宫颈癌疫苗(佳达修四价)免疫策略.ppt

宫颈癌疫苗 佳达修四价 免疫策略 二 一八年一月 仅供医学药学专业人士参考图中人物为模特并非真实人群06 2019 VACC 1221934 0000 3 zurHausenH Virol2009 384 260 265 宫颈癌病因学研究简史1800 s 与性行为相关 1960 s 80 s 感染因子 单纯疱疹病毒 型 HSV 2 1980 s 90 s 发现HPV与宫颈癌有关1990 s 被确认为宫颈癌的主要病因 目前已知宫颈癌的发生100 与高危HPV持续性感染有关99 7 的宫颈癌都可检测到高危HPVDNA时间顺序 持续HPV HPV 的相对危险比 OR 高达250合理性 强度 归因危险百分比 ARP 超过95 一致性HPV 者几乎不会发生宫颈癌 99 NPV 可逆转哈拉尔德 楚尔 豪森 Prof HaraldzurHausen 的主要发现 发现多种HPV基因型 发现HPV16和HPV18的基因组 发现多数宫颈癌中存在HPV16和HPV18 在肿瘤细胞中 发现HPV基因组可整合入宿主基因组 导致E6和E7的优势表达 提示HPVE6和E7为重要的病毒基因 二者持续表达对肿瘤的发生十分重要 1974 1976 1983 1984 2008 宫颈癌和HPV相关性的发现 德国科学家HaraldzurHausen首次提出HPV和宫颈癌之间的联系3 HaraldzurHausen及其同事在宫颈癌活检标本中发现HPV16和18两种亚型3 HaraldzurHausen因发现HPV导致宫颈癌被授予诺贝尔生理医学奖3 参考文献 3 Dataonfile MSD zurHausenH Virol2009 384 260 265 4 2008年诺贝尔生理学或医学奖 楚尔豪森主要贡献 发现了人乳头状瘤病毒 HPV 是导致子宫颈癌的罪魁祸首 基于他的发现 人类研制出了筛查子宫颈癌的快速检测方法和能够预防子宫颈癌的有效疫苗 HPV疫苗发明人周健与伊恩 弗雷泽教授 周健 杭州人 1982年本科毕业于温州医学院临床医学专业 1984年浙医大读硕士期间开始HPV研究 通过将HPV表面蛋白克隆到一个作为模板的病毒样颗粒上 为HPV疫苗的发明铺平了道路 随后他通过在河南 北京 英国剑桥等地继续求学 成为该领域的专家 1990年 在澳大利亚昆士兰大学免疫与癌症研究中心主任伊恩 弗雷泽 IanH Frazer 教授的力邀下 周健和夫人孙小依前往昆士兰 研究人工合成HPV疫苗 1991年 周健和弗雷泽利用重组DNA技术人工合成了HPV病毒样颗粒 VLP 并比美国早一年申请了此项专利 1999年3月 当其研究成果Gardasil 佳达修 疫苗全面开始临床试验时 未等到HPV疫苗能够投放市场 42岁的周健不幸因积劳成疾突发肝病猝然离世 在周健的研究成果基础上 2005年底 默克公司研制成功宫颈癌疫苗 并于2006年在美国等国家上市 目前 该疫苗已在超过160多个国家和地区上市 2015年欧洲发明奖 最受欢迎发明奖 获得者澳大利科学家弗雷泽教授和周健博士遗孀孙小依博士 5 目录 中国宫颈癌疾病概况 权威机构推荐接种HPV疫苗 佳达修 优异的保护效力和良好的耐受性 HPV Humanpapillomavirus 人乳头瘤病毒 在中国30 44岁女性中宫颈癌高居新发恶性肿瘤第二位1 2015中国癌症统计报告 1显示 2015年中国宫颈癌新发病例约9 89万例 死亡病例约3 05万例 参考文献 1 ChenW ZhengR BaadePD etal CancerstatisticsinChina 2015 CACancerJClin 2016 66 2 115 32 在中国30 44岁女性中 宫颈癌高居新发恶性肿瘤第二位1 中国宫颈癌发病率持续上升 2003 2010年间 全国女性宫颈癌发病率持续上升 增长约1 6倍2 参考文献 2 DiJ etal ReviewoftheCervicalCancerBurdenandPopulation BasedCervicalCancerScreeninginChina AsianPacJCancerPrev 2015 16 7401 7407 约1 6倍 2003 2010年中国宫颈癌发病率 人乳头瘤病毒 Humanpapillomavirus HPV 一种无包膜的双链DNA病毒4 目前发现有200多种型别4 其中约40种型别会感染生殖道5 HPV是什么 性行为是HPV感染的主要途径 但不是唯一途径 HPV感染是最常见的生殖道病毒性感染4 一项基于美国人群的研究显示 有性行为的男性和女性一生中感染HPV的几率高达85 90 6 参考文献 4 WorldHealthOrganization WHO Humanpapillomavirusvaccines WHOpositionpaper May2017 WklyEpidemiolRec 2017 92 19 241 268 5 WeaverBA Epidemiologyandnaturalhistoryofgenitalhumanpapillomavirusinfection JAmOsteopathAssoc 