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第三章 糖代谢紊乱 1 教学目的 掌握 糖尿病的主要代谢紊乱生物化学检测 糖尿病的分型熟悉 血糖浓度的调节 血糖的来源与去路 2 主要内容 1血糖的来源与去路 血糖浓度的调节2高血糖症与糖尿病的分型 3低血糖的定义和分类4糖原累积病的分型及其临床体征 3 概述 正常情况下 血糖浓度保持动态平衡 血糖 Glucose 是反映体内糖代谢状况的常用指标临床上常见的糖代谢紊乱主要是血糖浓度过高 高血糖症 和过低 低血糖症 重点 糖尿病引起的高血糖症及相关的实验室检查 简述低血糖症和先天性糖代谢异常 4 第一节血糖及血糖浓度的调节 血糖是指血液中的葡萄糖 血糖的检测主要就是检测血液中的葡萄糖 空腹血糖 3 9 6 1mmol L 邻甲苯胺法 3 9 6 4mmol L 5 一 血糖的来源和去路 概述 血液糖浓度取决于血糖的来源和去路的平衡 血糖的来源受到机体是否进食的影响 血糖的去路则主要受制于机体能否很好地利用血糖 6 一 血糖的来源 1碳水化合物的消化和单糖的吸收 是糖的主要来源 2糖原的分解 是空腹时血糖的直接来源 3糖异生 4其他己糖 果糖 半乳糖 转变葡萄糖 7 二 血糖的去路 1有氧氧化 是血糖的主要代谢去路 2合成糖原 是糖的储存形式 3转换成非糖物质或其他糖类衍生物如 PRO TRIG AA4从尿排出 另外 在糖代谢途径中还有磷酸戊糖旁路 可生成NADPH 是生物合成的还原剂 8 食物糖肝糖原非糖物质 分解 糖异生 氧化分解 糖原合成 磷酸戊糖途径等 脂类 氨基酸代谢 CO2 H2O 肝 肌糖原 其它糖 脂肪 氨基酸 血糖 总结 消化吸收 9 二 血糖浓度的调节 升高血糖的激素 胰高血糖素 肾上腺素 皮质醇和生长激素 降低血糖的激素 胰岛素 10 一 降低血糖的激素 1胰岛素 insulin 是胰岛 细胞分泌的一种蛋白质激素 靶器官 肝 骨骼肌和脂肪 生理作用 促进组织细胞摄取葡萄糖 促进肝糖原的合成或转换成脂肪储存 抑制糖异生 刺激蛋白质合成并抑制蛋白质分解 是体内唯一降低血糖的激素 11 胰岛素的化学结构 合成 1 人胰岛素含有51个氨基酸 分子量为6000 由A B两条肽连组成 肽连之间由二硫键连接而成 2 常用从猪 牛胰腺提取纯的胰岛素来治疗糖尿病患者 现考虑到容易产生胰岛素抗体 提倡使用重组胰岛素 1964年我国首先合成胰岛素成功 3 前胰岛素原胰岛素原 proinsulin 胰岛素 insulin C肽 C peptide 12 胰岛素的释放 1 刺激胰岛素分必的因素 高血糖 氨基酸 胰高血糖素 和药物 2 抑制胰岛素分必的因素 低血糖 生长抑素和各种药物 3 胰岛素分泌呈两时相脉冲式 静脉注射葡萄糖后1 2min内是第一时相 10minn内结束 呈高而尖的分泌峰 第二时相持续60 120min 直到血糖水平恢复正常 代表了胰岛素的合成和持续释放能力 4 2型糖尿病只保留第二时相反应 而1型糖尿病患者两个时相反应均没有 13 胰岛素的降解 胰岛素的降解 半衰期为5 10min胰岛素作用的机制 自学 14 一 降低血糖的激素 2胰岛素样生长因子 IGF 主要有IGF 和IGF IGF 