Meta分析方法及其医学科研价值与评价.doc

Meta分析方法及其医学科研价值与评价在医学科研中,针对同一问题常常同时或者先后有许多类似的研究。由于研究对象数量的限制、各种干扰因数的影响以及研究本身的或然性等原因,许多研究结果可能不一致甚至相反。解决这个问题的方法有两种,一是通过严格设计的大规模随机试验进行验证;二是通过对这些研究及其结果的综合分析和再评价,即越来越受到重视的Meta分析。目前,Meta分析是循证医学(Evidence base Medicine)大量文献分析的核心方法,几乎成了循证医学的代名词。有关Meta分析方法的介绍和研究零星见于一些统计学和临床流行病学专业文献。为正确认识和合理应用Meta分析方法,就Meta分析的基本步骤、统计分析方法及其在医学科研中的作用和存在问题予以论述。一、 Meta分析的基本思想和方法Meta分析的基本思想产生于20世纪30年代,20世纪60年代开始应用于教育学和心理学等社会科学领域,70年代初Ligh和Smith正式提出可以对不同研究结果汇总数据进行综合分析,1976年由Glass首次命名为Meta analysis,其意思是“more comprehensive”,即更加全面或超常规的综合,国内一般译为元分析或荟萃分析,但文献中多使用“Meta分析”一词。Glass对Meta分析的定义是:以综合已有的发现为目的,对单个研究结果进行综合的统计学分析方法;Sacks等的定义是:对以往的究所研究结果进行统计学的合并和严谨的系统综述方法。Meta分析的基本方法是依靠搜集已有或未发表的具有某一可比特性的文献,应用特定的设计和统计学方法进行分析与综合评价,对具有不同设计方法及不同病例数的研究结果进行综合比较。其基本步骤是 : (1)提出需要并可能解决的问题;(2)确定检索策略,检索有关文献;(3)评价文献质量,剔除不满足要求的文献;(4)综合分析文献资料;(5)总结报告研究结果。文献资料综合分析是Meta分析的关键部分,包括定性分析和定量分析,其基本步骤是1)确定研究效应的统计指标,如计量资料检验统计量值、值、值、相关系数和计数资料的率、比值比(OR)、相对危险度(RR)、2值等;(2)对多个独立研究进行同质性检验(常用方法总结见表1);(3)对具有一致性的统计量进行加权合并,综合估计出平均统计量,对综合估计的统计量进行统计检验和统计判断,最后计算某些统计指标的95%可信区间(表2)。来自多个研究的22表的资料,通常采用Mantel Haenszel加权统计分析。多个研究的两组均数比较的统计结果,常用逆正态法和累计值法等非参数Meta分析方法,这些方法只能给出值而不能估计两组均数的差及其95%可信区间,并且只是将各个研究结果(单侧检验的值)通过逆正态变换后相加而忽略了各研究样本量不同的影响。二、 Meta分析方法在医学中的应用及其作用Meta分析方法于1955年首次被应用到医学研究,作者分析了15份单独研究结果,对1000余名不同疾病患者服用安慰剂的疗效进行综合分析,结果发现安慰剂竟具有35%“疗效”,即安慰剂效应。近年来, Meta分析在医学领域应用范围日益广泛,在诊断、治疗、危险度评价、干预措施、预防对策以及卫生决策等方面起着独特的作用。Meta分析在临床科研中的应用最为广泛,特别是在心血管疾病药物防治研究方面应用较多。如1989年公布的心律失常抑制实验(Cardic Arrhythmia Supprssion Trial, CAST)研究,结果表明长期用于急性心肌梗塞(AMI)的抗心律失常药物恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(Flecainide)竟然增加病人的死亡率,其他还有阿斯匹林对急性心肌梗死的疗效研究,胺碘酮对恶性心律失常的预防作用研究,受体阻滞剂对充血性心力衰竭的作用等等。