骨伤科常用非处方口服中成药的安全性评价与合理使用.doc

骨伤科常用非处方口服中成药的安全性评价与合理使用中国药物警戒第8卷第6期2011年6月June,2011,Vo1.8,No6中图分类号:R954文献标识码:A文章编号:16728629(2011)06035204骨伤科常用非处方口服中成药的安全性评价与合理使用季原孙宏峰.张力(北京中医药大学第三附属医院,北京100029;北京中医药大学,北京100029;.国家食品药品监督管理局药品评价中心,北京100045)摘要:口服中成药在骨伤科疾病治疗过程中起着重要的作用,为充分发挥临床疗效规避风险,该类非处方药的安全性问题更应引起高度重视.本文通过对骨伤科常用非处方口服中成药安全性相关典型案例分析,总结了该类药物的风险特点和影响因素,提出积极推进合理用药减少用药风险的相关对策.关键词:骨伤科;非处方药;中成药;评价;合理使用;风险管理SafetyEvaluationandRationalUseofInternalApplicationofOTCChinesePatentMedicinesforOrthopedicsjiYuanSUNHongfeng2ZHANGLi(TheThirdHospitalAffiliatedtOBeijingUniversityofChineseMedicine,Beifing100029,China;2BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China;3NationalCenterforDrugReevaluation,StateFoodandDrugAdministration,Beijing100045,China)Abstract:InternalapplicationofChinesepatentmedicinesplaysanimportantroleinthetreatmentoforthopedicdiseases.However,moreattentionisneededtothiscategoryofmedicinethatisoverthecounter(OTC)tOmaximizethetherapeuticeffectsandminimizemedicationrisk.Thisarticlesummarizesriskcharacteristicsandtherelevantfactorsbyanalysisofthetypicalsafetycasereportsandputforwardthestrategyofpromotingrationaluseandreducingmedicationrisk.Keywords:orthopedics;overthecounter(OTC)medicine;Chinesepatentmedicine;evaluation;rationaluse;risk中医骨伤科历史悠久,历代骨伤科医家在临床实践中积累了丰富经验,形成具有中医药特色的理论体系,临床采用中药内治,中药外治,手法,固定等综合疗法取得良好的效果.随着骨伤科中成药新剂型,新品种的不断研发上市,部分中成药作为非处方药在临床广泛应用并取得了较好的疗效.与处方药相比,非处方药安全性较高,但其安全性并非绝对,从诞生到应用的全过程也存在潜在风险n1.笔者已就骨伤科常用非处方外用中成药的合理使用提出了相关建议2J,为指导临床合理使用并提高患者自我药疗的安全性,本文对骨伤科常用非处方口服中成药的安全性进行评价并提出积极推进该类药物合理使用的相关对策.1骨伤科中成药治则与功效辨析骨伤科内治法在阴阳辨证,八纲辨证,脏腑辨证,气血津液辨证等基础上,根据损伤”专从血论”,”恶血必归于肝”,”肝主筋肾主骨”以及”客者徐之,劳者温之,结者散之,留者攻之,燥者濡之”等骨伤科基本理论,临床上归纳为下,消,清,开,和,续,补,舒等内治方法.