慢性淋巴细胞白血病最新治疗进展.doc

慢性淋巴细胞白血病最新治疗技巧近十年慢淋治疗进展迅速。氟达拉滨、苯达莫司汀（bendamustine，Treanda）二种单克隆抗体-阿伦单抗和利妥西单抗（alemtuzumab、 rituximab）治疗慢淋已获欧洲和/美国管理机构批准。几个新的单克隆抗体主要靶向CD20,CD23或CD40，也对细胞周期，凋亡途径，或白血病微循环【比如，Flavopiridol（夫拉平度，黄酮类抗肿瘤药），Oblimersen（属于反义寡核苷酸抗癌药，抗Bcl2拮抗剂），来那度胺（lenalidomide）】起作用，目前在临床研究中实验这些新药。而且，随着减低强度的异基因干祖细胞移植经验增加，身体合适的病人可选择这种方法。另外，新的预后标志物可能影响治疗的选择。本文对当前慢淋不同种治疗进行总结。 CLL具有明显不同病程的异质性疾病。CLL诊断后生存时间从数月到数十年。随着人们对CLL发病机理不断理解，我们开始揭示代表不同预后亚群的分子模式，同时制定预测临床经过的策略。另外，近十年设计出疗效高的治疗模式，完全缓解率达到50%，无需治疗时间5年以上（图1）。然而，CLL是经典的、年龄大的白血病类型，治疗根据身体状况及耐受联合化疗毒副作用的能力。因此，CLL治疗现在越来越个体化，要求详细了解多种诊断和治疗选择。本文提供当今该领域令人激动和迅速变化的情况。 单药治疗 抑制细胞生长的药物 氮芥类单药治疗作为一线治疗已有几十年了，而苯丁酸氮芥-瘤可宁作为CLL治疗金标准也几十年了1。即使今天，特别在身体状况差、年龄大的病人，选择这种药物也是适当的。瘤可宁有点是低毒性、费用低和口服方便；主要缺点是低到无的CR率（its low to non-existent CR）和延长治疗可能出现有些毒副作用，如长期全血减少、骨髓增生异常和继发白血病。图1，近十年间联合不同种药物治疗慢淋进展。图显示关于慢淋一线治疗的报道最近随机研究，其大概的完全缓解率和总反应（见表1-3）。F=是氟达拉滨；C=环磷酰胺；R=利妥西单抗。 在CLL中，目前使用三个嘌呤类似物是：氟达拉滨、喷妥司汀（pentostatin=2-脱氧可福霉素）和克拉曲滨（2-氯脱氧腺苷，cladribine）。氟达拉滨是三种药物中研究最好的。与其它含有氮芥或可的松类方案比较，氟达拉滨单药治疗有更好的总反应（OR）率2-4。与其它常规方案相比，如CHOP，CAP（CTX,多柔比星，强的松），或瘤可宁，氟达拉滨诱导更高缓解和较好的完全缓解（7%-40%）,但是单药治疗没有改善总存活情况（OS）4-7。同样地，与瘤可宁加强的松比较，拉曲滨单药治疗有较高CR率(47%vs 12%)，但是没有延长生存期8。 更近的是苯达莫司汀（bendamustine），这药用在德国已经30年，在随机临床研究中与瘤可宁联合使用（表1）9。OR和无进展存活率苯达莫司汀分别为67%和22个月，瘤可宁分别是30%和8个月(二者P 0.0001)。2008年，苯达莫司汀治疗CLL获得FDA批准。 而所有这些研究（表1）表明：由于病人体质差或年龄大，多药联合治疗与瘤可宁单药应用相比，多药治疗可能导致更多的骨髓毒副作用，但是不能够获得更多益处，所以单药治疗代替老的标准治疗，单药治疗也成为这类病人主要方法。这些药物单药使用比单药瘤可宁能更积极起作用，而它们治疗CLL的确切作用仍需进一步研究。 单克隆抗体 抗-CD20利妥西单抗单药治疗CLL效果比滤泡淋巴瘤差，除非大剂量应用10-11。相反，利妥西单抗联合化疗治疗CLL疗效很好（见下）。 重组、完全人源化、抗CD52单抗-阿伦单抗单药治疗进展期或难治CLL，反应率33%-53%，中位反应时间持续8.7-15.4个月12-14。研究表明：具有高风险基因标志物的CLL病人，如del(11q)和/或del(17p)和P53突变，阿伦单抗治疗有效15-16。对具有预后差特征的CLL病人，阿伦单抗是合理的选择。最近有一项瘤可宁与阿伦单抗前瞻性、随机研究（表17）17。阿伦单抗获得比较高的OR和CR率(P .0001)，优越的PFS，疾病进展和死亡风险降低42%，及疾病进展中位时间延长(P= .0001)。