麻醉和小儿围术期应激反应-杨理巧-王英伟.doc

麻醉与小儿围术期应激反应 杨理巧 王英伟 上海交通大学医学院附属新华医院麻醉科，200092 由于小儿特殊的心理与生理特点，其围术期极易产生严重的应激反应。其剧烈程度与术后并发症的发 生率密切相关。小儿围术期应激反应受诸多因素调控，包括患儿年龄、术前准备状况、手术大小、手术方 式、术中出血量、麻醉药物与麻醉方式的选择、术后疼痛程度以及心脏手术相关因素等。本文就小儿围术 期应激反应的生物学特点，围术期心理状况、常用麻醉药物、麻醉方式对围术期应激反应影响的研究进展 作一综述。 第十届华东六省一市麻醉会议暨 2011 年上海市医学会麻醉年会知识更新专题 68 1. 小儿围术期应激反应的生物学特点 应激反应是指机体受到构成对其威胁的任何刺激而发生的多种激素参与的全身反应。围手术期精神紧 张、恐惧以及手术创伤与麻醉均可使患儿机体产生强烈的应激反应。应激的生物学反应包括内分泌、免疫 与自主神经系统的变化，其中影响最大的是下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamopituitaryadrenocortical. HPA）轴反应。在下丘脑促肾上腺皮质激素释放素(Corticotrophin-releasing hormone.CRH)与精氨酸抗利尿 激素释放,激活垂体释放促肾上腺素皮质激素（adrenocorticotropic hormone.ACTH），ACTH作用于肾上腺 皮质引起皮质醇的释放，介导了经典的内分泌一代谢反应；另外，应激反应导致交感神经系统兴奋与儿茶 酚胺分泌增加，引起心率加快，血压升高。上述表现为高糖血症；ACTH、皮质醇、泌乳素、生长激素、 儿茶酚胺、血管紧张素、醛固酮、胰高血糖素以及乳酸盐分泌增加；胰岛素与睾丸激素分泌减少。另外, 应激反应产生大量的细胞因子（IL-1,IL-6,IFN-等），它们激活HPA轴，刺激下丘脑释放CRH,CRH导致垂 体ACTH分泌入外周循环，ACTH反过来又引起肾上腺糖皮质激素生成并释放。在外科创伤区，IL-1,IL-6 与IFN-以级联形式产生:它们各自均能刺激自身产生，而且IFN-刺激IL-1产生,IL-1能刺激IL-6产生，它们 是CRH系统最重要的激活因子。 2. 小儿围术期应激反应的实验室监测指标 我们可通过动态观察与应激反应有关的血浆指标来准确判断患儿的应激状态。除上述应激反应所引起 的经典内分泌-免疫指标（肾上腺素、去甲肾上腺素、ACTH、皮质醇、血糖、泌乳素、生长激素、胰高血 糖素、胰岛素与免疫因子等）外，研究证实-内啡肽与瘦素与小儿应激反应也是密切相关的。 -内啡肽是一种内源性阿片肽,最近研究发现应激后机体垂体释放-内啡肽，引起血浆-内啡肽浓度升 高。Okur 等在小儿不同程度创伤研究中发现，小儿创伤后血浆-内啡肽与皮质醇浓度升高，而且其与创 伤程度成正相关。 瘦素是脂肪组织分泌的一种类似细胞因子的分子，其结构类似于粒细胞集落刺激因子。研究发现瘦素 可能参与急性应激反应，调节HPA轴、交感神经反应与免疫反应。高浓度的瘦素抑制皮质醇分泌，抑制HPA 轴反应与肾上腺细胞反应；而低浓度的瘦素则有助于激活HPA轴。Modan-Moses 等研究了小儿心脏手术瘦 素与神经内分泌应激反应，结果发现外循环与血浆瘦素水平急剧变化密切相关，而且瘦素与皮质醇水平呈 负相关。 3. 小儿围术期心理状况与应激反应 小儿术前极易产生恐惧与焦虑情绪，这其中包括与父母亲分离产生的焦虑、父母亲焦虑对其产生的心 理改变、手术恐惧以及术前较长时间等待所产生的焦虑等。患儿术前焦虑与其性格内向、高智商、适应能 力差以及先前有过手术史等因素有关。这些心理活动的变化将产生严重的应激反应，影响患儿身心健康。 研究显示新生儿、婴儿、学龄前儿童不同年龄段小儿术前心理应激反应不同。Mirilas P等研究显示，术前 学龄前患儿与同年龄段非手术住院患儿相比，其血浆中-内啡肽明显升高；相反，婴儿术前承受应激能力 较强，其血浆-内啡肽几乎没有升高。这一研究结果表明学龄前儿童极易产生术前焦虑。