按照损伤发展的初,中,后三期过程,分别采用”下,消”,”和,作者简介:季原,男,骨伤科临床康复.通讯作者:张力,女,主任药师,中药监测与评价.Email:352续”,”补,舒”等治则,以”攻下逐瘀,行气消瘀,清热凉血,开窍活血”,”和营止痛,接骨续筋”,”补气养血,补益肝肾,补养脾胃,舒筋活络”等治法,而瘀血阻络被认为是贯穿疾病发展始终的病理基础,因而活血化瘀通络贯穿各期治疗.此外,根据疾病损伤部位的不同,又可在主方的基础上加引经药,以提高疗效.通过分析已上市骨伤科中成药方药和功效,基本遵照中医骨伤科疾病内治原则组方,在认识到瘀血阻络为骨伤科疾病病理关键的基础上,均以活血化瘀通络即“消”法为骨伤科口服中成药的主要治法,并根据辨证不同,其功效有所区分.具体来说,功效活血化瘀,消肿止痛为主的药物,诸如活血止痛胶囊,跌打丸(片),颈痛颗粒等,此类药物属”消,下”二法并用;在活血化瘀基础之上,加以祛瘀生新的药物,诸如龙血竭胶囊,沈阳红药等,此类药物属在”消”基础上,”和,续”二法并用;在活血化瘀基础之上,加以益气养血,补益肝肾,舒筋通络的药物,诸如仙灵骨葆胶囊,颈复康颗粒等,此类药物则属“消”基础上,”补,舒”二法并用.从其主治范围来看,临床用于跌打损伤者如活血止痛胶囊,龙血竭胶囊,跌打丸,沈阳红药等;用于颈椎病者如根痛平制剂,颈复康颗粒,颈痛颗粒等;用于骨质疏松者如仙灵骨葆胶囊等.中国药物警戒第8卷第6期2011年6月June,2011,Vol8,No62相关品种与安全性问题2.1活血止痛胶囊诱发溃疡出血,严重胃肠道反应活血止痛胶囊由当归,三七,乳香(制),冰片,土鳖虫,自然铜(煅)组成,具有活血散瘀,消肿止痛的作用,临床常用于跌打损伤,瘀血肿痛.其用法用量为:用温黄酒或温开水送服,一次4粒,一日3次,该品种收载于国家基本药物目录(2009年版).有报道:一女性患者,6s岁,因急性闭合性软组织挫伤服用活血止痛胶囊6粒,日2次,服药第2天腹痛,恶心,第3天出现黑便,大便检查示:潜血(+),患者溃疡病史近10年,治疗前未服用其他药物,首次用活血止痛胶囊,考虑为该药诱发溃疡致出血,立即停药按消化道出血常规对症处理,4天后症状消失.另有报道I4j:一男性患者,36岁,因韧带损伤服用活血止痛胶囊6粒,一132次,首次服药后即感胃部不适未引起重视,晚间再次服药,2小时后感到腹痛,恶心,并于当夜吐泻l0余次,次日仍吐泻不止,乏力有虚脱感,停药后对症治疗l天后症状消失.另有报道,双氯芬酸钠并用活血止痛胶囊致药物性肝炎51:一女性患者,55岁,因肩周炎,风湿性关节炎服用双氯芬酸钠缓释片,活血止痛胶囊0.25g,132次,6天后,患者出现皮肤,巩膜黄染并逐渐加重,尿色加深.轻度发热,伴恶心,呕吐,厌油腻.实验室检查肝功能:ALT(丙氨酸氨基转移酶)544U/L,AST(天门冬氨酸转移酶)879U/L,总胆红素(TBil)63mol/L,直接胆红素(DBil)20ixmol/L,谷氨酰转肽酶(GGT)163U/L,碱性磷酸酶(ALP)168U/L,白蛋白24g/L,球蛋白28g/L.甲,乙,丙,丁,戊型肝炎病毒标记物均阴性,对症治疗1个月后肝功能恢复正常,由于合并使用的双氯芬酸钠具有引起肝损害的风险,虽难以判断肝损害与活血止痛胶囊的直接相关性,此可疑风险信号仍应引起重视.2.2龙血竭胶囊与皮肤过敏龙血竭胶囊是从百合科植物剑叶龙血树的含脂木材提取的龙血竭为原料的单味中药制剂,具有活血散瘀,定痛止血,敛疮生肌的作用,临床用于跌打损伤,瘀血作痛.