因此，该药作为CLL一线治疗最近获得FDA批准。表1，单药治疗：新药与瘤可宁随机对照研究参考文献方案N中位年龄，岁进展阶段，%*ANC，3-4级毒性，%CR,%OR,%PFS,月Rai4F179643927206320Clb19362411943714Eichhorst61F937136*1277219Clb1007040*1205118Hillmen17A149593441248314.6Clb14860332525511.7Knauf9(更新)B1626328*23316822Clb1526629*112318*Rai III-IV; *Binet C; 仅包括65岁以上病人的研究；F=氟达拉滨；Clb=瘤可宁；A=阿伦单抗；B=苯达莫司汀；ANC=中心粒细胞绝对值计数。联合化疗 由于嘌呤类似物和氮芥类药物具有不同的作用机理，部分毒性不重叠，二种药物联合使用的方法获得协同作用似乎是合逻辑的。体外前期临床研究表明：环磷酰胺和氟达拉滨联合对CLL细胞有协同的细胞毒作用18。氟达拉滨可作为不同联合应用的方案。氟达拉滨与阿糖胞苷（cytarabine）好像没有氟达拉滨单独有效，而氟达拉滨与瘤可宁或强的松联合应用增加血液学毒性，但未增加疗效（反应率27%-79%）4,19。最详尽联合化疗治疗CLL的研究是氟达拉滨加环磷酰胺（FC）(表2)（复习Hallek和Eichhorst的资料19)。 三项随机研究显示：与氟达拉滨单药治疗相比，FC联合提高CR和OR率及PFS（表2）20-22。这三项研究另外一个重要结果是FC没有增加严重感染率，尽管更多3-4级中心粒细胞减少。最近GCLLSG的CLL4研究分析表明CLL给予FC一线治疗可能提高非高风险CLL病人（所有病人不表达del(17)或p53突变）的OS23。 FC加米托蒽醌治疗37例复发/难治CLL病人获得较高的CR率(50%)，包括10例微小残留病(MRD)阴性，反应中位持续时间19个月24。在分析资料时，所有MRD阴性病人仍存活；CR病人中位持续时间还没有达到未完全缓解病人25个月长。 II期研究似乎鼓励克拉曲滨（cladribine）联合环磷酰胺25，波兰把克拉曲滨单药和克拉曲滨联合环磷酰胺（CC）或CC加米托蒽醌（CCM）对比研究，治疗479例未进行过治疗的进展期CLL病人26。与单药克拉曲滨相比，CC联合对PFS或反应率方面无优点。与克拉曲滨相比，CCM诱导较高的CR率(36%vs21%,P=.004)，与CC相比，CCM有较高CR率的趋势(29%vs21%,P=.08)。与克拉曲滨相比，CC组达到CR和MRD阴性的百分比较高(23%vs14%,P=.042)。在OR，PFS和OS方面这几组无差异。3/4度骨髓抑制CC组（32%）和CCM组（38%）较高，而克拉曲滨组较低（20%）(P=.01和P=.004)。与克拉曲滨相比，感染CCM更多(40%vs27%,P=.02)。基于这些研究结果，把克拉曲滨作为一线方案治疗CLL似乎没有提供更多好处。 化学免疫疗法 与利妥西单抗联合 前期临床研究显示利妥西单抗与氟达拉滨联合应用有协同作用，利妥西单抗与氟达拉滨为基础联合方案有几项II研究。在一项研究中，31例以前治疗或未治疗的CLL病人，利妥西单抗与氟达拉滨联合（FR）有27例（87%）反应率，10例（32%）CRs28。在CALGB 9712随机研究中，是把利妥西单抗与氟达拉滨序贯或同时联合。以前未治疗过的104例病人接受6个疗程氟达拉滨(用或不用利妥昔单抗)，接着每周一次共4次利妥昔单抗29。各组OR和CR率90% 和47% vs 77% 合28%。所有CALGB 9712方案（氟达拉滨联合利妥昔单抗）治疗的病人与CALGB 9011研究的178例病人回顾性比较30。接受氟达拉滨和利妥昔单抗治疗的病人比单独接受氟达拉滨的病人有更好的PFS和OS。2年PFS可能性为67% versus 45%，2年OS可能性93% versus 81%。同样，FC与利妥昔单抗联合(FCR)治疗300例以前未治疗的CLL病人，其II期临床研究已开始。