2006 106 3Suppl1 S2 8 6 ChessonHW DunneEF HaririS etal TheestimatedlifetimeprobabilityofacquiringhumanpapillomavirusintheUnitedStates SexTransmDis 2014 41 11 660 664 HPV感染后 可被免疫机制自行清除 所以多数HPV感染是一过性且无临床症状 但某些型别HPV持续感染可导致病变并最终进展为宫颈癌9 HPV持续感染 已明确为宫颈癌的致病 元凶 几乎所有的宫颈癌病例 99 都与HPV感染有关7 使得宫颈癌成为目前人类所有恶性肿瘤中唯一病因明确的肿瘤8 参考文献 7 世界卫生组织 为引进HPV疫苗做准备 对国家政策和规划的指导 2006 http www who int reproductivehealth publications cancers RHR 06 11 zh 8 郎景和 精确筛查 风险分层 HPV与子宫颈癌防治 中华妇产科杂志 2014 49 10 746 7489 CentersforDiseaseControlandPrevention CDC Humanpapillomavirus In HamborskyJ KrogerA WolfeC eds EpidemiologyandPreventionofVaccine PreventableDiseases 13thed Washington DC PublicHealthFoundation 2015 175 186 中国女性HPV感染率 一项基于中国人群的宫颈筛查研究10 a证实 在中国 女性HPV感染率高达21 1 平均每5位女性中就有1位感染高危型别HPV10 a 中国37个城市15 60岁女性高危型别HPV感染率 aHPV感染率是通过一项对中国37个城市15 60岁性活跃期女性收集的120 772份液基细胞学样本的分析评估所得 参考文献 10 WangR GuoXL WismanGB etal Nationwideprevalenceofhumanpapillomavirusinfectionandviralgenotypedistributionin37citiesinChina BMCInfectDis 2015 15 257 一项中国多中心 基于人群的研究11 a显示 中国女性HPV感染率按年龄呈 双峰 分布 第一个高峰在 17 24岁 第二个高峰在 40 44岁 中国女性HPV感染率按年龄呈 双峰 分布 a研究设计 一项中国2006 2007年进行的多中心 基于人群的研究 收集5个地区4215例17 54岁女性宫颈脱落细胞的HPV检测数据 旨在评估中国性活跃期女性中HPV感染的疾病负担 参考文献 10 WangR GuoXL WismanGB etal Nationwideprevalenceofhumanpapillomavirusinfectionandviralgenotypedistributionin37citiesinChina BMCInfectDis 2015 15 257 11 WuEQ LiuB CuiJF etal Prevalenceoftype specifichumanpapillomavirusandpapresultsinChinesewomen amulti center population basedcross sectionalstudy CancerCausesControl 2013 24 4 795 803 12 WuQ ZhaoX FuY etal Across sectionalstudyonHPVtestingwithtype16 18genotypingforcervicalcancerscreeningin11 064Chinesewomen CancerMed 2017 6 5 1091 1101 同时有其他研究10 12表明中国HPV感染存在双峰现象 研究中双峰出现的年龄均在25之前和40岁以后 HPV感染率 全球范围内 约71 的宫颈癌与HPV16 18型感染相关 根据 人乳头瘤病毒疫苗 WHO立场文件 2017 5 全球范围内 约71 的宫颈癌由HPV16和18型感染相关4 约71 参考文献 4 WorldHealthOrganization WHO Humanpapillomavirusvaccines WHOpositionpaper May2017 WklyEpidemiolRec 2017 92 19 241 268 在中国 约84 5 的宫颈鳞癌与HPV16 18型感染相关 一项中国多中心研究13 a显示 在中国 约84 5 的宫颈鳞癌 与HPV16 18型感染相关 约84 5 HPV感染率 a研究设计 一项中国多中心研究 随机抽样中国7个地区的630份宫颈鳞癌石蜡标本 旨在评估HPV的感染率和型别分布 参考文献 13 ChenW ZhangX MolijnA etal Humanpapillomavirustype distributionincervicalcancerinChina