目前,Meta分析方法几乎应用于所有临床医学学科的研究。有人提出,急诊医学、实验医学等也应该遵循循证医学的基本原则,应用Meta分析方法来汇总分析同类研究的不同研究结果。在卫生决策研究方面,Meta分析方法的作用也越来越大。如美国退伍军人管理局将美国Cochrane图书馆中有关中风和行为改变的研究证据列为医师和管理人员两项国家简报的内容之一。加拿大一篇有关急性中风多学科治疗小组(storke unit)的Cochrane系统评价使加拿大一医疗管理机构削减了对中风病人的预算;丹麦一篇关于孕妇例行超声波检查价值的系统评价导致丹麦卫生委员会取消了对孕妇进行例行超声波检查的建议。澳大利亚乳腺癌Cochrane协作专业评价组帮助澳大利亚制定了以循证医学为基础的关于晚期乳腺癌的诊治指南;在北美由政府资助的循证实践中心也使用Cochrane图书馆作为其证据报告的信息来源。Meta分析方法正在成为医学科研管理的重要方法。澳大利亚国家医疗卫生研究委员会正在采取临床试验前瞻性注册的方法,以促进Cochrane协作网的活动;印度儿科急性呼吸道感染专业协作组为了确定基于外国试验结果的系统评价是否在印度有效进行了专门研究。Meta分析的最大优点是可以对多个同类型研究进行同质性检验和合并分析,因此,这种方法也可应用于多中心研究不同分中心研究结果的评价、汇总分析和质量控制。Meta分析在医学科研中具有以下特殊作用: (1)提高统计分析效能。由于把许多具有可比性的单个研究结果进行合并分析,提高了对初步结论的论证强度和效应的分析评估力度。(2)分析多个同类研究的分歧和原因。对多个临床试验结果不尽一致或存在分歧时,通过同质性/齐性检验和合并分析可以寻找有关原因,便于做出更科学的结论。(3)引出新见解。回答单个临床试验中尚未提及或是不能回答的问题,寻求新的假说。(4)节省研究费用。Meta分析比大规模临床试验代价低廉甚至更为可行。(5)有助于循证医学的开展。Meta分析是获取和评价大量文献的科学方法,特别是在当今信息爆炸的时代,Meta分析有助于临床医生对文献进行再分析、判定与评价,从而在有限的时间内获取更多所需的信息。三、 Meta分析的局限性与质量控制应该承认,Meta分析虽有它科学、合理的一面,但也存在着不少局限与问题。第一,Meta分析是对现有研究的再次分析,其资料来源受到多方面限制,存在抽屉文件和发表偏依问题,而且即使良好的随机对照试验本身也有不足,如观察时间难以达到理想要求、安慰剂效应、研究人群选择差异以及统计分析误差等等。从根本上说,Meta分析的结论取决于单个独立研究的质量和数量;从论证强度来说,Meta分析远不如大规模随机临床试验。因此,对于那些已经通过大样本、多中心临床试验的研究,不必再作Meta分析;而对那些设计很差、偏倚大的研究资料,Meta分析并不能得出可信的结论。第二,Meta分析结论的权威性和科学性也是相对的,主要是由于不同研究的异质性和研究资料及其数量需要不断积累。不同研究资料的可信度与资料的质量可能不同,对同一研究结论也可能不同。随研究的人群、年龄、国家、地域、观察终点、观察方法的不同,随机对照试验结论有所差异,进行Meta分析的角度、选材的不同,同样可造成偏差。第三,临床中大量的诊疗研究还未纳入Meta分析,许多疾病的治疗尚无法定论甚至结论互相矛盾。也有一些研究常常难以开展随机对照试验,如临床中许多预防而非治疗的研究、有关少见病和疑难病病原学、诊断学及预后的研究等。在临床实践和科研中,不能因为有了Meta分析而忽略RCT,也不能因为强调RCT和Meta分析而忽略单个病例及其诊治经验的积累,因为任何理论认识的飞跃都离不开实践,离不开从实践中获得的第一手资料。因此,对Meta分析应该进行严格的质量控制和评价。