丁苯酞注射液III期临床试验.doc

丁苯酞注射液期临床研究方案摘要目 的通过多中心、随机、双盲、对照研究来验证丁苯酞注射液治疗急性脑梗死的有效性和安全性受试对象急性脑梗死患者入选标准1) 首次发病（或有脑梗死病史但改良的Rankin 量表（mRS）评分在0-1分之间）；2) 发病时间在48小时以内的颈内动脉系统脑梗死；3) CT检查排除颅内出血；4) 患者年龄在3575岁；5) 有明确神经系统定位体征，神经功能缺损评分（NIHSS）为625分；6) 在研究开始前，患者本人或其法定代理人已签署了知情同意书。排除标准1) 头颅CT所见颅内出血性疾病：出血性脑梗死，硬膜外血肿，颅内血肿，脑室出血，蛛网膜下腔出血等；2) 椎-基底动脉系统脑梗死、多发性腔隙性脑梗死、重度脑白质疏松(能够通过CT判断)；3) 脑栓塞或疑似脑栓塞的患者伴有房室传导阻滞疾病、心房纤颤、心肌梗死、心脏瓣膜疾病、感染性心内膜炎、心率小于50次/分；4) 重度的意识障碍：NIHSS的1a意识水平的项目得分1分的患者；5) 短暂性脑缺血发作（TIA）；6) 患有严重高血压：收缩压200mmHg（26.6kPa）或舒张压110mmHg（14.6kPa）；7) 患有出血性倾向的疾病；8) 肝功能障碍（转氨酶超过正常值上限1.5倍）、肾功能障碍（Cre2.0mg/dl或177mol/L），心功能障碍者或患有其他严重的全身性疾病者等；9) 发病后已应用了脑梗死治疗药物：抗凝药（肝素、低分子肝素、华法令等），溶栓药（尿激酶、t-PA、链激酶、葡激酶等），抗血小板药（奥扎格雷、盐酸噻氯吡啶、双嘧达莫、盐酸沙格雷酯、氯吡格雷等），其他（如巴曲酶、蚓激酶、东菱克栓酶、依达拉奉、胞二磷胆碱、已酮可可碱）；10) 并发恶性肿瘤或正在进行抗肿瘤治疗者；11) 既往对芹菜、阿司匹林、研究药和对照药有过敏史者；12) 妊娠期，哺乳期或有妊娠可能以及计划妊娠的患者；13) 在知情同意取得日之前的3个月内参加过其他临床研究，或者正在参加其他临床研究；14) 研究者认为不适合参加本临床研究的患者。试验用药项目研究药对照药注射治疗结束至观察终点用药通用名丁苯酞注射液奥扎格雷钠注射液阿司匹林片丁苯酞软胶囊成分含量100ml:25mg100ml:80mg25mg/片100mg/粒试验设计多中心、随机、双盲双模拟、对照研究1-14天注射剂给药（第一阶段）分 组治疗组（A组）对照组（B组）样本量400例200例研究药物用法与用量丁苯酞注射液+空白奥扎格雷钠注射液空白丁苯酞注射液+奥扎格雷钠注射液丁苯酞注射液（100ml:25mg）：静脉滴注5070分钟，每日上午、下午各1次；空白奥扎格雷钠注射液（100ml）：静脉滴注，每日上午、下午各1次，间隔68小时空白丁苯酞注射液（100ml）：静脉滴注5070分钟，每日上午、下午各1次奥扎格雷钠注射液（100ml:80mg）：静脉滴注，每日上午、下午各1次，间隔68小时自输液停止至第90天观察终点（第二阶段）分 组治疗组400例（A组）对照组200例（B组）A1组A2组B 组样本量200例200例200例研究药物用法与用量阿司匹林片100mg，顿服+空白恩必普软胶囊，每次2粒，每日2次，饭前服用空白阿司匹林片，每日4片，顿服+恩必普软胶囊100mg/粒，每次2粒，每日2次，饭前服用阿司匹林片100mg，顿服+空白恩必普软胶囊，每次2粒，每日2次，饭前服用1. 根据病情各组可以进行适当补液，但不可以使用影响疗效评价的药物。2. 研究观察终点：自用药之日起第90天结束3. 研究期间：2007年2月2007年11月（病例入选期间至2007年8月）4. 