theimportanceofHPV16and18 CancerCausesControl 2009 20 9 1705 13 14 WHO Comprehensivecervicalcancercontrol aguidetoessentialpractice Secondedition December2014 ISBN9789241548953 90 的宫颈癌为宫颈鳞癌14 目录 中国宫颈癌疾病概况 权威机构推荐接种HPV疫苗 佳达修 优异的保护效力和良好的耐受性 2017年世界卫生组织 WHO HPV疫苗 WHO的立场文件 4 2017年WHO推荐接种HPV疫苗 HPV疫苗应该用作预防宫颈癌和HPV其他疾病综合协调策略的一部分 参考文献 4 WorldHealthOrganization WHO Humanpapillomavirusvaccines WHOpositionpaper May2017 WklyEpidemiolRec 2017 92 19 241 268 摘自 2017世界卫生组织 WHO HPV疫苗 WHO的立场文件 2017年美国临床肿瘤学会 ASCO 宫颈癌一级预防指南 美国临床肿瘤学会资源分层指南 15 2017年ASCO推荐接种HPV疫苗 疫苗是目标人群针对某些型别HPV感染 导致宫颈癌 一级预防的最佳策略 没有其它预防策略可以替代疫苗 参考文献 15 ArrossiS TeminS GarlandS etal PrimaryPreventionofCervicalCancer AmericanSocietyofClinicalOncologyResource StratifiedGuideline JGlobOncol 2017 DOI 10 1200 JGO 2016 008151 摘自 2017美国临床肿瘤学会 ASCO 宫颈癌一级预防指南 美国临床肿瘤学会资源分层指南 目录 中国宫颈癌疾病概况 权威机构推荐接种HPV疫苗 佳达修 优异的保护效力和良好的耐受性 2006 2007 10 2009 2017 3 依据财务报告显示佳达修 全球使用最多的HPV疫苗16 17 佳达修 在全球53个国家获批上市 包括墨西哥 美国 欧洲 澳大利亚和加拿大18 佳达修 获得盖伦奖 最佳生物技术荣誉 被誉为 医药界诺贝尔奖 佳达修 成为首个获得世界卫生组织预认证的HPV疫苗 佳达修 已在全球132个国家获批上市 进入69个国家 地区的政府免疫计划 接种剂量超过2 27亿剂18 参考文献 16 NewsRelease MerckAnnouncesFirst QuarterFinancialResules May2 201717 PressRelease GSKFirstQuarter201718 Dataonfile MSD 用重组酿酒酵母分别表达重组HPV6 11 16 18型L1蛋白的病毒样颗粒 经纯化 添加铝佐剂等制成的四价疫苗19 佳达修 四价人乳头瘤病毒疫苗 全球第一个HPV疫苗 不含病毒DNA 因此不具有感染性4 佳达修 的接种程序19 参考文献 4 WorldHealthOrganization WHO Humanpapillomavirusvaccines WHOpositionpaper May2017 WklyEpidemiolRec 2017 92 19 241 268 19 佳达修 中国说明书 根据国外临床研究数据 首剂与第2剂的接种间隔至少为1个月 而第2剂与第3剂的接种间隔至少为3个月 所有3剂应在一年内完成 佳达修 国内外临床试验一览表19 P041 国外 中国 参考文献 19 佳达修 中国说明书 在中国 佳达修 适用于20 45岁女性 临床试验中的不同疗效评估人群定义 PPE人群19 符合方案保护效力人群 在入组后1年内完成所有3剂接种没有严重偏离试验方案在试验入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性并且试验入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同一HPV型别PCR检测持续阴性从入组第7个月后开始评价保护效力 参考文献 19 佳达修 中国说明书 PPI人群19包括 在预先设定的时间内接种所有3剂疫苗没有严重偏离研究方案满足预先设定第6个月和第7个月的随访间隔标准在入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性并且入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同一HPV型别保持PCR阴性的受试者 疫苗相关HPV型别阴性人群19 至少接种1剂在第一天未感染疫苗相关HPV型别 即血清学阴性和PCR阴性 PPE人群 符合方案保护效力人群 包括 在入组后1年内完成所有3剂接种 没有严重偏离试验方案并且在试验入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性并且试验入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同一HPV型别PCR检测持续阴性的受试者 