FCR的OR是95%，其中CR是72%，带瘤（nodular）的PR10%，PR发生血细胞减少7%，PR伴有微小残留病的6%31。6年OS和无失败存活率分别是77%和51%。疾病进展中位时间80月。 这些结果引导GCLLSG进行随机研究32：817例病人（中位年龄61岁、体质好）随机分配到接受6个疗程FC（n=409）或FCR（n=408）。64%属于Binet B期，32Binet C期和5%Binet A期。FCR比FC组OR率高(92.8% vs 85.4%)及更高CR率(44.5 vs 22.9) (P .001)。2年PFS：FCR组是76.6%，FC组是62.3%(P 200/L)。 GCLLSG已经研究FC加阿伦单抗的联合42。研究中间分析24例病人表明：OR率83%，其中9例CR（包括6例Cru）（38%），9例PR（46%）。1例带状疱疹（herpes zoster）和3例CMV再激活。1例病人死于自身免疫性溶血，另有1例2月后死于治疗后的胰腺炎继发脓毒败血症。现有2项比较阿伦单抗作用的III期临床研究进行。法国研究小组比较FCA与FCR作为第一线治疗情况，由于在FCA组高毒性，故停止进行下去。HOVON组的一线研究，高风险病人随机接受FC或FCA方案，但是有效的结果还未得到。 利妥昔单抗和阿伦单抗联合也在淋巴系统恶性肿瘤病人中研究，包括难治/复发的CLL，结果OR为52%(8% CR; 4% nodular PR; 40% PR) 43。这些结果需要进一步大规模研究证实。 鲁昔单抗（Lumiliximab，抗CD23）联合使用鲁昔单抗单抗是灵长类（primatized）抗-CD23抗体。一期研究是46例以前治疗及难治CLL病人，鲁昔单抗显示很好的安全性，但是临床作用有限44。前期临床数据表明：鲁昔单抗既增加氟达拉滨又增加啊利妥昔单抗介导的CLL细胞凋亡。因此，一项1/2期、开放性、剂量增加、多中心研究：31例CD23+复发CLL病人进行鲁昔单抗加氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（L+FCR）治疗，评估疗效。接受375 mg/m2 (n = 3) 或500 mg/m2 (n = 28)鲁昔单抗联合FCR方案（28天一个疗程）治疗，共计6个疗程。初步结果：OR率71%，其中CR率48%，PR率10%，未最后认可的PR率13%45。与已发表的研究（即：177例复发或难治CLL病人仅仅给予FCR治疗）相比，L+FCR方案安全、可接受的，没有增加血液学毒性，而增加了CR率。基于以上数据，一项多中心、全球、随机对照的L+FCR与FCR研究开始了，其结果不久将来就得出。新药与化疗免疫治疗联合Oblimersen（属于反义寡核苷酸抗癌药），抗Bcl2拮抗剂，加到FC方案，与FC方案随机对照研究241例病人47。25 mg/m2/d氟达拉滨加250 mg/m2/d环磷酰胺静脉给药3天，加或不加3 mg/kg/d oblimersen共 7天（化疗前4天）；共计6个疗程。Oblimersen组120例中有20（17%）例获得CR/nPR，仅给予化疗组121例中有8例（7%）（P = .025)（表3）。获得CR/nPR病例相应的延长了疾病进展时间和存货时间(P .0001)。在接受oblimersen治疗并至少获得部分反应的病人，其OS和PFS也提高。下一步问题现在很多正在进行的合作研究就CLL处理提出重要的问题：1. 苯达莫司汀加利妥西单抗是否与FCR一样有效(GCLLSG的CLL10研究)?2. 与FCR相比FCA作用是什么？(FCLLSG and HOVON协作组的研究)？3. lumiliximab加入到FCR方案中，其作用是什么？(公司发起的研究)4. 新的抗-CD20（比如，ofatumomab,GA101）替代利妥西单抗可以吗？(GCLLSG的CLL11研究，公司发起的研究)5. 慢淋病人治疗方案中如何插入新药及高潜能的药物（比如来那度胺和flavopiridol）？6. 在我们治疗病人中，应该使用MRD监测治疗效果吗？ 根除MRD 最近在临床研究中，MRD评估成为具有影响预后、很重要的终点。