IVIG在重症感染中的机制和应用孙鹤泳.ppt

IVIG支持治疗重症感染的机制和应用 孙鹤泳 目录 目录 IVIG宿主防御的两种一般类型的作用机制 抗原结合和效应器功能 抗原结合 由Fab部分介导 效应子功能包括 补体激活 补体结合以及与各种Fc受体的结合 Allergy2003 58 543 552PrintedinUK Allrightsreserved IVIG中的抗病毒 抗细菌抗体 TransfusionMedicine 2002 12 133 139 IVIG中的抗内毒素抗体 TherApher Vol 5 No 2 2001 IVIG在自身免疫和炎症性疾病中作用机制 Availableonline14October2008 IVIG的在免疫缺陷中的作用不仅仅是替代治疗 在等同于 替代剂量 10mg ml 的浓度下 IVIG诱导B淋巴细胞增殖 表明IVIG内的抗体与CVD患者的B细胞积极相互作用同时 这些患者的B细胞通过分泌IgM和IgG对IVIG有积极的反应 有趣的是 IVIG介导的B细胞刺激与B细胞效应因子干扰素 IFN g和转录因子T bet的诱导无关此外 IVIG抑制由B细胞产生炎性细胞因子IL 6 纠正有缺陷的信号传导 诱导细胞室的最佳功能 重建免疫稳态 IVIG的 替代剂量 可以独立于T细胞激活B细胞增殖和合成免疫球蛋白 同时抑制免疫缺陷患者的炎性细胞因子反应 KaveriSV MaddurMS HegdeP Lacroix DesmazesS BayryJ Intravenousimmunoglobulinsinimmunodeficiencies morethanmerereplacementtherapy ClinExpImmunol 2011 164 Suppl2 2 5 doi 10 1111 j 1365 2249 2011 04387 IVIg对PMN有差别的 浓度依赖性的影响 支持IVIg作为抗菌剂或抗炎剂使用 ModulationofPMNFunctionsbyIVIgPLoSOne 2011 6 10 e26469 低浓度IVIG诱导中性粒细胞活化 IVIG治疗是免疫调节而不是免疫抑制 IntravenousImmunoglobulinasaPotentialTherapyforRefractoryUrticariaInflammation Allergy DrugTargets 2012 Vol 11 No 5379 Yin Yangeffects 脓毒症的宿主反应途径 脓毒症宿主反应导致免疫系统在内的多系统激活 Bench to bedsidereview Immunoglobulintherapyforsepsis biologicalplausibilityfromacriticalcareperspective Shankar Harietal CriticalCare2012 16 206 脓毒症导致对多种促炎细胞途径的持续过度刺激 造成宿主组织损伤 通过模式识别受体途径进一步刺激导致免疫应答放大和失调 这种破坏性的自身免疫应答伴随着血清Ig浓度的下降 全世界ICU中 感染是死亡的主要原因 全身炎症反应综合征 SIRS 10 脓毒症 20 严重脓毒症 20 40 感染性休克 40 60 脓毒症综合征各阶段死亡率 在脓毒症管理中 除了使用抗生素外 大多数可用的治疗方法仅限于支持性策略 JTropPediatr 2005Oct 51 5 271 8 Epub2005May25 免疫调节为重症感染防治提供了新的思路 IVIG在脓毒症中的作用机制 TherApher Vol 5 No 2 2001 IVIG在严重侵袭性GAS感染中的作用机制 ScandJInfectDis35 683 689 2003 目录 重症CAP患者入住ICU后免疫球蛋白水平低于非ICU患者 死亡率增加 目的 有证据表明感染的严重程度与免疫系统的炎症反应有关探讨血清免疫球蛋白水平与社区获得性肺炎 CAP 严重程度及临床转归的关系 方法 418例大样本CAP患者 采用观察和横断面研究 比较3组诊断为CAP的患者 门诊患者 n 54 医院病房 n 173ICU患者 n 191 在第一次临床随访中测定血清总IgG IgG亚类IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA和IgM 正常切割点被定义为对照组的最低值 分别为680 323 154 10 10 5 30和50mg dL 分别为总IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgM和IgA 第一个评估CAP患者免疫状态的研究 delaTorreMC Tor nP Serra PratM etal BMJOpenRespRes2016 3 e000152 血清免疫球蛋白水平降低与CAP严重程度相关 delaTorreMC Tor nP Serra PratM etal BMJOpenRespRes2016 3 e000152 低血清总IgG水平与ICU入住独立相关 OR 2 45 95 CI1 4至4 2 p 