从入组第7个月后开始评价保护效力 a研究设计 四项随机 双盲 安慰剂对照的2期和3期临床试验 评估佳达修 用于16 26岁 年轻女性的保护效力 平均随访3 4年 第一项2期研究评估佳达修 HPV16成分 n 2 391 第二项评估佳达修 所有4种型别成分 n 551 两项3期研究在5442例和12157例女性中评估佳达修 在中国 佳达修 适用于20 45岁女性预防因高危HPV16 18型所致宫颈癌 2级 3级宫颈上皮内瘤样病变 CIN2 3 原位腺癌和1级宫颈上皮内瘤样病变 CIN1 CIN2 3 2级 3级宫颈上皮内瘤样病变 AIS 宫颈原位腺癌 参考文献 19 佳达修 中国说明书 对16 26岁 PPE人群随访3 4年的国外临床试验汇总结果显示19 a 佳达修 对HPV16 18型相关CIN2 3或AIS的保护效力高达98 PPE人群 符合方案保护效力人群 包括 在入组后1年内完成所有3剂接种 没有严重偏离试验方案并且在试验入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性并且试验入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同一HPV型别PCR检测持续阴性的受试者 从入组第7个月后开始评价保护效力 a研究设计 一项随机 双盲 安慰剂对照研究 共纳入3006例20 45岁中国女性受试者 安慰剂组1503例 疫苗组1503例 保护效力随访至第78个月 旨在评估佳达修 疫苗的有效性CIN2 3 2级 3级宫颈上皮内瘤样病变 AIS 宫颈原位腺癌 CIN2 包括CIN2 CIN3 AIS和宫颈癌参考文献 19 佳达修 中国说明书 对20 45岁PPE人群随访78个月的中国临床试验结果显示19 a 佳达修 对HPV16 18型相关CIN2 的保护效力高达100 长期随访研究证实 佳达修 可提供长期保护 北欧长达10年随访研究20 a 哥伦比亚对于26 45岁女性长达8年的随访研究21 b a研究设计 FUTUREII期在4个北欧国家的扩展研究 评估佳达修 用于16 23岁女性 保护效力的持久性和安全性b研究设计 哥伦比亚一项进行中的扩展研究 评估佳达修 用于26 45岁女性的安全性以及预防HPV6 11 16 18 相关CIN或湿疣等的保护效力 在中国 佳达修 适用于20 45岁女性CIN2 2级宫颈上皮内瘤样病变参考文献 20 KjaerS Nyg rdM DillnerJ etal Long termeffectivenessandsafetyofGardasilintheNordiccountries Abstract0C6 12015 Presentedat EuropeanResearchOrganizationonGenitalInfectionandNeoplasia EUROGIN InternationalMultidisciplinaryCongress 4 7February2015 Seville Spain 21 DasR PlataM GonzalezM etal Long termeffectivenessofGardasilamongadultwomeninColombia Abstract0C4 92015 Presentedat EuropeanResearchOrganizationonGenitalInfectionandNeoplasia EUROGIN InternationalMultidisciplinaryCongress 4 7February2015 Seville Spain 国外临床试验a显示 佳达修 耐受性良好 在9 45岁 女性中发生率 1 的常见疫苗相关的全身和局部不良反应 a研究设计 6项安慰剂对照临床试验 在接种每一针佳达修 n 10 088 或安慰剂 n 7 995 后14天内使用疫苗接种报告卡 VRC 监测对佳达修 安全性进行评估 在中国 佳达修 适用于20 45岁女性AAHS 无定形羟基磷酸硫酸铝盐 参考文献 19 佳达修 中国说明书 中国临床试验19显示 佳达修 耐受性良好 在20 45岁中国女性中观察到的征集性不良反应 参考文献 1 ChenW ZhengR BaadePD etal CancerstatisticsinChina 2015 CACancerJClin 2016 66 2 115 32 15 ArrossiS TeminS GarlandS etal PrimaryPreventionofCervicalCancer AmericanSocietyofClinicalOncologyResource StratifiedGuideline JGlobOncol 2017 DOI 10 1200 JGO 2016 008151 18 Dataonfile MSD19 佳达修 中国说明书 总结 01 中国宫颈癌疾病负担沉重在中国30 44岁女性中宫颈癌高居新发恶性肿瘤第二位1 