其用法用量为:口服,一次46粒,一日3次;外用,取内容物适量,敷患处或用酒调敷患处,该品种收载于国家基本医疗保险和工伤保险药品目录(以下简称国家医保目录)(2009版).文献报道I6:一男性患者,56岁,因左内踝骨折行在腰麻下行左内踝骨折切开复位内固定术,术后予头孢唑啉钠静点抗炎治疗,因患肢局部肿胀服用龙血竭胶囊4粒,日3次,服药当晚患者颜面及四肢,胸腹部皮肤出现红色斑丘疹,压之退色,伴明显瘙痒,抗过敏治疗,考虑头孢唑啉致故停用该药,单用龙血竭胶囊继续服用,2天后患者皮疹增多,密集,瘙痒加重,停用龙血竭胶囊对症治疗后皮疹,瘙痒症状消失.之后再次给予头孢类抗生素口服治疗,未出现过敏反应,考虑为龙血竭胶囊所致的皮肤过敏反应.2.3跌打丸与严重过敏反应跌打丸由三七,当归,赤芍,白芍,桃仁,红花,血竭,刘寄奴,骨碎补,续断,苏木,牡丹皮,乳香,没药,姜黄,三棱,防风,甜瓜子,枳壳,桔梗,甘草,木通,自然铜,土鳖虫组成,具有活血散瘀,消肿止痛的作用,临床用于跌打损伤,瘀血肿痛,闪腰岔气.其用法用量为:口服,一次l丸,一132次.该品种收载于国家医保目录(2009年版).有报道【7:一女性患者,55岁,因右踝部扭伤3天口服跌打丸,加黄酒调跌打丸外敷,用药2小时后出现胃部不适,恶心,8小时内稀水样便10余次,右踝部瘙痒,红肿,4小时后起黄豆样大水疱,当晚全身皮肤瘙痒,肢体内侧,躯干和面部相继出现米粒至绿豆大红色斑丘疹,伴胸闷,呼吸困难,立即住院治疗,经抗过敏治疗4天后症状基本消失.另有报道【8】:一女性患者,左足踝骨骨折,手法复位后石膏固定近2个月后,开始服用跌打丸,每次1丸,一Et2次.用药第二天感乏力,恶心,眩晕.停服跌打丸3日后症状消失;5天后患者再次服跌打丸l粒,又出现上述症状且较前为重,停药后症状消失.该药所涉及的安全性问题除表现为皮肤和消化道反应外,另有文献报道出现一例过敏性休克.2.4颈复康颗粒与皮肤过敏颈复康颗粒由黄芪,党参,丹参,白芍,生地黄,石决明,威灵仙,花蕊石(煅),葛根,黄柏,秦艽,王不留行(炒),川芎,苍术,羌活,桃仁(去皮),乳香(制),没药(制),红花,地龙(酒炙),土鳖虫(酒炙)组成,具有活血通络,散风止痛的作用,临床用于风湿瘀阻所致的颈椎病,症见头晕,颈项僵硬,肩背酸痛,手臂麻木.其用法用量为:开水冲服.一次l2袋,一日2次.饭后服用.该品种收载于国家医保目录(2009年版).文献报道_J01:一男性患者,52岁,因颈椎病服用颈复康颗粒l袋,133次口服,1天后,周身出现米粒大小药疹,奇痒难忍,予医院就诊,停药抗过敏治疗4天后症状消失.因治疗又服用颈复康颗粒,l天后又出现上述症状,停药对症治疗5天后痊愈.2.5颈痛颗粒与可逆性谷丙转氨酶升高颈痛颗粒由三七,川芎,延胡索,羌活,白芍,威灵仙,葛根组成,具有活血化瘀,行气止痛的作用,临床用于神经根型颈椎病属血瘀气滞,脉络闭阻证.症见:颈,肩或上肢疼痛,发僵或窜麻,窜痛等.其用法用量为:开中国药物警戒第8卷第6期2011年6月June,2011,Vo1.8,No6水冲服,一次l袋,一日3次,饭后服用.该品种收载于国家医保目录)(2009年版).文献报道111:一男性患者,因颈椎病服用颈痛颗粒l袋,日3次,未曾同时服用过其他药物,且排除了其患肝病的因素,用药64天后体检谷丙转氨酶高达916U/L,2天后复查谷丙转氨酶为1022U/L单位,作者评价认为”颈痛颗粒”引起药源性谷丙转氨酶升高.停药半月后谷丙转氨酶降为500U/L,1个月后降为50U/L,2个月后恢复到28U/L.2.6仙灵骨葆胶囊与肝损害仙灵骨葆胶囊由淫羊藿,续断,补骨脂,地黄,丹参,知母组成,具有滋补肝肾,活血通络,强筋壮骨作用,临床用于肝肾不足,瘀血阻络所致骨质疏松症,症见腰脊疼痛,足膝酸软,乏力.