缺乏可引起生长迟缓 15 二 升高血糖的激素 1胰高血糖素2肾上腺素3生长激素4皮质醇 16 胰高血糖素 glucagon 胰高血糖素 由胰岛 细胞分泌的一种含29个氨基酸残基的多肽 作用 促进肝糖原分解和糖异生 也促进肝脏生成酮体 可促进脂肪分解 胰高血糖素的分泌主要受血糖浓度调节 如果胰岛素不足又继发胰高血糖素浓度升高 将增加高血糖症和酮症酸中毒发生的风险 17 肾上腺素 epinephrine 肾上腺髓质分泌的儿茶酚胺类激素 促进肝糖原分解而升高血糖 肾上腺素在胰高血糖素分泌受损时 是上调血糖水平的关键激素 18 生长激素 growthhormone 生长激素是由垂体分泌的一种多肽 促进糖异生和脂肪分解 拮抗胰岛素的促组织细胞摄取葡萄糖作用 19 皮质醇 cortisol 皮质醇促进糖原分解和糖异生 也促进蛋白质和脂肪分解肾上腺皮质功能亢进患者 可致高血糖症 20 三 其他影响糖代谢的激素 1 甲状腺激素 thyroidhormone 2 生长激素释放抑制激素 growthhormonereleaseinhibitinghormone GIH 21 第二节糖尿病 一 糖尿病 DiabetesmellitusDM 的定义是一组由于胰岛素分泌不足或 和 胰岛素作用低下而引起的代谢性疾病 DM临床以高血糖症为主要表现 22 二 糖尿病的分型 基于病因学糖尿病共分成四大类型 1 1型糖尿病 包括免疫介导糖尿病和特发性1型糖尿病2 2型糖尿病3 特殊类型的糖尿病4 妊娠糖尿病 GDM 另外 空腹血糖受损 IFG 和糖耐量减低 IGT 作为DM的前期阶段 统称为糖调节受损 IGR 可单独或合并存在 23 三 几种类型糖尿病主要特点 免疫介导糖尿病具有以下特点 任何年龄均可发病 但典型病例常见于青少年 起病较急 血浆胰岛素及C 肽含量低 糖耐量曲线呈低平状态 细胞的自身免疫性损伤是重要的发病机制 多可检出自身抗体 治疗依赖胰岛素为主 易发生酮症酸中毒 遗传因素在发病中起重要作用 特别与HLA某些基因型有很强关联 24 三 几种类型糖尿病主要特点 1 2特发性1型糖尿病 临床症状与1型DM相同 但血清中检测不出免疫抗体 也无HLA基因型相关特点 2 12型糖尿病 胰岛素抵抗和胰岛素作用不足是主要发病机制 2 2胰岛素抵抗 胰岛素受体缺陷所致靶细胞对胰岛素的反应低下 不能将胰岛素信息转换为生物效应的现象 25 三 几种类型糖尿病主要特点 2 32型糖尿病的特点 1 常见于肥胖的中老年成人 2 起病较慢 有的甚至患病多年仍不能确诊 这加大了并发症的风险 3 血浆胰岛素水平可正常或稍高 4 自身抗体呈阴性 5 单用口服降糖药一般可以控制血糖 6 很少出现自发性酮症酸中毒 常因感染等应激因素而继发酮症酸中毒 7 有遗传倾向 但与HLA基因型无关 26 妊娠期糖尿病 指在妊娠期间发现的糖尿病 包括任何程度的糖耐量减退或糖尿病发作 但已知糖尿病伴妊娠者不属此型 在分娩6周后 应按复查的血糖水平和糖尿病的诊断标准重新确定为 糖尿病 空腹血糖损伤 IFG 糖耐量减退 IGT 正常血糖 27 四 糖尿病的主要代谢紊乱 一 糖尿病时体内的代谢紊乱 1在糖代谢上 主要是葡萄糖在肝 肌肉和脂肪组织的利用减少 肝糖原降解和糖异生增多 