发育生物学与肿瘤研究.doc

发育生物学与肿瘤研究摘要：发育生物学是研究生物变化过程的科学。肿瘤是细胞分化异常、生长失控的产物，恶性肿瘤严重威胁着人们的身心健康。在发育生物学领域，人类对自身的认识，尤其是对受精卵到个体发育的解读在不断地探索。同样，人们对肿瘤的研究也在不断地深入。研究发现肿瘤细胞和胚胎细胞生物学行为存在某些相似之处。本文从发育生物学角度综述了肿瘤细胞的起源、胚胎与肿瘤相似性和差异性比较及肿瘤与胚胎相互作用的研究进展。 关键词：发育生物学；肿瘤；胚胎；肿瘤干细胞；按照发育生物学观点，个体所有的细胞和结构都是由受精卵在基因调控下按特定时空顺序发育而来的。然而，存在于生物体内的肿瘤是非正常的生物体结构，有史以来极大地威胁着生物体的健康和生命。发育生物学家认为，肿瘤是一种特殊的生命现象，也是一种特殊的疾病，肿瘤是个体发育中自然选择的产物，只不过这种自然选择的结果不利于人体的正常发育和健康1。人们对个体发育的认识已经深入到了基因水平，但依然存在许多未解的难题。作为对生物体生存构成威胁和破坏的肿瘤，特别是恶性肿瘤的研究在近半个世纪以来获得了较为深入的进展，累积了大量的实验基础和临床研究资料。从发育生物学角度认识肿瘤为我们对生命和肿瘤的诠释展示了另一视角。1 从发育生物学角度认识肿瘤细胞发生和发展肿瘤的发生机制尚不十分清除，但都普遍认为肿瘤是正常细胞在内外环境因子的作用下基因发生突变或基因表达异常后逐渐演变而形成的生长失控的异常细胞集合体。20世纪70年代Pierce等提出了“肿瘤是一个发育生物学问题”的理论2。肿瘤细胞亦来自于体细胞，表明肿瘤细胞与胚胎细胞具有相同的全部基因组，其恶性生物学行为表现为：自身产生足够的生长信号、对抑制生长的信号不敏感、逃逸凋亡调控机制、持续的血管再生能力、无限的自我复制，以及对周围组织的侵袭和转移。因此，有人认为肿瘤的最终攻克将很大程度上基于其发育生物学分子机制的阐明。1.1 1.1肿瘤细胞的起源 目前已公认，肿瘤起源于自身体细胞（除绒毛膜上皮癌外）。从发育生物学的观点来看，肿瘤细胞似是未分化细胞或异常分化细胞，从低度恶性肿瘤到高度恶性肿瘤可以认为是由分化向自我更新转化的结果。某些肿瘤细胞表现分化的可诱导性，提示肿瘤分化异常是基因表达的程序发生差错的结果。 现代发育理论认为，有机体发育的信息基础是基因水平的重组和细胞的社会性3。在正常的环境中，细胞总是沿着特定的路线进行分化。在生物发育的早期阶段，细胞经历了由全能细胞发育成多能细胞后就只能向专能稳定型分化。在此过程中，细胞内外各种因素决定着细胞分化的前途。从分子生物学角度看，细胞分化也就是某些基因永久性失活而另一些基因顺序表达，从而局限其分化潜能；而生物信息理论认为肿瘤细胞正是由于在内外因子作用下细胞信息程序发生错误编码表达所致。1.2 肿瘤干细胞理论肿瘤的去分化起源和肿瘤的干细胞起源一直是有争议的，然而随着干细胞研究的深入，越来越多的实验结果证实了肿瘤起源于干细胞的观点。肿瘤干细胞是肿瘤组织中存在的一种能自我更新和增殖产生肿瘤细胞群体的细胞4。按照发育生物学观点，正常情况下，干细胞分裂产生的两个子细胞，其中一个保留了干细胞特性；另一个细胞分化。而肿瘤细胞则是两个子细胞均保持了干细胞特性。 研究发现，诱发性皮肤癌的早期变化是由于腺囊基底部的干细胞分裂产生的两个子细胞均保持了干细胞的特性。目前肿瘤干细胞学说已被人们所接受，白血病、乳腺癌5和脑肿瘤6-8中干细胞的发现为该学说提供了有利证据。随着技术的进步，现在可以利用特异的表面标记，从原生肿瘤分离到干细胞，经系列稀释后，移植到没有免疫能力的动物体内，干细胞仍然能够形成肿瘤9。肿瘤干细胞学说也为肿瘤的有效靶向治疗提供了依据。因此，通过鉴定肿瘤干细胞的表面标记，可以更有效地诊断出恶性生长细胞的存在；针对细胞特异的表面标记，可以靶向消灭肿瘤干细胞，达到根治肿瘤的目的10。2 2肿瘤的胚胎源性自Lobstein和Recamier提出肿瘤的胚胎性起源概念以来，早期胚胎细胞与恶性肿瘤细胞生物学的相似性及比较性研究日益受到了人们的关注11。许多研究结果表明，许多肿瘤相关基因对细胞正常发育、分化有一定影响。恶性肿瘤中一些控制正常分化的基因被破坏l2，和分化有关的主要调控基因都涉及了恶性肿瘤。大量的实验资料也表明，肿瘤是胚胎性基因产物的表现，或者是人体中“癌基因”的激活与大量表达的结果。胚胎和肿瘤在许多方面有着惊人的相似之处。在人类的畸胎瘤中，也可以看到某些瘤细胞分化后发育形成的胚胎样小体，可见癌细胞可以发育成为类似胚胎的组织。肿瘤细胞的侵袭与原始生殖细胞的迁移有着很多类似的细胞行为，有人推测它们的机制可能相同。侵袭转移是恶性肿瘤细胞最具特征的生物学行为l3，它与胚胎植入的生命过程极为相似。胚胎的植入是在激素细胞因子免疫基因等复杂网络调控下的一个精确的、有严格时空性的生理行为，“假恶性”(pseudomalignancy)的囊胚滋养层细胞浸润容受期的子宫内膜是胚胎发育的必需过程；而侵袭是恶性肿瘤特征性的生物学行为，是一种时空调节失控的病理生命现象，是恶性肿瘤造成健康和生命威胁的主要原因。