其用法用量为:口服,一次3粒(0.5g/粒),一日2次;46周为一疗程.该品种收载于国家基本药物目录(2009年版).文献报道I121:一女性患者,在服药前常规体检肝生化指标无异常,因”骨质疏松症”服用仙灵骨葆胶囊,10天内共服用30粒后,出现乏力,纳差,腹胀,尿黄,巩膜轻度黄染,肝功能检查:ALTl098U/L,AST800U/L,TBil47.2p,mol/L,DBil37.4tmol/L,ALP129U/L,GGT216U/L,白蛋白(Alb)44.2g/L.乙型肝炎表面抗体阳性,腹部B超:脂肪肝(轻度),脾肿大.患者入院后黄疸进行性加深,同时伴明显消化道症状,TBil最高达160.3p,mol/L,给予保肝及对症治疗34后症状消失.另有文献报道2名患者服用仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松症引致肝功能异常u31.2.7沈阳红药片等合并使用与过敏性休克沈阳红药片由三七,川芎,白芷,当归,土鳖虫,红花,延胡索组成,具有活血止痛,祛瘀生新的作用,临床用于跌打损伤,筋骨肿痛,亦可用于血瘀络阻的风湿麻木.其用法用量为:口服:一次2片,一日2次,儿童减半.文献报道l141:一男性患者,l4岁,因髋关节扭伤在当地卫生所就诊,给予吉他霉素片0.2氨酚待因片l片,沈阳红药片2片口服,上午9点及中午12点共口服2次,午后出现皮疹,全身大小不等丘疹,融合成片,瘙痒,夜间皮疹加重,眼睑浮肿,并伴有呼吸困难,一夜未曾治疗,患者病情进一步恶化,渐出现四肢厥冷.次日晨速送往医院抢救,诊断为”过敏性休克”,经抢救无效死亡.此病例发生在卫生所,在一定程度上反应了基层单位严重不合理用药情况,虽不能判断患者过敏性休克与沈阳红药片相关,但临床也应作为可疑风险信号继续关注,并避免与以上化学药品合并使用.2.8根痛平制剂与过敏和胃肠道反应根痛平由白芍,葛根,桃仁(去皮),红花,乳香(醋354炙),没药(醋炙),续断,狗脊(砂烫去毛),伸筋草,牛膝,地黄,甘草组成,具有活血,通络,止痛.用于风寒阻络所致颈,腰椎病,症见肩颈疼痛,活动受限,上肢麻木.目前上市的有片剂,丸剂,颗粒剂和胶囊剂几种剂型.片剂的用法用量为:口服,一次3片,一日3次;饭后服用;丸剂的用法用量为:一次l袋,一日2次.饭后服用,或遵医嘱;胶囊剂的用法用量为:饭后服用,一次5粒,一日2次.或遵医嘱.一女性患者,56岁,因腰椎问盘突出症服用根痛平片,5片,每日3次,次日即出现胸腹部皮肤瘙痒不适,未引起患者重视,继续服用该药,胸腹部出现粟粒状红点伴瘙痒不适加重,立即停药,就诊,给予息斯敏l片口服,3小时后症状减轻,次日症状消失【l.另有文献报道,根痛平颗粒引起胃肠道反应,有的患者症状较明显【J61.3骨伤科口服非处方中成药的风险特点及规避措施3.1该类药品风险特点及影响因素分析分析以上骨伤科常用非处方口服中成药风险特点可以看出,其不良反应主要表现为皮肤过敏反应和消化道反应两个方面.其中皮肤过敏一般表现为皮疹,瘙痒,严重者出现水泡,甚至出现呼吸困难,过敏性休克等;消化道反应表现为胃脘不适,恶心呕吐,严重者出现重度腹泻,黄疸,肝功能异常等.其不良反应发生原因可能与用药不当,患者体质及药物成分等因素有关.3.2推进骨伤科非处方I:/服中成药合理使用的相关对策3.2.1严格掌握适应证及辨证用药原则通过以上对中医内治法治疗骨伤科疾病的治疗原则的介绍及临床典型不良反应报道可知,在辨证论治的基础上合理选择口服中成药极其重要,直接影响临床疗效甚至患者的用药安全,切不可只管疾病与药品名称相对,望文生义,盲目选择药物.