有关措施包括: (1)要有严格合理的研究设计和文献检索策略,保证文献的查全率和查准率,控制发表偏倚;(2)严格的文献筛选和质量评价,控制各种混杂偏倚和选择性偏倚;(3)选择恰当的统计学分析方法,注意同质性检验,保证合并分析的可比性和分析结果的可靠性;(4)对结果进行科学性和敏感性分析,并予以合理的解释。四、结论Meta分析在医学领域的应用,为医学实践和科研提供了新的理论和方法。Meta分析可以定性和定量地综合分析多个研究结果,得出更为科学、合理和可信的结论,因而成为循证医学科学获取、评价和应用最佳证据的重要手段,也可作为医学科研项目管理、评价的手段之一。由于Meta分析属于描述性二次分析,存在混杂偏倚、文献报道偏倚以及分析方法本身的一些缺点,在医学实践和科研中应该正确认识和合理应用Meta分析方法。meta分析及其在临床科研中的应用骆福添周公石meta分析是现代科学研究中一种新的研究方法，即用统计合并的方法对具有相同研究目的多个独立的研究结果进行比较和综合分析的一种研究方法。meta分析于70年代开始出现于医学健康领域，80年代关于meta分析的研究报告开始增多，并逐渐应用到临床医学的各个领域。90年代初，国内学者开始利用meta分析方法开展疾病的诊断、治疗、干预及决策等临床各领域的研究。1meta分析的定义meta分析的英文原文是meta-analysis，国内有学者将其译为“荟萃分析”、“元分析”、“综合分析”，也有人转译为“分析的分析”、“资料的再分析”等。在英文文献中，meta分析还有一些其它表达方式，如systemetic reviews,over view,polling,data polling,quantitative review,quantitative synthesis,literature synthesis,literature extraction等，这些表达方式都表达了一个概念：即对以往的研究结果进行系统的定量的分析。Glass把meta分析定义为“以综合现有的发现为目的，对单个研究结果的集合的统计分析方法”1，国内赵宁等2将其定义为“对具有共同研究目的相互独立的多个研究结果给予定量分析，合并分析，剖析研究间差异特征，综合评价研究结果”。2meta分析能解决的临床问题2.1增大统计功效每个单位所开展的临床科研都不可避免地受本单位病例来源的限制，单个研究报告多数所含样本量较小，所以有时尽管结果有临床意义，却无统计学意义。但是如果把相似的研究例数相加，样本量扩大，可能就会得出另外的结论。在临床研究中，如果样本量小，则结果受偶然因素的影响就大，且难以明确肯定或排除某些效果相对较弱的药物的作用，而这些作用对临床来说可能又是重要的。如果要从统计学上来肯定或排除这些作用，所需要的样本量可能较大。meta分析通过整合大量的临床研究报告，增加了样本量，增加了结论的统计功效。2.2解决临床分歧意见在临床医学领域中，关于某一问题经常有许多学者进行研究，在医学期刊中对某一问题同样会有多篇报道。由于研究结果具有偶然性，且每个研究所开展的具体研究可能会因局部样本等问题，使每个研究者的研究结果都可能不一致甚至相反，从单个研究结果来看，经常很难对研究结果下一个确切的结论，不同作者对同一问题可能得出相反的处理意见。利用meta分析进行合并整合后，可得出对该问题的全面的认识，解决专家间意见不一致的问题。例如，对“低蛋白饮食是否减慢慢性肾功能衰竭的进展”这一问题，小样本临床对照研究中结果并不一致3，4，但Kasiske等5检索了19801996年的相关文献23篇，涉及1919例患者，通过对这23篇临床研究进行meta分析，证明低蛋白饮食确实能减慢慢性肾功能衰竭的进展速度。目前国际上Cochrane协作网及我国循证医学中心所进行的主要工作，就是把某一专题的临床研究报告集中起来作meta分析，并将结果定期发布，为临床决策提供依据。这一工作在国际及国内循证医学领域都产生了极大的影响。