02 全球权威机构推荐接种HPV疫苗是宫颈癌一级预防的最佳策略15 03 中国20 45岁女性中佳达修 对HPV16 18相关CIN2 的保护效力高达100 且耐受性良好19 04 截至2017年3月 佳达修 已在全球132个国家获批上市 接种剂量超过2 27亿剂18 作用与用途本品适用于预防因高危HPV16 18型所致下列疾病 详见 临床试验 宫颈癌2级 3级宫颈上皮内瘤样病变 CIN2 3 和原位腺癌1级宫颈上皮内瘤样病变 CIN1 国内临床试验尚未证实本品对低危HPV6 11型相关疾病的保护效果 佳达修 简明处方信息 处方前请参阅完整处方资料 药品名称通用名称 四价人乳头瘤病毒疫苗 酿酒酵母 接种对象本品适用于20 45岁女性 免疫程序和剂量1 本品肌肉注射 首选接种部位为上臂三角肌 2 本品推荐于0 2和6月分别接种1剂次 共接种3剂 每剂0 5mL 根据国外临床研究数据 首剂与第2剂的接种间隔至少为1个月 而第2剂与第3剂的接种间隔至少为3个月 所有3剂应在一年内完成 佳达修 简明处方信息 处方前请参阅完整处方资料 不良反应按国际医学科学组织委员会 CIOMS 推荐的发生率表示为 十分常见 10 常见 1 10 含1 偶见 0 1 1 含0 1 罕见 0 01 0 1 含0 01 十分罕见 0 01 对国内外临床研究进行如下描述 中国临床试验在国内注册临床保护效力研究 P041 中 共入组3006名20 45岁的健康女性 其中1499名接种了至少1剂本品 使用VRC监测不良事件 观察到如下征集性不良反应 全身不良反应十分常见 发热 疲劳 肌痛 头痛常见 腹泻 超敏反应 咳嗽 恶心 呕吐偶见 皮疹 荨麻疹 丘疹性荨麻疹 局部不良反应十分常见 疼痛 红斑 肿胀常见 硬结 瘙痒 禁忌1 对疫苗的活性成份或任何辅料成份有超敏反应者禁用 2 注射本品后有超敏反应症状者 不应再次接种本品 佳达修 简明处方信息 处方前请参阅完整处方资料 注意事项1 本疫苗接种不能取代常规宫颈癌筛查 也不能取代预防HPV感染和性传播疾病的其他措施 因此 按照相关部门建议常规进行宫颈癌筛查仍然极为重要 2 接种本品前医疗人员应询问和审阅受种者的病史 尤其是既往接种史和先前是否发生过与疫苗接种有关的不良反应 并进行临床检查 评估接种本品的获益与风险 本品不推荐用于本说明书 接种对象 以外人群 3 与所有注射性疫苗一样 需备好适当的医疗应急处理措施和监测手段 以保证及时处置在接种本品后发生罕见的超敏反应 4 晕厥反应 任何一剂疫苗接种后可能会出现晕厥 昏厥 导致跌倒并受伤 尤其是在青少年及年轻成人中 因此 建议接种本品后留观至少15分钟或按接种规范要求 据报道 接种本品后可能会出现与强直 阵挛性发作和其他癫痫样发作有关的晕厥 强直 阵挛性发作有关的晕厥通常为一过性 保持仰卧体位或头低脚高体位 待脑灌注恢复后症状自行消失 部分受种者可能在接种前 后出现心因性反应 需采取措施以避免晕厥造成的伤害 5 乳胶反应 本品预充式注射器的针帽可能含有天然乳胶 会引起乳胶敏感人群的过敏反应 6 与其他疫苗一样 在受种者患有急性严重发热疾病时应推迟接种本品 若当前或近期有发热症状 是否推迟疫苗接种主要取决于症状的严重性及其病因 仅有低热和轻度的上呼吸道感染并非接种的绝对禁忌 7 本品严禁静脉或皮内注射 尚无本品皮下接种的临床数据 8 血小板减少症患者及任何凝血功能障碍患者接种本品需谨慎 因为此类人群肌肉接种后可能会引起出血 9 与任何疫苗一样 无法确保本品对所有接种者均产生保护作用 10 本品仅用于预防用途 不适用于治疗已经发生的HPV相关病变 也不能防止病变的进展 11 本品不能预防所有高危型HPV感染所致病变 尚未证实本品能预防疫苗所含型别以外的其他HPV感染导致的病变以及非HPV引起的疾病 12 免疫系统受损者可能会降低对主动免疫的抗体应答 无论这种损害是由使用免疫抑制剂 遗传缺陷 HIV感染还是其他原因所导致 与其他疫苗一样 当上述人群接种本品时 可能无法产生足够的免疫应答 13 目前尚未完全确定本品的保护时限 在国外首次接种后的6 7年 2 8 8 4年 和7 2年 0 5 8 5年 持续的临床研究中可观察到本品长期的保护效力 佳达修 简明处方信息 处方前请参阅完整处方资料 妊娠妊娠期间应避免接种本品 有效期36个月 执行标准JS20060011 进口药品注册证号0 5mL 支 预填充注射器 S201700370 5mL 瓶 西林瓶 S20170038 生产企业公司名称 MerckSharp Dohme Australia PtyLtd地址 54 68FerndellStreetSouthGranvilleNSW2142 Australia生产厂名称 MerckSharp DohmeCorp U S A 地址 770SumneytownPikeWestPointPennsylvania19486 U S A 预填充注射器包装厂名称 MerckSharp DohmeBV地址 Waarderweg39Haarlem2031BNNetherlands西林瓶包装厂名称 MerckSharp Dohme Australia