乳腺癌内分泌治疗进展

乳腺癌内分泌治疗进展 一 一一 、 乳腺癌与激素及受体的关系 二二 、 乳腺癌综合治疗原则 三三 、 乳腺癌内分泌治疗与化疗比较 四四 、 老的内分泌治疗药物 五五 、 抗雌激素药 六六 、 孕激素类药 七七 、 芳香化酶抑制剂 八八 、 药物去势 九九 、 宋 、 江新思路 十十 、 应注意的问题 王德延教授总结的 4396例乳腺癌中 ， 浸润型非特殊癌 （ 主要是单纯癌 、 浸润型导管癌 、 髓样癌等 ） 5年生存率为 60.3%， 10年生存率为39.5%。 说明在生存 5年以后 （ 第 2个 5年中 ） 复发的危险仍然较高 。 在乳腺癌的治疗中 ， 内分泌治疗是大家关注的热点之一 ， 肿瘤科医生的任务是进行包括内分泌治疗在内的规范化的治疗 ， 使更多的乳腺癌患者治愈 ， 并使某些复发的患者改善生活质量 ， 长期带瘤生存 。 一、乳腺癌与激素及受体的 关系 1.乳腺属于性器官，受多种内分泌激素的作用， 如雌激素、孕激素、催乳素、生长激素、皮质激素等。激素作用于相应的受体调节乳腺的生长、发育、泌乳等功能。 激素在乳腺癌的发生过程中有十分重要的作用 。 雌酮及雌二醇 对乳腺癌的发病有直接的关系 ， 雌三醇及孕酮被认为有保护作用 ， 催乳素 在乳癌发展过程中有促进作用 。 2.雌激素受体 （ ER） 雌激素通过相应的受体介导对靶细胞进行作用，某些乳腺癌细胞的生长仍受雌激素的调节，这些细胞称激素依赖细胞。 内分泌治疗可以抑制激素依赖细胞 ，使肿瘤消退，这就是乳腺癌内分泌治疗的理论根据。 1974年美国 Bethede国际会议报告 1） 事先未测受体 内分泌治疗有效率 30% 2） ER阳性 内分泌治疗有效率 55-60% 3） ER阴性 内分泌治疗有效率 5-8% 说明内分泌治疗疗效与 ER密切相关 。 3、 雌激素受体 ER ER是 ER的同源异构体 ， 两者功能不同。 迄今为止 ， ER的功能还是个谜 。 有人推测 ER对 ER起负调节作用 。 4、 孕激素受体 PR PR是雌激素及其受体结合生成的产物，PR阳性说明 ER有活力。 5、 HER-2（ 旧称 CerbB- ） 这是一种原癌基因 ， 是表皮生长因子家族中的一个成员 。 HER-2阳性 （ 过度表达 ，指免疫组化法测定的 “ +”中的半数及“ +”的全部 ） 。 乳腺癌细胞易于增殖 ，对于 TAM， MTX耐药 ， 而对 ADM、 PTX敏感 。 6、 P53基因： 正常的 P53基因称野生型基因 ， 是一种抑癌基因 ， 半寿期 6-20分 ， 较难检测到 。能检测到的是变异型基因 ， 具致癌作用 ，半寿期 1-7小时 。 乳腺癌标本的 P53阳性说明 P53已发生质变 ， 是不利因素 。 7、 PS2基因蛋白： 与 ER、 PR存在密切正相关 ，PS2阳性显示肿瘤存在雌激素调节系统 ， 有利于内分泌治疗 。 8、 nm23基因 为癌转移抑制基因 ， nm23阳性是有利因素 。 9、 CD44V6 为变异型细胞粘合分子 ，CD44V6阳性是不利因素 。 10、 PCNA 为增殖细胞核抗原 ， PCNA可能是不良因素 。 总之 ER、 PR、 PS2、 nm23阳性是有利因素 。 HER-2， P53、CD44V6阳性是不利因素 。 二 、 乳腺癌的综合治疗原则 、 期乳腺癌一般先行手术治疗 ， 术后根据病人的 月经状况 肿瘤大小 淋巴结转移数目 受体情况 HER-2情况等 。 决定是否作辅助治疗 。 期乳腺癌及炎性乳腺癌先作术前化疗 ， 以后做根治性手术或乳腺单纯切除加腋结清扫术 、 术后化疗 、 放疗以及根据受体情况作内分泌治疗 。 期乳腺癌以化疗和内分泌治疗为主，必要时行姑息性手术或放疗。 