范性及文件管理是否识别且与风险程度相适应？GMP指南1.5GMP指南1.6GMP指南1.5和1.6GMP指南1.6GMP指南1.6GMP指南1.6GMP指南1.6GMP指南1.5GMP指南1.5GMP指南1.5ICH Q10GMP指南1.6GMP指南1.63. 预期实施QRM的特定区域及行动以下部分为行动提供了指导，行动中合理地预期会用到QRM原则，去识别、排序及降低风险。GMP附录20：（潜在质量风险管理应用）为实施提供建议。备忘录的这部分是为了指导审查官：- 这些区域应有证据表明QRM实施的程度。基于实施的成熟度，QRM有可能是完全未实施、部分、表层的、错误地应用或完全实施的。- 风险管理、评估范围恰当且其使用未凌驾于GMP或其他法规要求之上。序列号关键指标和有关问题参考内容3.1ICH Q9涉及的潜在的QRM应用会达到何种程度？GMP指南附录203.2参考资料是否包含在控制规程中或公司是否能解释QRM原则是如何整合到质量体系中的？GMP指南规范43.153.16以下操作范围即为需实施QRM原则的示例：- 偏差、OOS结果、调查及CAPA- 投诉及召回- 变更控制- 使用新的合成产品或工艺- 方法和产品转移- 设备和设施变更- 取样、检测方法- 供应商资格认证，原材料供应链可靠性及供应 链追溯性- 验证和确认- 外包及供应链可靠性- 返工和再加工- 中控- 校正和维护- 储存和销售条件- 审计计划- 周期性审查产品、工艺及步骤GMP指南:规范及ICH Q10GMP指南规范GMP指南规范GMP指南规范GMP指南附录15GMP指南：规范及ICH Q10GMP指南规范GMP指南规范GMP指南规范GMP指南规范GMP指南规范GMP指南：1.4 及规范3.17是否有证据显示QRM被不恰当的使用，例如：- 不能合理解释符合法规要求和承诺- 向市场释放上述种类的产品，或在批次偏差中为增加的患者安全风险辩解4. 残留风险审查以下公司应施行、沟通、记录的措施，周期性的审查风险评估现状及风险管理计划结果。备忘录这部分内容旨在寻求证据证明当经历重大变更或新信息出现时，有机制实施常规检查或触发风险评估及相关管理计划审查。管理审查模型由ICH Q10提供。风险登记表或类似物能帮助公司和审查官进行审查。序列号关键指标和有关问题参考内容4.1在风险评估中是否有可靠的系统确保所有风险降低措施，包括减轻和防止，当风险出现时确实已经施行4.2是否每一个风险评估及结果在使用前都定期被审查、控制并重新评估。它们是否与当前环境及控制相关。当经历重大变更或新信息出现时，如投诉、调查、变更控制，是否有机制触发风险评估及相关管理计划审查。ICH Q风险管理计划审查是否有效：比如是否包括以下内容：- 频率- 责任- 记录规范性与审查水平相适应- 结果的清晰度及沟通- 建议及跟进措施GMP指南1.5GMP指南1.5GMP指南1.5和1.6GMP指南1.5GMP指南1.55. 审查及改进QRM措施以下是公司应施行、沟通、记录的措施，周期性的审查QRM系统完全整合到行动中的程度