有效性的评价指标 主要评价指标NIHSS、Barthel Index（BI）评分：在用药后第0、8、15、30天进行评价。 次要评价指标mRS评分：在用药后第0、30天、第90天进行评价；BI评分：在用药后第90天进行评价。5. 安全性评价指标实验室检查（给药前及给药15天）心电图、出凝血系统检查、血生化，全血细胞计数（血小板计数），血、尿、便常规；不良事件、不良反应。6. 预期样本量第一阶段：丁苯酞注射液治疗组（A组）、奥扎格雷钠注射液对照组（B组）分别为400、200例；第二阶段：A1、A2、B三组分别为200、200、200例。7. 禁止的合并用药从研究开始到研究结束（中止）期间，禁止应用方案规定以外的其他脑梗死治疗药物，如：抗凝药（肝素、低分子肝素、华法令等），溶栓药（尿激酶、t-PA、链激酶、葡激酶等），抗血小板药（盐酸噻氯吡啶、双嘧达莫、盐酸沙格雷酯、氯吡格雷等），其他（如巴曲酶、蚓激酶、东菱克栓酶、依达拉奉、胞二磷胆碱、已酮可可碱）； 从发病开始到研究结束（中止）期间，禁止使用开发中的药物或者其他的研究用药物。8. 禁止采用与脑梗死相关的伴随疗法在114天输液治疗期间，禁止与脑梗死相关的其它伴随疗法，自输液停止至第90天观察终点如使用了治疗脑梗死的其他治疗方法要在CRF表上详细记录。9. 整个治疗期间如有伴发疾病，则治疗伴发疾病所用的药物要记录在CRF表中相应的位置，并记录用药种类，用药起始时间和终止时间。但受试者的病情发生变化、恶化时，不受此禁止伴随疗法的限制。1观察和检查项目受试者背景、发病时状况、合并用药、伴随疗法、意识障碍水平、CT检查、心电图检查、不良事件、实验室检查、血压、心率、体温、NIHSS、BI、mRS2观察和检查日程表（参照下表）1有效性评价根据主要评价指标，计算治疗有效率。2安全性评价确认不良事件、不良反应，实验室检查值异常的发生率。丁苯酞注射液治疗急性脑梗死的多中心、随机、双盲双模拟、对照III期临床试验摘要：背景和目的 丁苯酞是从芹菜籽中提取的有效成分，目前全部由化学合成。动物试验研究证明丁苯酞具明显的抗急性缺血性脑梗死作用。本试验为多中心、随机、双盲双模拟、对照III期临床试验，验证丁苯酞注射液治疗急性脑梗死的有效性和安全性。 方法 入组患者552例，其中丁苯酞组与奥扎格雷钠组分别为370例和182例。第一阶段（0-14天）：丁苯酞组（A组）：丁苯酞注射液25mg:100ml+空白奥扎格雷钠注射液100ml，静脉滴注。奥扎格雷钠组（B组）：奥扎格雷钠注射液80mg:100ml +空白丁苯酞注射液100ml，静脉滴注。第二阶段（第15-90天）丁苯酞组分为A1组和A2组，A1组：恩必普软胶囊100mg/粒，每次2粒，每日2次+空白阿司匹林肠溶片，每日100mg，顿服。A2组：阿司匹林肠溶片，每日100mg+空白恩必普软胶囊，每次2粒，每日2次，顿服。奥扎格雷钠组：阿司匹林肠溶片，每日100mg+空白恩必普软胶囊，每次2粒，每日2次，顿服。 结果 分析丁苯酞组及奥扎格雷钠组治疗前及治疗后第8天、15天NIHSS评分及BI评分。同治疗前相比，两组治疗后第8天、15天NIHSS总评分均数有所下降，BI总评分均数升高，治疗前后组内二项评分前后差值及变化率丁苯酞组优于奥扎格雷钠组，有统计学意义（P0.001）；对丁苯酞组和奥扎格雷钠组治疗后15天有效率(有效率为基本痊愈+显著进步)进行统计分析，丁苯酞组和奥扎格雷钠组的痊愈率差异无统计学意义；有效率丁苯酞组优于奥扎格雷钠组（P=0.019）。第90天mRS评分，全程使用丁苯酞组（A1组）优于非全程使用组（A2组）和奥扎格雷组（B组）且