术后辅助治疗 腋淋巴结阳性 （ Harris.J等 1997年 75000例分析 ） ： 绝经前患者 （ =50岁 ） ： TAM内分泌治疗降低 10年复发率和死亡率 30%和 19%， 比化疗 （两数字分别为 22%和 14%） 为高 。 腋淋巴结阳性： 数量 1-3个 ， 绝经时间较长患者可单用内分泌治疗 。 数量 4个或受体阴性可考虑化疗或化疗 +TAM。 腋淋巴结阴性： 大部病人不必化疗 ， 因为化疗只有 30%病人受益 。 有高危复发因素者可化疗，高危（T2.5cm、浸润性小叶癌、核分级 级、脉管瘤栓、受体阴性 HER-2高度表达等）受体不明或阳性可内分泌治疗。 内分泌治疗的适应征： 美国国立癌症研究所和 Gallen乳癌国际会议 （ 2001） 均建议对 ER和 （ 或 ） PR阳性的乳腺癌患者 ， 不论其年龄 、 月经状况 、肿瘤大小和区域淋巴结是否转移 ， 术后都应该接受辅助性内分泌治疗 。 但对于年龄小于 35岁 ， 肿瘤直径小于 1cm且分化好 ，腋结阴性的乳腺癌患者可以不用辅助内分泌治疗 。 癌内分泌治疗与化疗比较 治疗方法 内分泌治疗 化疗 作用机制 阻断雌激素对肿瘤细胞的刺激作用 ,抑制其生长 阻断肿瘤复制 ， 杀死肿瘤细胞 对正常细胞的影响 及副作用 影响小 ,因而副作用小 影响大 ,因而副作用大 起效时间 2-8周起效 1-2周起效 缓解期 缓解期长 缓解期短 支持治疗 不需要止吐 、 升白等支持治疗 常需要止吐 、 升白等支持治疗 治疗费用 较低 一般较高 疗效 病例选择得当，疗效良好 病例选择得当，疗效良好 四 、 老的内分泌治疗药物 老药有雌激素 、 雄激素和皮质激素三种 。 各种药物作用环节和机理不同 。 虽然老药已较少应用 ， 但了解老药会让我们知道乳腺癌内分泌治疗的来龙去脉 ， 更深刻地了解乳腺癌内分泌治疗的机理 。 1、 雌激素 雌激素主要由卵巢产生 ， 妊娠时胎盘也可产生 ， 男女两性的肾上腺皮质以及男性睾丸也能产生少量雌激素 。 天然的雌激素包括雌二醇 、雌酮及雌三醇 。 前两者可认为是乳腺癌的罪魁祸首 ， 后者被认为有保护作用 。 生理剂量会刺激乳腺癌细胞生长，而治疗剂量却能抑制癌细胞增殖。雌激素对绝经期前妇女常无效，而对绝经后 5年以上效果较好。对 ER阳性者 OR可达 55%-60%， 2、 雄激素 雄激素的作用机理尚未完全明了 。 雄激素可抑制垂体的促性腺激素可使正常的乳腺萎缩 ， 可抑制某些乳腺癌细胞生长 。 雄激素对绝经后妇女比绝经前者好 ，激素受体阳性者 OR46%， 阴性者 8%。 骨转移者用雄激素较好 ， 80%可缓解症状 。雄激素同时可刺激骨髓 ， 增加食欲 。 3、 肾上腺皮质激素 大剂量肾上腺皮质激素可产生类似肾上腺切除或脑垂体切除作用 ， 抑制 ACTH生成 。 但应用时有一定副作用 。 可用于联合化疗中 ， 或肺转移的憋气 ， 肝转移的黄疸和脑转移的脑水肿等；也用于改善晚期病人的症状 。 五 、 抗雌激素药 此类药物包括三苯氧胺 （ Tamoxifen，TAM他莫昔芬 ） ；托瑞米芬 （ Toremifen，Tor， 法乐通 ） ；屈洛昔芬；瑞洛昔芬等 。目前认为后面几种新药均不优于三苯氧胺 。所以仅介绍 TAM。 TAM与患者体内的雌二醇竞争乳腺癌细胞的雌激素受体 ，起到“ 第三者插足 ” 的作用， TAM-ER复合物可进入细胞核内，抑制肿瘤细胞生长，因此这个 “ 第三者 ” 起的是控制肿瘤的作用，值得鼓励。 TAM是抗雌激素药 ， 但是也具有一些雌激素样作用 。 因而可以产生两方面的副作用：主要类似更年期的症状 。 也可发生雌激素样表现如白带增多 ， 子宫内膜增厚 ， 甚至子宫内膜癌等 。 TAM剂量为 10mg/次， 2次 /日，口服 。剂量增加并不提高 OS及 DFS，相反增加毒性。 TAM最佳治疗期为 5年。 