引起血糖升高 2在脂肪代谢上 由于胰岛素 胰高血糖素比值降低 脂肪分解加速 使大量脂肪酸和甘油进入肝脏 过多的脂肪酸再酯化成甘油三酯 并以VLDL的形式释放入血 造成高VLDL血症 lV高脂血症 脂肪分解同时产生大量酮体进入血液 造成酮症 进一步发展成酮症酸中毒 3在蛋白质代谢上 蛋白质合成减弱 分解代谢加速 这是病人体重减轻的重要原因 28 二 糖尿病并发症时体内的代谢紊乱 1糖尿病酮症酸中毒 diabeticketoacidosis DKA 昏迷 严重失水 代酸 电解质紊乱 Hco3 减低 昏迷2糖尿病非酮症高渗性昏迷3糖尿病乳酸酸中毒昏迷4糖尿病慢性并发症 长期高血糖使蛋白质发生非酶促糖基化反应 引起大血管 微血管和神经病变 29 五 糖尿病的诊断 1985年WHO的诊断标准 FPG 7 8mmol L或2小时血糖 11 1mmol L1997年WHO修订标准为 FPG 7 0mmol L 2小时血糖 11 1mmol L糖尿病的典型症状 多尿 多饮 多食和体重减轻和尿糖阳性 30 妊娠糖尿病的诊断标准 筛选 1 对所有24周 28周孕的 具中高危妊娠期糖尿病倾向的妊娠妇女进行筛查 2 空腹条件下 口服50g葡萄糖 3 测定1小时血浆葡萄糖浓度 4 若血糖 7 8mmol L 140mg dl 则需进行葡萄糖耐量试验 诊断 1 空腹早晨测定 2 测定空腹血浆葡萄糖浓度 3 口服100g或75g葡萄糖 4 测定3小时或2小时内的血浆葡萄糖浓度 5 至少有两项检测结果与下述结果相符或超过 即可诊断 时间100g葡萄糖负荷实验 75g葡萄糖负荷实验 血浆葡萄糖浓度血浆葡萄糖浓度空腹5 3mmol L 95mg dl 5 3mmol L 95mg dl 1小时10 0mmol L 180mg dl 10 0mmol L 180mg dl 2小时8 6mmol L 155mg dl 8 6mmol L 155mg dl 3小时7 8mmol L 140mg dl 6 如果结果正常 而临床疑似GDM 则需在妊娠第三个三月期重复上述测定 注 一些专家推荐130mg dl 100g和75g葡萄糖负荷试验均可 目前尚无统一标准 多数采用75g进行负荷试验 31 空腹血糖损伤和糖耐量减退的诊断标准 空腹血糖损伤 IFG 空腹血浆葡萄糖浓度在6 1 7 0mmol L 110 126mg dl 内时 即可诊断 糖耐量减退 IGT 1 空腹血浆葡萄糖浓度 7 0mmol L 126mg dl 2 口服葡萄糖耐量试验 OGTT 2小时血浆葡萄糖 2h PG 在7 8 11 1mmol L 140 200mg dl 检测结果同时满足以上两项时 即可诊断 注 2003年美国糖尿病协会 ADA 推荐降低IFG诊断标准的上限为5 6mmo L 100mg dl 32 六 糖尿病的实验室检查和监控 一 血清葡萄糖测定二 葡萄糖耐量试验三 血清胰岛素测定及胰岛素释放试验四 血清C 肽测定五 血清糖化血红蛋白测定六 糖类检查项目的选择和应用 33 一 葡萄糖测定 glucose Glu 血糖是指血液中的葡萄糖 空腹血糖 fastingplasmaglucose FPG 是指至少8h内不摄入含热量食物后测定的血浆葡萄糖 尿糖测定 