对于这些患儿术 前准备显得尤为重要，可通过行为学与药理学方法来降低其术前焦虑，如可以通过观看相关视频让患儿间 接经历术前过程，也可以术前几天做儿童独自生活准备并教会其应对此情形的技能。另外，在父母陪伴下 对小儿进行麻醉诱导，可有效减轻患儿的焦虑、恐惧心理及围手术期的应激反应。 4. 麻醉方法与小儿围术期应激反应 第十届华东六省一市麻醉会议暨 2011 年上海市医学会麻醉年会知识更新专题 69 麻醉方法的选择对小儿围术期应激反应的影响尤为重要。麻醉在减弱围术期应激反应的同时也影响术 后免疫功能，因为免疫系统与神经系统是相互影响与作用的。 4.1 骶管阻滞与小儿围术期应激反应 骶管阻滞是已广泛地应用于小儿下腹部与会阴部手术的麻醉。骶管阻滞能阻断兴奋性传入，降低小儿 手术应激反应。研究证实小儿骶管阻滞应用局部麻醉药能去除或降低腹股沟疝修补术、睾丸下降固定术与 尿道下裂整形术所引起的皮质醇与儿茶酚胺类的增加。另外，全麻联合骶管阻滞（布比卡因加舒芬太尼） 较单纯全身麻醉而言，前者能有效减弱小儿心脏手术的应激反应。关于骶管内给予局麻药与给予阿片类药 物对围术期应激反应的影响已有研究报道。Teyin等研究发现，小儿骶管内给予0.25%的布比卡因与给予 30ug/kg的吗啡相比，前者对围术期应激反应的影响更大。关于骶管内联合用局麻药与阿片类药物对抑制围 术期应激反应是否有帮助也有文献报道。Erol等研究显示，全身麻醉联合骶管阻滞行小儿下腹部手术，用 0.25%布比卡因2 mg/kg复合舒芬太尼0.5g/kg行骶管阻滞，与单纯用布比卡因相比，前者对抑制手术应激 反应没有明显优势。但在同样手术中，Somri等发现骶管阻滞联合全身麻醉，静脉增加小剂量芬太尼2g/kg 能明显降低围术期应激反应。这说明多模式镇痛能有效抑制交感神经活性。另外，Akbas等发现0.2%罗哌 卡因0.75ml/kg复合0.5mg/kg氯胺酮行骶管阻滞，与单纯罗哌卡因相比，前者能有效抑制小儿手术应激反应 以及减少术后镇痛药的用量。 4.2 脊髓麻醉与小儿心脏手术应激反应 大剂量的阿片类药物应用于小儿心脏手术一直以来都很盛行，然而研究证实虽然阿片类药物能有效减 弱非体外循环手术应激反应，但是大剂量阿片类药物不能抑制小儿体外循环相关的皮质醇与儿茶酚胺类的 浓度升高。脊髓麻醉除提供可靠的镇痛作用外，还能阻断胸部交感神经，减弱心脏手术应激反应。Humphreys 等在小儿开胸手术中，采用全身麻醉联合脊髓麻醉，在腰椎蛛网膜下腔留置导管，分别于手术前与手术后 给予一定量布比卡因，研究显示与传统的经静脉给予大量阿片类药物相比，联合腰麻能有效抑制小儿体外 循环的应激反应。 4.3 全身麻醉与小儿围术期应激反应 一般认为全身麻醉不能完全抑制围术期应激反应，与椎管内麻醉相比对应激反应影响较小。但 Buyukkocak等研究发现在痔切除术中,脊髓麻醉与全身麻醉对手术应激反应的影响相似，这可能与手术创伤 较小有关。先前研究证实，对于小儿患者，传统的氟烷或异氟烷吸入麻醉不能预防术后血浆-内啡肽的增 加；而静脉麻醉应用阿片类药物，术后血浆-内啡肽没有明显增加。Mirilas 等研究证实丙泊酚/芬太尼静 脉麻醉能有效降低新生儿、婴儿与学龄前儿童手术应激反应。关于成人全凭静脉麻醉与平衡麻醉对应激反 应的影响已有研究报道。Ledowski 等研究丙泊酚-瑞芬太尼全凭静脉麻醉与七氟烷-瑞芬太尼平衡麻醉对手 术应激反应的影响。研究发现后者在气管导管插入后、手术中以及气管导管拔出后均表现出较高水平的血 浆肾上腺素、去甲肾上腺素、ACTH与皮质醇浓度。然而我们没有查阅到关于小儿这方面的研究报道，其 结果与成人研究是否一致有待于研究证实。 5. 麻醉药物与小儿围术期应激反应 临床实验表明麻醉药物的选择能够影响围术期应激反应，这主要是通过刺激、抑制或调节神经激素与 免疫调节的病理生理通路起作用。一般认为局部麻醉药通过阻断兴奋性信号传入，能有效地抑制围术期应 激反应，而全身麻醉药对外周神经传入信号影响较小。研究证实吸入麻醉药对应激反应仅有微弱的抑制作第十届华东六省一市麻醉会议暨 2011 年上海市医学会麻醉年会知识更新专题 70 用。