不少的实验研究表明，肿瘤细胞有胚胎性基因的表达14。肿瘤与人胚胎在抗原、酶、激素合成上具有相似性，在胚胎早期发育过程中开始产生的各种激素，如人类绒毛膜促性腺激素、促甲状腺激素等。肿瘤细胞与胚胎细胞在膜性质上也存在较大的相似性。基因组在早期的前囊胚期中首先经历了去甲基化过程15，大约在植入期通过一个重新甲基化高峰而受到调节，重新甲基化使大部分CpG岛甲基化。在以后的发育阶段，组织特异性基因通过选择性去甲基化形成特异的细胞表达类型。癌基因的低甲基化与抑癌基因高甲基化也可能与肿瘤发生有关16。3 展望 恶性肿瘤是一种特殊的疾病，与我们的健康和生命休戚相关，人们期望利用新的科学思维方法来重新理解恶性肿瘤的发病机理及其生物学行为，也渴望找到生命的真正含义。我们相信从发育生物学的视角来研究肿瘤，无论对个体发育的探索，还是对恶性肿瘤的认知都会有更深入的认识和收获。也有助于人们从生命现象中去寻求认识肿瘤、征服肿瘤的新“曙光”。这个交叉领域的研究对于解析生命现象本身也提供了新的思维方法和探索方向，为肿瘤细胞的分化和表型研究提供了实验理论和技术平台。参考文献1 1Keuy T L，Trler J MReproductive epigeneticsC Genet，2004，65(4)：247-260.2 2Hanahan DWeinberg R AThe hallmark of cancerC ff2000100(1)：57-70.3 3Gao SLatham K EMatemal and environmental factors in early cloned embryo developmentCytogenet Genome Res，2004，105(2-4)：279-284.4 4Crowe D L，Parsa B，Sinha U KRelationships between stem cells and cancer stem cellsHistopathol，2004，19(2)：505-509.5 5Wicha M S，Dontu G，A1一Haii M， f a1Stem cels in normal breast development and breast cancerCeII Prolif, 2003, 36(Suppl 1)：59-72. 6 6Singh S K，Clarke I D，Terasaki M，et a1Identification of a cancer stem eellin human brain tumorsCancer Res2003, 63(18)：5821-5828.7 7Singh S KClarke I DHide T，et a1Cancer stem cells in nervous system tumorsOncogene，2004，23(43)：7267-7273.8 8Nakano IHemmati H DKomblum H ICancer stem eelIin pediatricbraintumorNoSh kefGeka，2004，32(8)：827-834.9 9A1一Haii M，Clarke MFSelf-renewal and solid tumor stem cellsOncogene，2004，23(43)：7274-7282. 10 10Sdl SStem eell origin ofcancer and differentiation thempyCrit Rev Oncol Hemato，2004，51(1)：1-28. 11 11Murray M JLessey B AEmbryo implantation and tumor metastasis：common pathways of invasion and angiogensisSemin Reprod Endocrinol，1999，17(3)：275-290. 12 12VogelsteinBKinzler K WCacer genes and the pathways they contro1Nat Me 2004，10(8)：789-799. 13 13Petruzzelli G JThe biology of tumor invasionangiogenesis and lymph node metastasisORL，2000，62(4)：1 -78-185.14 14Rinkenberger J L，Homing S，Klocke B，et a1Mcl-1 deficiency results in prei-implantation embryonic lethalityGenes Dev，2000，14(1)：23-27. 15 15OkanoMLi EGenetic analyses ofDNA methyltransfemse