治疗后可探查的MRD预示复发或较短的存活或PFS时间24,50-53。III期临床研究结果表明：与观察组比较，阿伦单抗巩固治疗提高PFS(无进展vs 24.7月，P = .036)（从氟达拉滨为基础方案治疗开始计数时间）50。采用相似的方法，阿伦单抗巩固治疗组可获得53%OR(10-mg组为39%,30-mg组为65%,P= .066) 53。大多数病人骨髓MRD获得有效的清楚，38%病人获得分子学缓解。采用阿伦单抗巩固治疗，仍有残留病病人疾病进展中位时间为15月，MRD阴性病人还未达到这样长（译者注：可能研究时间还没有15个月）。然而，这种方法可能导致相当多的骨髓毒性、淋巴细胞减少和有时威胁生命的感染，如果低瘤负荷病人末次治疗3-6月内进行阿伦单抗常规剂量治疗，更易发生54-55。 在CLL8研究中，有471例病人接受FC或FCR治疗，通过4色流式细胞仪检查对MRD定量评估，从而对MRD临床重要性更进一步认识56。MRD水平低于10-4与长PFS相关联。与FC方案相比，FCR方案MRD中位水平较低，所以获得较长的PFS。 因此，在临床研究中，推荐使用标准的4色流式细胞仪或特殊等位基因寡核苷酸（allele-specific oligonucleotide）PCR法检测MRD（敏感度：1/1000）。研究目的是评估这种治疗的益处和风险，也就是为了减少可测到MRD慢淋病人的数量，然后推荐这种方法在常规实践中应用35。结论一线治疗随着新的化疗免疫治疗联合增加，选择正确方案治疗CLL，需要高度专业经验，这是当务之急。表4推荐的是最好治疗选择的步骤，这是基于三项相关观点，如下：a. 病人身体健康状况（合适和合并症），不是根据病人日历年龄。b. 白血病预后风险情况，包括遗传学及其它预后因子。c. 疾病的Rai或Binet分期。早期(Binet A和B期,Rai 0-II期)、无症状病人常常不需要治疗。早期治疗目前对有高风险病人进行临床实验。如果是进展期(Binet C,Rai III-IV)或继续恶化的（active=活动性的）、有症状病人，应该开始治疗。在这种状况，需要评估病人身体状况（或合并症）。血清肌酐正常（creatinine clearance）和积累疾病等级评分58（CIRS）定义为身体状况良好(“go go”)病人，给予FCR联合治疗。有相关合并症(“slow go”)的病人可给予瘤可宁或含有氟达拉滨剂量减低的方案，以控制症状。del(17p)或p53突变并有症状的病人对氟达拉滨或FC方案反应差，而对阿伦单抗单药或联合治疗反应率大约50%，或给予FCR方案，但是这种反应时间只有几个月到1.5年17,32,59。因此，这些病人应该给予实验性方案及建议只要可能进行异基因干细胞移植。Del(17p)病人对阿伦单抗单药或联合治疗有反应15。表4，CLL一线及二线治疗步骤（algorithm）建议分期健康分子细胞遗传学一线治疗标准 可选*无症状Binet A-B或Rai 0-IrrelevantIrrelevant无仅有研究：高风险病人治疗Binet C or Rai III-IV, or symptomaticGo Go FCR BRNo del(17p)Del(17p)FCRFCR,A or FA Allo SCTBR, FR, FA, FCADisease（任何阶段）Slow GoNo del(17p)Del(17p)CLBA?CLB+R, CLB+GA101, B, dose reduced F or FC or FCR复发健康分子细胞遗传学复发直治疗标准 可选早期（1年）=难治性疾病Go GoNo del(17p)Del(17p)A or FA Allo SCTA or FA Allo SCTBR，flavopiridol；来那度胺Flavopiridol；来那度胺Slow GoNo del(17p)Del(17p)AABR, B, 来那度胺来那度胺晚期（1年）Go Go 和Slow Go重复一线治疗*In part tested in Phase III trials;Clb indicates chlorambucil;F, fludarabine; C, cyclophosph