尿糖阳性是诊断糖尿病的重要线索 血糖测定对于糖代谢情况的判断及糖代谢紊乱相关疾病的诊断有重要价值 糖尿病最常用检测项目 34 血糖测定的临床意义 一 升高 轻度增高为7 0 7 8mmol L 中度为8 4 10 1mmol L 重度为 10 1mmol L 肾糖阈值为8 88mmol L 1 糖尿病 1型和2型糖尿病2 内分泌疾病 巨人症 肢端肥大症 皮质醇增多症 甲亢 嗜铬细胞瘤 胰高血糖素病3 应激性高血糖 颅脑损伤 脑卒中 心肌梗塞4 药物影响 噻嗪类利尿剂 口服避孕药5 其他 妊娠呕吐 麻醉 脱水 缺氧 窒息6 生理性增高 饱食 高糖饮食 剧烈运动 情绪紧张 35 血糖测定的临床意义 二 降低轻度3 4 3 9mmol L 中度2 2 2 8mmol L 重度 1 7mmol L1 胰岛素过多 胰岛素用量过多 口服降糖药过量 胰岛B细胞瘤 胰腺腺瘤2 缺乏抗胰岛素激素 肾上腺皮质激素 生长激素3 肝糖元贮存缺乏性疾病 重型肝炎 肝硬化 肝癌4 其他 长期营养不良 饥饿 急性酒精中毒 36 建议进行FPG或OGTT筛查的人群 1 所有年满45周岁的人群 每三年进行一次筛查 2 对于较年青的人群 如有以下情况 应进行筛查 1 肥胖个体 体重 120 标准体重或者BMI 27kg m2 2 存在与糖尿病发病高度相关的因素 3 糖尿病发病的高危种族 如非裔 亚裔 土著美国人 西班牙裔和太平洋岛屿居民 4 已确诊GDM或者生育过 9kg体重的胎儿 5 高血压症患者 6 HDL胆固醇水平 0 90mmol L 35mg dl 或TG水平 2 82mmol L 250mg dl 7 曾经有IGT或者IFG的个体 37 二 葡萄糖耐量试验 口服葡萄糖耐量试验 oralglucosetolerancetest OGTT 在口服一定量葡萄糖后2h内作系列血浆葡萄糖浓度测定 以评价不同个体对血糖的调节能力的一种标准方法 38 二 葡萄糖耐量试验 耐糖现象 正常人口服一定量葡萄糖后 在短时间内暂时升高的血糖即可降至空腹水平 耐糖异常 糖耐量降低 IGT 当糖代谢紊乱时 口服一定量葡萄糖后则血糖急剧升高 经久不能恢复至空腹水平 或血糖升高虽不明显 在短时间内不能降至原来的水平 当空腹血糖正常或稍高偶有尿糖 但糖尿病症状又不明显的患者 常用此实验来明确诊断 即诊断GDM 诊断IGT 有无法解释的神经病变 视网膜病变 其随机血糖 7 8mmol L 人群筛查 39 OGTT的参考值 空腹血糖 6 1mmol L 口服75g葡萄糖 或1 75g Kg体重 后30 60分钟血糖水平达高峰 一般在7 8 9 0mmol L 峰值不超过11 1mmol L 2小时不超过7 8mmol L 3小时可恢复至空腹血糖水平 各次尿糖阴性 为正常糖耐量 40 OGTT结合FPG可协助诊断糖尿病及其相关状态 FPG正常 6 1mmol L 并且2hPG 7 8mmol L为正常糖耐量 血浆FPG介于6 1mmol L 7 0mmol L之间 2hPG 7 8mmol L为空腹血糖损害 IFG 血浆FPG 7 0mmol L和2hPG介于7 8mmol L 11 1mmol L间为糖耐量减退 IGT 血浆FPG 7 0mmol L 2hPG 11 1mmol