2.3增强疗效的可靠性和客观性经meta分析后证明成千上万例患者都有效，当然要比几十例报告更有说服力。另外，meta分析是利用数理统计的方法对若干临床研究的数据进行整合，这与综述的主观性综合评价不同。一般文献综述缺点是，综述的作者总是或多或少地喜欢选择引用那些支持他们观点的文献。meta分析为一种定量的文献分析方法，是综合所有相关的研究方法可靠的临床研究结果，试图得出没有偏倚的结论。这些相关研究，必须具备药理学或临床治疗上的组间可比性。所以meta分析的结果比综述的结论更客观，更全面。2.4引出新见解meta分析的结果有时会出现一些临床研究者事先想不到的结果，例如发现对中青年女性高血压患者行降压治疗不一定有利，就是从几种降压药的远期疗效的meta分析亚组中得出的结论。3meta分析的研究步骤及研究方法3.1meta分析的基本步骤包括：(1)确定meta分析的研究目的，确定单个研究报告的入选标准，文献检索方法，所要采取的统计分析方法等。(2)查找文献，meta分析所要求的研究报告不仅是发表在期刊杂志上的临床论文。除了在现有的数据库中进行计算机检索以外，还需向该研究领域的专家咨询，以获取那些方法可靠但因其它原因未被发表的论文。(3)按事先确定的统计方法对各个单个研究结果进行综合分析。(4)对meta分析得出的结论必须经灵敏度分析，以明确因果关系的强度。(5)总结成文。meta分析的统计学分析计算步骤：(1)对多个独立研究的统计量进行一致性检验，如果一致，可以将多个统计量加权合并；如果不一致，则需剔除某些特大、特小或方向相反的统计量后再综合，一般多采用固定效应模型。检验结果不一致，也可用随机效应模型进行校正。(2)对具有一致性的统计量如t值，u值，F值，OR值，2值等进行综合加权，计算出合并后的平均统计量。(3)对综合估计出的统计量进行统计检验和统计判断。(4)计算某些统计指标的95%可信限。计数资料的统计分析方法常用固定效应模型(具体计算可应用Mantel-Haenszel法及Peto代法)和随机效应模型；计量资料通常采用合并检验(所用方法有Fishers法，Winners法，Stouffers法)及效应测量。具体的统计计算方法可参阅有关文献2。4meta分析的缺陷和不足近年来，国内外有关meta分析的论文数量增长较快，国内有关meta分析的应用也日渐增多，许多临床科研工作者在利用meta分析进行研究时，或阅读有关meta分析的文献时，往往忽视了meta分析的一些方法学条件，不了解meta分析适用范围，不加分析地接受meta分析结论，导致meta分析这种统计方法在临床科研应用中有泛滥趋势。4.1方法自身的缺陷meta分析最致命的缺陷在于它是观察，而不是具体临床研究。一项具体的临床研究可以人为地去控制各种条件，特别是实验研究，可以在各种条件控制好的情况下，把一种现象暴露出来，结果比较可信。但meta分析则不然，它是把已有的研究报告被动地接受下来，这些论文可能好坏都有，有的数据不齐，有的混杂因素可能控制不好，有的混乱，当然也有的数据真实可靠，meta分析是把所有这些结果全部接受下来。另外，meta分析还有可能对一些有争议的课题过早地作出定论，从而抑制对有争论有矛盾的课题的进一步深入研究。4.2出版偏倚meta分析所选取的原始研究报告在很大程度上存在着出版偏倚(publication bias)，而这种偏倚有时在具体的meta分析时，很难避免。作者往往只把阳性结果的试验拿来写文章，编辑部也往往只喜欢发表阳性结果的论文。meta分析在收集数据时，除了要对已发表的论文数据库进行系统检索，还要想方设法尽可能收全那些未发表的相关研究。但目前，世界上多数医学数据库检索都是以收集已发表论文为主，对那些未发表的研究论文及会议论文等，要收集全并非易事，特别是在我国，目前所开展的多数meta分析