PtyLtd地址 54 68FerndellStreetSouthGranvilleNSW2142 Australia国内联系方式 电话 021 22118888传真 021 22118899 1 HPV疫苗免疫策略的探讨 主要内容 2 WHO2017年更新HPV疫苗立场文件解读 HPV疫苗国外实际应用经验 HPV疫苗在我国应用前景探讨 主要内容 6 WHO2017年更新HPV疫苗立场文件解读 HPV疫苗国外实际应用经验 HPV疫苗在我国应用前景探讨 2017年WHO对于HPV疫苗的立场文件 该文件取代了2014年世卫组织HPV疫苗的立场文件 该文件主要侧重于宫颈癌的预防 但也考虑了HPV疫苗接种可预防的更广泛癌症及多种疾病 该文件描述了HPV疫苗最新进展 包括九价疫苗的上市 疫苗有效性的最新数据 并对疫苗选择提供指导 该文件对不同疫苗接种策略提出新的建议 http www who int immunization sage meetings 2016 october en 7 WHO立场文件 关于对HPV疫苗的推荐 WHO确认宫颈癌及其他HPV相关疾病在全球公共卫生问题中的重要性 并重申其建议 应将HPV疫苗纳入国家免疫规划 宫颈癌占HPV所有相关癌症的84 应作为HPV免疫接种的优先事项 HPV疫苗接种是一级预防措施 不应排除之后需要进行的常规宫颈癌筛查 HPV疫苗的选择 由于宫颈癌主要由16型和18型HPV引起的 从公共卫生的角度来看 目前的证据表明二价 四价和九价疫苗提供了预防宫颈癌的相当的免疫原性 功效和有效性 在选择HPV疫苗时 应基于对当地相关数据的评估结果 并考虑多种因素 包括主要的HPV相关公共卫生问题 宫颈癌 其他肛门与生殖器癌或尖锐湿疣 和所批准的疫苗接种的目标人群 决策者还应考虑疫苗产品独有的特点 如价格 供应和规划性方面的问题 http www who int immunization sage meetings 2016 october en 8 WHO立场文件 对于四价HPV疫苗保护效力的描述 已有3项II III期临床试验评价了四价HPV疫苗 结果显示 未感HPV者接种疫苗后 对疫苗型别HPV相关的高级别病变具有高保护效力 四价疫苗对6 11 16 18相关的宫颈CIN2 病变的保护效力为98 2 95 CI 93 3 99 8 对型别相关的外阴上皮内瘤变 VIN2 与阴道上皮内瘤变 VaIN2 的保护效力为100 95 CI 82 6 100 四价疫苗的抗感染和预防疫苗型HPV相关的宫颈 阴道及外阴病变的临床效力均已得到证明 http www who int immunization sage meetings 2016 october en 9 WHO立场文件 对于二价HPV疫苗保护效力的描述 二价疫苗已在2项III期临床试验中接受过评估 结果显示 在未感染HPV人群中 该疫苗对HPV16 18型相关的感染或宫颈病变具有高保护效力 在一项研究中发现 二价疫苗对CIN2 和CIN3 的保护效力为分别为64 9 95 CI 52 7 74 2 和93 2 95 CI 78 9 98 7 不考虑HPV基因型 在另一项研究中发现 二价疫苗对CIN2 的保护效力为80 8 95 CI 52 6 93 5 不考虑HPV基因型 http www who int immunization sage meetings 2016 october en 10 WHO立场文件 对HPV疫苗预防肛门生殖器疣的描述 四价疫苗可有效预防男性和女性的肛门生殖器疣以及16 26岁易感男性的肛门生殖器癌前病变 血清为疫苗HPV基因型阴性的受种者中 9 45岁女性和9 26岁男性中均观察到高血清阳转率和高抗HPV抗体 抗HPV 6和抗HPV 11病毒样颗粒 水平 疫苗效力研究表明 四价HPV疫苗几乎可100 地为无HPV暴露史者提供保护 预防与HPV 6和HPV 11相关的肛门生殖器疣 对所有肛门生殖器疣 其保护效力约为83 http www who int immunization sage meetings 2016 october en 11 WHO立场文件 对HPV疫苗免疫保护期的描述 四价HPV疫苗3剂次接种程序 随访10年 没有出现HPV6 11 16 18相关的宫颈 生殖器疾病的突破病例 二价HPV疫苗3剂次接种程序对HPV16 18相关感染及其所致宫颈病变的免疫原性和保护效力可分别长达8 4年和9 4年 九价HPV疫苗3剂接种程序对感染及宫颈 外阴 阴道病变的长达5 6年的保护效力已得到验证 http www who int immunization sage meetings 2016 october en 12 WHO立场文件 对HPV疫苗安全性的描述 局部反应中 注射部位疼痛十分常见 全身性不良反应通常较轻微并具有自限性 一项共入组了1000多名18 45岁女性的临床研究结果显示 二价疫苗组的局部反应发生率要高于四价疫苗组 一项研究直接对二价疫苗和四价疫苗进行了比较 发现两组全身性反应的发生率基本相当 仅疲劳 二价疫苗 四价疫苗 49 8 95 CI 45 