L为糖尿病性糖耐量 41 OGTT的临床意义 诊断糖尿病 两次空腹血糖分别 7 0mmol L 本实验峰值 11 1mmol L 或者2h值 11 1mmol L 随机血糖 11 1mmol L 且伴尿糖阳性 或有口渴 多饮 多尿等临床症状者可确诊糖尿病 糖耐量减低 IGT 指空腹血糖 7 0mmol L 2h血糖在7 8 11 1mmol L之间者 此外 达到高峰时间可延至1小时后 血糖恢复到正常时间可延至2 3小时以后者 且有尿糖阳性 糖耐量减低多见于2型糖尿病 痛风 肥胖病 甲亢肢端肥大症 皮质醇增多症 42 OGTT的临床意义 糖耐量曲线低平 指空腹血糖水平降低 服糖后血糖上升不明显 2小时后仍处于低水平 常见于胰岛B细胞瘤 甲亢 腺垂体功能减退症及肾上腺皮质功能减退症等低血糖现象 肝源性低血糖 空腹血糖常低于正常 口服糖后血糖高峰提前出现并超过正常 2小时后不能降至正常 尿糖出现阳性 功能性低血糖患者 空腹血糖正常 服糖后血糖高峰也在正常范围内 但服糖后2 3小时可发生低血糖 43 44 血糖调节物的检测 血糖的稳定有赖于各种调节激素的正常作用 因此胰岛素及其抗体 胰岛素原 C 肽和胰高血糖素的检测对糖尿病及其并发症的诊断有意义 值得注意的是糖尿病的诊断标准中并不包括激素的检测 返回节 45 返回节 46 葡萄糖刺激胰岛素分泌的动态试验有利于糖尿病类型鉴别 返回节 47 三 血清胰岛素测定 胰岛素释放试验 胰岛B细胞分泌胰岛素 胰岛素受血糖浓度调控 血糖水平升高可刺激胰岛分泌胰岛素 糖尿病时由于遗传和环境因素的作用 胰岛B细胞分泌功能发生障碍 胰岛素分泌异常 和胰岛生物学效应不足 血糖和胰岛素的浓度曲线出现分离现象 在作OGTT时分别测定进葡萄糖 或馒头 前及后30分钟 1 2 3小时血标本的胰岛素浓度 可更准确地反映胰岛B细胞的储备能力 48 血清胰岛素测定临床意义 糖尿病1型糖尿病患者空腹胰岛素浓度明显降低 进糖后仍很低 呈低平曲线 2型糖尿病患者空腹胰岛素水平可正常 稍低或稍高 进糖后胰岛素呈延迟性释放反应 它与血糖的比值也较低 胰岛素分泌降低或释放迟缓 有利于糖尿病的早期诊断 高胰岛素血症或胰岛B细胞瘤空腹血糖降低 胰岛素 血糖比值 0 4 提示高胰岛素血症或胰岛B细胞瘤 在肝 肾衰竭或排泄功能受阻时 血胰岛素浓度可升高 49 四 血清C 肽检测 在蛋白水解酶作用下 在胰岛素原转变为胰岛素的过程中 裂解出一个由31个氨基酸组成的片段 称C 肽 C 肽在胰岛细胞内与胰岛素以等克分子浓度分泌 因此其测定意义同胰岛素相同 反映B细胞功能 C 肽与胰岛素无免役交叉性 放射免疫 RIA 法 空腹0 3 0 6nmol L 服糖后30 60min出现峰值 5 6倍 50 血清C 肽检测的临床意义 低血糖1 糖尿病伴胰岛B细胞瘤患者 血清胰岛素与C 肽浓度均升高2 外源性胰岛素过量所致低血糖患者 胰岛素升高 而C 肽降低 3 胰岛B细胞瘤术后 C 肽仍升高 提示肿瘤未完全被切除或有复发 4 肝硬化血清C 肽升高 C 肽 胰岛素比值减低5 糖尿病存在胰岛素抗体时 只有用C 肽检测来了解胰岛B细胞功能 51 五 血清糖化血红蛋白测定 glycosylatedhomoglobin GHb 