Fassoulaki等发现，在宫腔镜手术中，高浓度的七氟烷作为单一麻醉药物进行吸入麻醉，不能明显影响 围术期瘦素与皮质醇浓度，这说明七氟烷可能不影响交感神经活性,而且对手术应激引起的CRH释放也没有 抑制作用。静脉麻醉药则不同，在体与离体实验均证实丙泊酚能够抑制交感肾上腺系统，减少儿茶酚胺类 释放；另外，丙泊酚可通过-氨基丁酸受体抑制细胞因子与CRH释放。也有研究证实丙泊酚能够抑制AtT-20 细胞释放-内啡肽。阿片类药物对应激反应影响更大，通过作用于阿片受体抑制各种手术的内分泌应激反 应。舒芬太尼由于其高脂溶性与高浓度自由扩散的非离子化分子作用，比芬太尼、吗啡、杜冷丁对内分泌 应激反应的抑制作用更强。而且研究证实腹部手术中,椎管内给予大剂量舒芬太尼比静脉给予对应激反应的 抑制作用更强。瑞芬太尼是一种新型超短效受体激动剂，由于其镇痛作用强，同时术后苏醒与拔管快， 故很适合应用于小儿麻醉，尤其是需大剂量阿片类药的小儿心脏手术,它能有效抑制手术应激反应。Weale 等研究显示瑞芬太尼输注速率在1gmg-1min-1以上时能有效抑制小儿心脏手术的应激反应. 总之，小儿围术期应激反应影响因素诸多，除手术因素外，一定程度上还取决于小儿术前心理状态以 及麻醉药物与麻醉方式的选择。因其剧烈程度直接影响患儿疾病转归与身心健康，故我们要针对不同患儿， 术前选择合理的预防措施，术中选择合理的麻醉药物与麻醉方式来降低小儿围术期应激反应。 术后认知功能障碍发病机制研究进展 胡江 闻大翔 杭燕南 上海交通大学医学院附属仁济医院 200127 术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是麻醉与术后出现的一种中枢神经系 统（CNS）并发症，其临床表现为认知能力减退、焦虑、记忆受损、语言理解能力与社会融合能力减退等。 在老年手术病人中十分常见，严重影响病人的生活质量，可导致病死率增加、康复延迟、丧失独立生活的 能力、其他并发症增多、住院时间延长与医疗费用的增加等【1】。虽然已有大量的临床及实验室研究，但 POCD 发病机制仍不清楚。本文将近年 POCD 发病机制研究进展作一简要综述。 1 神经机制 1.1 中枢胆碱能系统 胆碱能系统与学习记忆密切相关，乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）是脑内广泛分布的调节型神经递质， 它支配全部大脑皮层与旧皮层，控制众多与各皮质区域有关的脑功能。 许多研究表明抗胆碱药物与 POCD 有关。有研究【2】发现大鼠使用东莨菪碱后出现认知功能障碍，表 现出近于自然衰老的空间学习记忆障碍。有研究证明拟胆碱能药物可增强注意力与记忆力，改善 Alzheimer 病人的症状。李双玲等【3】的动物实验研究吸入异氟烷对东莨菪碱致空间认知障碍大鼠的脑内乙酰胆碱 （Ach）系统的影响，发现大鼠海马毒蕈碱受体（muscarinic receptor，M-R）密度有短暂改变，活性增强， 其机制可能是抑制中枢突触前 Ach 的释放与通过改变受体构象抑制海马 CAI 区的 NMDA 受体抑制 Ach 的 释放。 第十届华东六省一市麻醉会议暨 2011 年上海市医学会麻醉年会知识更新专题 71 中枢胆碱能系统在学习、记忆、注意力等认知功能调节起关键作用，目前只有年龄被公认为术后早期 及长期认知功能障碍发生的确定性危险因素【4】。这也提示衰老所引起的中枢胆碱能系统退行性改变与术后 认知功能障碍的发生可能有重要联系。 1.2 NMDA受体与海马突触长时程增强（LTP） 海马突触在内外环境因素的影响下具有传递效能发生适应性变化的的可塑性能力。海马突触长时程增 强（Long-term Potentiation LTP）是突触传递效率持续性增强的表现，可能是学习记忆的分子基础。研究证 实LTP形成后，动物的学习能力明显增强。相反，对LTP的抑制则会导致动物记忆过程出现障碍。NMDA （N-甲基-D-门冬氨酸）受体通道复合体在LTP产生与维持过程中起重要作用，因此也对学习记忆功能至关 重要。 