0 002 delaTorreMC Tor nP Serra PratM etal BMJOpenRespRes2016 3 e000152 低水平的总IgG IgG1和IgG2与30天死亡率显著相关 delaTorreMC Tor nP Serra PratM etal BMJOpenRespRes2016 3 e000152 低免疫球蛋白血症 IgG 6 0g L 是重症患者死亡的危险因素 PragueMedicalReport Vol 114 2013 No 4 p 246 257 经IVIG治疗的患者中 存活者中IgG水平显著升高 而在非存活者中基本上没有改变经IVIG治疗的患者第 1和 5天的IgG水平显著高于第0天 IVIG显著提升IgG水平 存活者IgG水平显著升高 ArchSurg Vol126 February1991 IVIG在脓毒症患者中似乎具有快速的周转率 半衰期约5天 5天时IgG血浆水平未变化 尽管重复注射了IVIG剂量和时间 0天0 4g kg 1天0 4g kg 5天0 2g kg 目录 存活者给予eIg的时间明显早于非存活者 23小时对63小时 P 0 05 幸存者中 24小时DL几乎使ICULOS增加了一倍 独立于SAPSII和其他变量 P 001 由此增加了治疗成本 延迟1小时的概率比 1 007 P 01 从1 001到1 010的99 置信区间 独立于SAPSII评分和其他变量 免疫球蛋白给药延迟是ICU住院期间死亡概率的显著预测因子 JournalofCriticalCare 2012 27 167 171 在严重脓毒症或感染性休克开始24小时内接受第一剂量eIg的患者具有更好的结果 脓毒症 级联反应 IVIG越早使用 预后越好 JTropPediatr 2005Oct 51 5 271 8 Epub2005May25 脓毒症阶段亚组 死亡率改善最好 所有患者出院 100 n 20 20 对照组 87 5 n 14 16 严重脓毒症阶段亚组 其次 出院患者百分比 66 7 n 12 18 明显高于对照组患者 27 2 n 6 22 感染性休克阶段亚组 优于对照亚组 但无显著差异 分别为40 n 4 10和33 n 2 6 MODS阶段亚组 和对照亚组之间无显著差异 分别为0 n 0 2和0 n 0 6 JTropPediatr 2005Oct 51 5 271 8 Epub2005May25 IVIG治疗对生存率有显著预测作用 logistic回归模型显示 IVIG治疗 LOS 脓毒症严重程度和入院时L 对生存率有显著的预测作用 多中心 随机 前瞻性 安慰剂对照 双盲 早期补充IVIG治疗心脏手术后高危患者降低死亡率 TherApher Vol 5 No 2 2001 心脏术后第一天应用IVIG 改善疾病严重程度降低死亡率 CHEST 111 2 FEBRUARY 1997 目录 IVIG显著降低术后脓毒症患者死亡率 113例初次脓毒症评分 17分 平均 23 4 的严重脓毒症手术患者前瞻性随机分成两组 IVIG组 和安慰剂 对照组 以及常规多模式重症监护 DigSurg1996 13 430 434 IVIG组中和活性显著高于对照组 IVIG组SOFA评分在第2 3天显著降低 28天死亡率 安慰剂组是IVIG组的3 6倍 IVIG治疗链球菌中毒性休克综合征 欧洲多中心随机双盲安慰剂对照试验 IVIG连续3天 第1天1g kg 第2天和第3天0 5g kg 患者接受克林霉素联合青霉素静脉注射 青霉素不耐受的情况下 提供头孢呋辛 由于患者招募缓慢 试验过早终止 IVIGinStreptococcalToxicShock CID2003 37 1August IVIG辅助治疗STSS显著降低SOFA评分降低死亡率 100例1 24个月龄PICU脓毒症综合征患者前瞻性研究 研究中每个病例被随机分配给I组 使用标准治疗 IVIG 或II组 对照组 单独使用标准脓毒症治疗 每组50例 IVIG 400mg kg剂量 3天 IVIG辅助治疗PICU脓毒血症疗效显著 JTropPediatr 2005Oct 51 5 271 8 Epub2005May25 IVIG迅速升高脓毒症患者血小板 改善出血倾向 降低促炎因子水平 ChinJEmergMed October2006 Vol 15NO 10 IVIG快速 持久 大幅度提升脓毒血症血小板计数 JournalofClinicalImmunology Vol 11 No 6 1991 29名脓毒症发作期间出现血小板减少的患者 IVIG每天400mg kg 连续3天 进行随机双盲安慰剂对照试验 2007年Meta分析 IVIG对脓毒症和脓毒症休克患者的死亡率有显著影响 作者 我们坚信 本次荟萃分析所显示的数据符合这一承诺 在27项研究中 有5项研究报告有显著的正面效果 19项研究报告呈积极趋势 建议等级应提升至B级 2016年Meta分析 IVIG能降低严重脓毒症患者病死率 结论 IVIG能降低严重脓毒症患者总病死率 相比于IgG 富含IgM的IVIG对降低严重脓毒症患者28d病死率有一定优势 但并不能降低短期病死率及脓毒