广大临床工作者须提高自身中医理论知识水平,正确指导用药;广大骨伤科患者在选择非处方口服中成药时须理解药品说明书内容,或咨询专业医师,药师,合理选择药物.3.2.2注意用法用量,尤其注意某些口服中成药不宜长期过量使用骨伤科患者服用非处方曰服中成药过程中应严格按照药品说明书用法用量使用,避免盲目长期服用,超剂量用药,尤其注意组方含有乳香,没药及地龙,土鳖等虫类药者应于饭后服用,以避免药物引起的胃肠道刺激;另外,含自然铜等口服制剂可能存在一定的安全性问题,使用过程中更应注意不宜长期,超剂量使用.3.2.3特殊人群应谨慎使用该类药物,建议在医师药师指导下用药老年人,儿童及其他特殊人群在用药时存中国药物警戒第8卷第6期2011年6月June,2011,Vol8,No6在禁忌症,例如老人,儿童,手术后或久病患者多属虚性体质,攻伐太过则更易伤正气,因此该类患者用药时应根据患者情况酌情减量,慎用或禁用;经期,孕期妇女需避免使用以上作用较强的活血化瘀药,如以免活血动气致严重后果.因此,特殊人群在选用骨伤科口服中成药时,均应严格按照药品说明书提示并咨询专业医师,药师,以保证用药安全.3.2.4根据药物组方预知可疑风险并采取预防措施从相关品种的安全性问题分析可见,骨伤科口服非处方中成药的安全性问题主要为过敏反应和消化道反应,分析其原因,除与患者及使用不当有关,其安全性问题也与组方存在一定的关系:如土鳖虫,地龙,续断,血竭,红花,乳香,没药等可引起皮肤等过敏反应,考虑可能与跌打丸,龙血竭胶囊,颈复康颗粒,根痛平片等的过敏反应有关,故建议过敏体质者慎用此类中成药;乳香,没药,土鳖虫,地龙,自然铜等可引起胃肠道反应,考虑可能与活血止痛胶囊,根痛平等的胃肠道反应有关,除注意饭后服用以减少消化道刺激外,由于以上涉及的药材及姜黄,三棱的活血破血作用较强,故建议胃溃疡,十二指肠溃疡,胃出血,胃炎患者慎用或禁用组方中含有此类成分的活血止痛胶囊,跌打丸,根痛平,颈复康颗粒等中成药;肝功能异常是骨伤科口服中成药的重点监测内容,也是此类药物的严重安全性问题之一.故对于文献涉及的颈痛颗粒,仙灵骨葆颗粒,活血止痛胶囊等引起一过性肝功能异常及肝损害的风险信号,临床医师药师应注重不良反应监测并及时上报;同时建议老年人,儿童及肝功能不佳患者慎用或禁用;企业应就此主动开展上市后临床和基础研究,识别,确认并全面评估药品风险的同时针对风险因素采取相应措施从根本上解决问题.3.2.5用药过程中应注意的其他事项主要包括以下内容:注意用药过程中忌食生冷,油腻等食物;注意贮存时置于阴凉处保存,药品性状发生改变时禁止使用;注意药物之间相互作用,如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用,详情请咨询医师或药师,避免相同功能主治的同类口服中成药及与其他含同类安全性隐患的药材的重复使用等,如使用仙灵骨葆胶囊的同时,若同时使用骨松宝胶囊,抗骨增生胶囊等同类补益类药物,其中都含有淫羊藿且均为主药,重复使用两种药物易造成淫羊藿超出日用剂量,其中的淫羊藿黄酮类成分,长期,超量服用可引起恶心,呕吐,转氨酶升高等.3.2.6进一步完善药品说明书并积极开展合理用药宣教活动药品说明书是临床医师和药师指导患者安全合理用药的法定依据,同时也是合理使用,管理药品的重要指南,其规范性和确切性至关重要l.建议相关企业根据不良反应监测及评价结果不断完善药品说明书安全性警示内容并积极开展患者自我药疗的合理使用宣传教育,这不仅是企业应尽的责任和义务,也是指导临床合理用药的有效方式.综上所述,本文所涉及的骨伤科常用口服中成药均为非处方药,对于文献涉及新的,严重的安全性问题应引起临床医药工作者,患者及企业的广泛重视;同时,临床医师药师及药店店员应充分了解该类药物除说明书之外的风险及特点,在用药过程中遵循以上合理使用原则指导患者用药,提高疗效的同时避免临床用药风险.