5 54 2 39 8 95 CI 35 6 44 1 和肌痛 二价疫苗 四价疫苗 27 6 95 CI 23 8 31 6 19 6 95 CI 16 3 23 3 两组间存在显著性差异 http www who int immunization sage meetings 2016 october en 13 2017年GACVS对HPV疫苗的安全性总结 全球疫苗安全咨询委员会 GlobalAdvisoryCommitteeonVaccineSafety GACVS 是一个独立的临床和科学专业咨询机构 为世卫组织提供关于疫苗安全问题的科学严谨建议 覆盖多个疫苗领域 包括HPV疫苗 GACVS先后在2007 2008 2009 2013 2014和2015年对HPV疫苗安全性进行审核评估 今年 2017 最新发表新一轮的评估意见 认为HPV疫苗具有非常好的安全性 GACVSconsidersHPVvaccinestobeextremelysafe 1 http www who int vaccine safety committee reports en 14 HPV疫苗的安全性数据得到权威机构认可 15 世界卫生组织 WHO 1 HPV疫苗具有良好的安全性 接种HPV疫苗引起的不良反应一般较轻微且短暂 国际妇产科联盟 FIGO 13 相关研究显示HPV疫苗的安全性良好 FIGO支持对相应人群进行HPV疫苗接种以预防宫颈癌 参考文献 1 WorldHealthOrganization WHO Humanpapillomavirusvaccines WHOpositionpaper May2017 WklyEpidemiolRec 2017 92 19 241 268 13 DennyL InternationalFederationofG Obstetrics SafetyofHPVvaccination aFIGOstatement IntJGynaecolObstet2013 123 187 8 HPV疫苗上市后 安全性数据得到权威机构认可 在四价HPV疫苗上市后9年内的全球安全性监测数据 包括逾15项研究 逾100万剂次接种 显示14 四价HPV疫苗的安全性良好 严重不良事件的发生率和背景事件率相比未增高 包括不良妊娠结局 自身免疫性疾病 包括格林巴利综合征和多发性硬化 过敏性反应 静脉血栓栓塞症和卒中 参考文献 14 VichninM etal AnOverviewofQuadrivalentHumanPapillomavirusVaccineSafety 2006to2015 PediatrInfectDisJ 2015 34 983 991 15 Foodand DrugAdministration Summarybasisforregulatoryaction April24 2015 美国食品与药品监督管理局 FDA 15 四价HPV疫苗的风险 获益评估持续正面 该疫苗的接种获益胜过风险 有证据表明 其持久的疫苗效力和持续的免疫应答 在长期的延长研究中没有发现新的安全事件 16 主要内容 17 WHO2017年更新HPV疫苗立场文件解读 HPV疫苗国外实际应用经验 HPV疫苗在我国应用前景探讨 疫苗接种后的免疫应答中和抗体 细胞免疫 更加关注的流行病学效果 以四价HPV疫苗为例1短期的 数月 HPV6 11 16 18的感染率生殖器疣的发病率 中期的 数年 宫颈 外阴 阴道癌前病变或发育异常 肛门病变发病率的减少 长期的 数十年 宫颈 外阴 阴道或肛门癌的发病率 1 BrothertonJMetal ExpertRevAntiInfectTher 2011 9 627 639 如何评价HPV疫苗的效果 因为感染HPV6 11后会在3个月发展为生殖器疣1 可以作为四价HPV疫苗有效性的早期标志2在多个国家的监测中展现了四价HPV疫苗减少生殖器疣发病率的效果2 10随着HPV6 11 16 18感染率的减少 宫颈癌前病变发病率也在减少11 13 GW 生殖器疣 Pleaseseecorrespondingslidenoteforreferences 13 23 早期的数据展示了四价HPV疫苗在真实世界的效果 86 89 完成疫苗接种的18 24岁女性比未接种人群降低HPV6 11 16 18感染率 完成疫苗接种的14 24岁女性比未接种人群降低HPV6 11 16 18感染率 在未接种女性中也观察到疫苗亚型HPV感染率的降低 提示可能存在疫苗的群体保护作用 1 GarlandSMetal ClinInfectDis 2016 63 519 527 4价HPV疫苗对HPV6 11 16 18感染率的保护效果 选取部分经验1 在4价HPV疫苗推行的6年内 1 DroletMetal LancetInfectDis 2015 15 565 580 在疫苗高覆盖的国家 4价HPV疫苗对预防尖锐湿疣的人群影响1 a在女性接种3剂4价HPV疫苗高覆盖的国家b 50 61 完成疫苗接种的15 19岁女孩比未接种人群降低b 32 完成疫苗接种的20 39岁女性比未接种人群降低b 34 