EBCTCG（ 早期乳腺癌协作研究组 ） 1998年发表了 55组共 37000例随机试验分析结果： (1)ER阳性乳腺癌术后口服 TAM 5年， 5年复发率减少 47%。死亡率减少 26%。 2） 辅助化疗后应用 5年 TAM与单化疗或单 TAM相比可进一步降低复发率与死亡率。 其中 50岁以下组化疗 TAM组与单化疗相比复发和死亡危险分别减少 40%和 39%，与单 TAM相比复发与死亡危险分别减少 25%和 21%。其中 50岁以上组化疗后加 TAM与单化疗相比复发和死亡危险分别减少 54%和 49%。与单 TAM相比复发与死亡危险分别减少 19%和 11%。 （ 3） 对腋结阴性 ， 受体阳性患者 TAM 治疗 5年可使 10年生存率提高 5.6%， 10年复发率降低 14.9%。 （ 4） 对腋结阳性 、受体阳性 的患者 TAM治疗 5年 ， 可使 10年生存率提高 10.9%， 10年复发率降低15.2%。 另一研究发现 TAM可使对侧乳腺癌发生危险降低 47%。 六 、 孕激素类 孕激素类主要拮抗雌激素对乳腺的作用 ， 抑制垂体前叶分泌泌乳素， 阻止 ER在细胞核内积蓄 ， 从而发挥抗乳腺癌作用 。 其作用虽与是否绝经及激素受体有关 ， 但明显比其他内分泌药物所受影响小 。 孕激素有以下特点： （ 1） 主要用于复发及转移性乳腺癌的解救治疗， 对 TAM失败时改用孕激素的仍有效 。 OR为 30%。 对软组织和骨转移效果较好 。 受体阳性时 OR为50%， 受体阴性时 OR为 20-30%（ 即受体阴性者也可试用 ） 。 （ 2） 与化疗合用可提高疗效 ， 减轻不良反应 。 （ 3） 可增进食欲 ， 改善全身情况 ， 改善恶病质 。 （ 4） 副作用：肥胖 （ 20-50%） ， 血压升高 （ 20-50%） 。 阴道流血 ， 水钠潴留 ， 柯兴氏证 ， 血栓性疾病 、 心衰等 。 七 、 芳香化酶抑制剂 （ 1） 作用机理：绝经前的雌激素主要来自卵巢 ， 绝经后卵巢产生的雌激素逐渐减少而停止 ， 由肾上腺 、 脂肪 、 肌肉 、 肝脏 、 乳腺及乳腺癌中的雄烯二酮及雄激素芳香化而产生雌激素 。 芳香化酶抑制剂分为三代： 第一代 氨鲁米特 （ AG） 第二代 法曲唑 （ 非甾体类 ） 福美坦 （ 甾体类 ） 又名兰他隆 ， 已不用 第三代 来曲唑 Letrozole（ 非甾体类 ） 弗隆 芙瑞 阿那曲唑 Anostraxole（ 非甾体类 ） 瑞宁德 瑞婷 依西美坦 Exemestane（ 甾体类 ） 尤尼坦 可怡 第三代芳香化酶抑制剂在 CR、PR、 CBR（临床受益率）、 TTP（至疾病进展时间）等均比 TAM、AG及 MA好，可用于绝经后妇女乳腺癌的一线或二线治疗，在 TAM无效时仍可能有效。 来曲唑 （ 弗隆 FEMARA） 通过抑制芳香化酶 ， 使雌激素水平下降 ， 从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用 ， 来曲唑的活性比第一代 （ AG） 强 150-250倍 ， 选择性较高 ， 不影响糖皮质激素 ， 盐皮质激素和甲状腺功能 。 临床使用对肾上腺皮质类固醇物质分泌无抑制作用 。 具有耐受性好 ，药理作用强的特点 。 来曲唑的用法：每次2.5mg、 口服 、 每日一次 。 （ 3） 芳香化酶抑制剂与孕激素的比较： 多中心随机临床试验表明芳香化酶抑制剂对 MBC疗效优于甲地孕酮 。 治疗方案 例数 CR+PR 中位生存期 依西美坦 /甲地孕酮 360/403 15.0/12.4 NR/28.4 阿那曲唑 /甲地孕酮 263/253 12.4/12.2 26.7/22.5 来曲唑 /甲地孕酮 174/189 23.6/12.4 25.3/21.5 (4)来曲唑与 TAM的比较： P025多中心临床试验，比较来曲唑与 TAM作为一线药物治疗绝经后 MBC，结果来曲唑明显优于TAM。 