糖化血红蛋白是血红蛋白合成后以其 链未端氨基酸与葡萄糖类进行缩合反应形成HbA1C酮氨化合物 其反应速度主要取决于血糖浓度及血糖与Hb的接触时间 52 临床意义 1能确切地反映测定前4 10周的平均血糖水平 可用于糖尿病的诊断和监测病情的发展 糖尿病的HbA1C可比正常人增高一倍以上 正常人 HbA1C 3 7 2可用于了解糖尿病的控制程度 在控制糖尿病后HbA1C的下降要比血糖和尿糖晚3 4周 3有助于对糖尿病慢性并发症的认识和预防 4用于应激性高血糖的鉴别诊断 53 六 血果糖胺的测定 由于长期高血糖 血中葡萄糖与蛋白质经非酶促反应形成酮胺类物质 血果糖胺的测定可反映检测前2 3周平均血糖水平 增高见于长期高血糖 54 晚期糖基化终末产物 AGE 非酶促作用使葡萄糖与长寿命的蛋白质 如胶原 相连 产生稳定的早期糖化产物 经一系列分子重排 脱氢和断裂反应后 生成不可逆的AGE 它提供了一种比GHb更长期的糖尿病控制指标 55 七 血酮体测定 酮体包括 乙酰乙酸 B 羟丁酸 丙酮 酮体形成过多会导致其在血中浓度增加 形成酮血症 血浆中酮体累计超过2 0mmol L 尿中的排泄量也会增加 形成酮尿 增高见于糖尿病酮症酸中毒 56 八 自身抗体测定 胰岛细胞胞浆抗体 ICA 胰岛素自身抗体 IAA 谷氨酸脱羧酶自身抗体 GDA 酪氨酸磷酸化酶自身抗体 57 九 乳酸和丙酮酸的检测 乳酸由丙酮酸还原而成 是糖代谢的中间产物 乳酸中毒没有可接受的浓度标准 乳酸浓度 5mmol L以及PH 7 25时 提示有明显的乳酸中毒 正常人乳酸和丙酮酸比值为10 1 比值 25提示糖异生缺陷 而比值增加 35 时则提示细胞内缺氧 CSF中乳酸浓度测定用于鉴别病毒性和细菌性脑膜炎 58 尿清蛋白排泄试验 糖尿病性肾病的早期检测依赖于尿清蛋白排泄率 UAE 试验 UAE增加提示清蛋白经肾小球滤过增加 是微血管病变的标志 返回节 59 返回节 60 胰岛素抵抗的检测 胰岛素抵抗是糖尿病等许多代谢紊乱症的病因之一葡萄糖胰岛素钳夹技术 CLAMP 是公认的评价胰岛素抵抗的 金标准 但需要特殊仪器设备 昂贵费时 方法复杂 限制了它的临床应用 返回节 61 微小模型技术 MMT 比钳夹技术简便 经改良后与CLAMP法结果相关性良好 但由于取血次数太多 难以被普遍接受 进行口服OGTT试验的同时测定胰岛素 并以此判断胰岛素敏感指数 ISI 本法用于糖耐量减低和糖尿病患者时存在局限性 一些胰岛素抵抗指数可用于大样本群体的流行病学调查 返回节 62 其他有关的检测项目 目前有关糖尿病及其并发症的新的检测项目很多 但基本上处于实验室研究阶段 用以探讨发病机制或作为早期筛查项目 返回节 63 1 脂联素低脂联素水平与2型糖尿病和胰岛素抵抗密切相关 2 抵抗素空腹血清抵抗素水平升高与2型糖尿病相关 3 瘦素瘦素水平升高可显著降低胰岛素的分泌 而缺乏能导致胰岛素抵抗 返回节 64 糖尿病检测指标的临床应用评价 糖尿病的实验室检测指标在糖尿病及其并发症的筛查 病因分类 临床诊断和鉴别诊断 疗效评估 病情监测以及病理机制探讨等等方面具有重要价值 国际临床生物化学学会 NACB 和美国糖尿病协会专业执行委员会 PPCoftheADA 提出了如下建议 返回节 65 早期筛查