完成疫苗接种的15 19岁男孩比未接种人群降低b 我们搜索了Medline和Embase数据库 2007年1月1日至2014年2月28日 和会议摘要 分析了疫苗接种前和接种后期间至少一个HPV相关终点发病率或患病率的变化 HPV感染 肛门生殖器疣和高级宫颈病变 使用随机效应模型来估算合并的相对风险 RR 按年龄和性别对所有分析进行分层 根据疫苗类型 疫苗接种覆盖率和实施疫苗接种计划的年数进行的亚组分析 a7个高收入国家应用4价HPV疫苗 澳大利亚 加拿大 丹麦 瑞典 新西兰 德国和美国b澳大利亚 丹麦和新西兰覆盖率高定义为接受3剂4价HPV疫苗的适龄人群 50 真实世界应用4价HPV疫苗的影响 澳大利亚尖锐湿疣显著减少1全国HPV疫苗免疫项目5年中澳大利亚年轻人生殖器疣情况 全国监测数据1目的 四价HPV疫苗接种项目的持续的生殖器疣人群效果监测方法 回顾性数据来源于2004年到2011年8年间 8家生殖健康服务中心首次就诊的患者经诊断患有生殖器疣的患者在就诊时按年龄段划分 30岁c 比较8年间接种疫苗前和接种疫苗后诊断为生殖器疣的病例的比例被诊断为衣原体感染的病人与诊断为生殖器疣的病人进行对比a30岁女性任何时候都没有免费接种资格 1 AliHetal BMJ 2013 346 f2032 2004 2011年总共有来自8个卫生健康服务中心的85770名澳大利亚出生的病人 这些病人中有7686人 9 被诊断为生殖器疣 其中包括2394名女性和5292名男性 a澳大利亚在2007年年中实施一个针对女孩和年轻女性接种qHPV疫苗的全国性资助项目 接种疫苗时期 是2007年7月 2011年11月 Ps 0 05被认为是有统计学意义 MSM 男性与男性发生性关系 1 AliHetal BMJ 2013 346 f2032 真实世界应用4价HPV疫苗的影响 澳大利亚尖锐湿疣显著减少1 4价HPV疫苗对高级别宫颈病变的保护效果a 选取部分来自澳大利亚 丹麦和瑞典的经验1 4 100 CIN2 3 宫颈上皮内瘤变2 a与未进行免疫接种的女性相比 免疫接种女性记为 1 发病率比率 比值比 风险比 或3或恶性程度更高2 4 1 GarlandSMetal ClinInfectDis 2016 63 519 527 2 CroweEetal BMJ 2014 348 g1458 3 Baldur FelskovBetal JNatlCancerInst 2014 106 djt460 4 HerweijerEetal IntJCancer 2016 138 2867 2874 53 完成疫苗接种的 75 完成疫苗接种的 73 在1993 1994年出 19 22岁女性比未接种人群降低CIN2 3 的发病率在澳大利亚昆士兰州实施国家资助的疫苗接种程序后四年 评估了四价HPV疫苗对子宫颈异常的影响 研究人群为2007年4月至2011年3月期间 有资格获得免费疫苗接种 2007年年龄为12 26岁 并参加了首次宫颈涂片检查的女性 生队列中 完成疫苗接种的女性比未接种女性降低CIN2 3 的发病率使用队列研究设计 确定了1989年至1999年期间在丹麦出生的所有女孩和女性 并从全国数据注册机构获取了2006 2012年间个人HPV疫苗接种状况信息 通过全国病理数据库获得的信息 比较接种人群与未接种人群宫颈病变发病率 13 30岁女性比未接种人群降低CIN2 的发病率使用瑞典全国医疗登记册收集数据 量化四价HPV疫苗接种对CIN2 和CIN3 发病率的影响 观察2006 2013年居住在瑞典的13 29岁 n 1 333 691 的女孩和年轻女性队列疫苗接种情况和经组织学证实的高级宫颈病变情况 使用泊松回归来比较完全接种与未接种人群的发病率和疫苗有效性 四价HPV疫苗影响和有效性 10年真实世界使用经验的系统综述 PubMed和Embase上搜索同行审阅的2007年1月至2016年2月确定为观察性研究报告的针对四价HPV疫苗对感染 肛门生殖器疣 宫颈癌或癌前病变的影响或有效性研究的文章 过去十年中 HPV疫苗接种在现实世界中的影响越来越明显 特别是那些对暴露前女孩进行接种 并且高疫苗覆盖率的国家 HPV6 11 16 18相关的低级别宫颈异常下降了45 组织学证实的高级别宫颈异常下降了85 Real worldResultsWiththe4vHPVVaccine CID2016 63 15August 31 主要内容 32 WHO2017年更新HPV疫苗立场文件解读 HPV疫苗国外实际应用经验 HPV疫苗在我国应用前景探讨 引进HPV疫苗在规划方面是可行的预防宫颈癌和其他HPV相关疾病 或两者 已成为公共卫生领域重点任务 持续的资金来源能得到保障对HPV疫苗在本国或本领域的接种策略的成本效益进行过评估 WHO建议具备下列条件的国家可在其国家免疫规划中引入HPV疫苗 EPI WeeklyEpidemiologicalRecord No 15 2009 PP 118 131 33 HPV疫苗在我国应用前景探讨 按照WHO建议的条件进行分析讨论 预防宫颈癌和其他HPV相关疾病 或两者 已成为公共卫生领域重点任务 我国宫颈癌