治疗方案 例数 CR+PR TTP CBR 来曲唑 453 30% 9.4月 49% TAM 454 20% 6.0月 38% 此外， 1年及 2年生存率来曲唑优于TAM（ P0.02） ， 5年的资料显示：一直服用来曲唑患者生存且肿瘤未进展人数几乎是服用 TAM的两倍（ P 0.011）。 服用来曲唑更容易保持治疗前的功能状况 （ KPS 20）的中位时间为 4.6年，服用 TAM则为 3.5年。 总结：来曲唑不仅作为二线治疗要优于甲地孕酮与氨鲁米特，而且作为一线治疗和术前给药也优于三苯氧胺。 来曲唑的最佳治疗持续时间尚不明确，至少 2-3年。 （ 5）阿那曲唑与 TAM的比较： ATAC试验比较单用阿那曲唑，单用TAM与同两药合用三种方案在乳腺癌术后辅助治疗的结果。共 9366例绝经后受体阳性或不明患者入组， 33个月随访结果显示阿那曲唑较 TAM在预防复发转移中有明显的优势（ P=0.0129）。同时对侧乳腺癌的发生率也明显降低（ P 0.0068）。 （ 6）来曲唑与阿那曲唑的比较： Carston比较来曲唑与阿那曲唑治疗 TAM失败的绝经妇女 MBC， 713例患者入组。来曲唑的 CR+PR、 CBR均高于阿那曲唑，但 TTF、 TTP和总生存率并无差异。 应该注意：芳香化酶抑制剂不适用于绝经前病人 （如要用于绝经前病人也有办法，下述），因为绝经前病人的卵巢会分泌雌激素，芳香化酶抑制剂只能阻断卵巢外肾上腺等分泌的雄激素合成雌激素，而对雌激素本身并无作用。对绝经前激素受体阳性的病人用 TAM、 MA、MPA、 LHRH类似物是合适的 八、药物去势 卵巢切除（称去势）对绝经期前，激素受体阳性的高危及复发病例能提高生存率，但手术对患者心理和生理有较明显的影响，而选择药物去势影响较小，且是可逆的。 常用的药物有 戈舍瑞林 （ Goserelin诺雷德 ： Zoladex） 3.6mg im q4w及亮丙瑞林（ 抑那通 Enatone） 3.75mg im q4w。 1、 作用机理： 下丘脑分泌促黄体生成素释放素（LHRH）调控垂体分泌促黄体生成素（ LH）和卵泡刺激素（ FSH），两者合称促性腺激素。 LH能促使男性睾丸合成和分泌雄性素； LH和 FSH的双重作用可促进女性卵巢合成和分泌雌激素 戈舍瑞林及亮丙瑞林 是人工合成的促黄体生成素释放素，故称 LHRH类似物（ LHRHa ）。它们对垂体具有双相作用，开始时促进分泌，从而血浆中 LH、 FSH和性激素升高。久之，可导致垂体中 LHRH受体减少，相当于阻止垂体的 LH分泌，从而 在男性 阻断雄激素的合成和分泌，达到与睾丸切除相当的效果； 在女性 则阻断雌激素的合成与分泌，从而达到相当卵巢切除的效果，因此，称为 药物去势 。 2、药物去势与化疗的比较： 欧州 ZEBRA（早期乳癌诺雷德研究组）报告来自 15个国家 1640例患者的前瞻性研究，病例均为手术后绝经前腋结转移患者。诺雷德组 817人，化疗（ CMF）组 823人。随访 6年后，两组 DFS与 OS在受体阳性病例（约占74%）无差别，受体阴性病例化疗组优于诺雷德组 九、宋、江新思路 宋三泰、江泽飞（ 2001）提出 LHRHa+芳香化酶抑制剂治疗绝经期前妇女乳腺癌的新思路，其理由是： 1、 我国绝经前妇女乳腺癌较多。 2、 LHRHa等于卵巢切除术。 3、 LHRHa+TAM优于单用 TAM。 4、 芳香化酶抑制剂优于 TAM。 5、 宋、江的研究证明对绝经前 ER阳性患者卵巢切除 +TAM的效果优于 CMF化疗。 推论 LHRH a+芳香化酶抑制剂可能会有更好的疗效，但需要循证医学的证明 十、应该注意的问题 1、对乳腺癌来讲，内分泌治疗与化疗效果大体相当。对某个具体的患者来讲，接受任何一种治疗都有成功或失败的可