麻醉药物通过抑制NMDA受体，阻断突触后胆碱能神经元的突触传递，抑制海马突触的长时程突触增 强（LTP），易化长时程突触减弱（Long-term Potentiation depression，LTD），影响学习与记忆，在POCD 发生中具有重要作意义。 氯胺酮是NMDA受体非竞争性拈抗剂，通过减少NMDA受体通道开放时间与频率，阻滞伤害性刺激引 起的兴奋性传递，产生镇痛与麻醉作用。阻断NMDA受体将降低突触可塑性，损害学习记忆功能。Curran 等试验发现长期口服氯胺酮后可产生持久的间断记忆与语义记忆的损害。Morgan等报道，氯胺酮滥用者其 记忆会发生不可逆性损害。动物实验证明氯胺酮能够促使大鼠部分区域神经细胞凋亡，对认知功能有短暂 的抑制作用。 丙泊酚是目前临床最为常用的短效静脉麻醉药，能抑制NMDA受体通道活性，抑制脑内突触前膜谷氨 酸的释放。Wei H等应用细胞外记录兴奋性突触后电位的方法与膜片钳技术从整体动物水平与脑水平研究 了丙泊酚对长时程增强（LTP）与长时程抑制（LTD）的影响，证实丙泊酚在易化LTD表达的同时，也抑 制LTP的维持，提示这种影响可能导致POCD的产生。谢玉波等研究丙泊酚对海马CAl区突触传递与可塑性 的影响，认为丙泊酚对大鼠海马CAl区突触传递具有双重影响，出现抑制与兴奋两种效果，损害大鼠海马 CAl区锥体神经元LTP的维持而易化LTD。 吸入麻醉药的相关研究发现七氟烷与地氟烷阻断突触后胆碱能神经元的突触传递及抑制 LTP，影响学 习与记忆。而最近一项动物实验【5】使用异氟烷对 4-5 月的雄鼠麻醉，但不给予手术操作，发现术后 24h 异 氟烷组较空白组学习能力有所提高，异氟烷引起选择性海马 NMDA 受体 NR2B 亚型功能受体增量调节， 增强海马 CA1 区 LTP 作用，发生海马依赖性的认知功能改善。 2 非神经机制 2.1 细胞因子介导的炎症反应 手术可以激活免疫系统，产生外周炎性反应。大量临床研究表明，手术大小与创伤程度与围术期炎性 反应程度相关【6】，而手术大小与 POCD 发病率密切相关，手术创伤引起的外周炎性反应可直接或间接激 活中枢神经（CNS）胶质细胞产生炎性因子，引起中枢神经系统炎性反应，可能是导致 POCD 发生的重要 因素。 Gunstad 等【7】发现 C-反应蛋白与心血管疾病的老年患者认知功能相关。许多动物试验发现手术操作可 激活固有免疫系统，引起促炎因子表达增加，同时存在行为学异常。Godbout 等【8】发现老年鼠外周注射脂 多糖后引起体内广泛炎症反应，脑内促炎因子（IL-6、IL-I、TNF-0）增加，并有明显的行为异常与认知第十届华东六省一市麻醉会议暨 2011 年上海市医学会麻醉年会知识更新专题 72 障碍的表现。Wan 等【9】给大鼠麻醉下行脾切除术，在海马区域发现神经胶质激活作用与炎症的生化标志 （IL-I 与 TNF- 的 mRNA），海马 IL-I 水平显著增高，接受手术的大鼠学习记忆功能受损。 CNS 炎性反应影响认知功能机制可能有：（1）炎性因子干扰神经活动，影响突触连接的功能【10】； （2）小胶质细胞被活化后产生大量炎性因子诱发脑内炎症反应或直接损伤神经元，导致脑内发生自身免 疫反应，能产生神经毒性并引起神经退行性变；（3）海马区高 IL-I 可影响突触的可塑性，从而影响长时 程增强电位（LTP），造成记忆与学习功能受损【11】；TNF-、IL-I 可刺激大脑内除神经元以外的其他细 胞的肌动蛋白，造成肌动蛋白再生，引起神经退行性变【12】。 2.2 生化标志物 衰老所引起的中枢神经系统退行性与脑组织酶类的改变与术后认知功能障碍的发生有着重要的联系。 2.2.1 神经元特异性烯醇化酶（NSE）与s100 神经元特异性烯醇化酶（NSE）是糖酵解途径的关键酶，主要存在于神经元与神经内分泌细胞胞浆中。 当细胞损伤时从受损的神经元漏出通过血脑屏障进入脑脊液与体循环，血液与脑脊液中NSE水平的升高与 神经元损伤程度呈正相关，可用于反映脑损伤严重程度及预后。 S-100蛋白是Ca2+结合蛋白中的成员，有S-100、S-100二个亚型，主要存在于神经胶质细胞与施 万细胞，在中枢神经系统主要影响神经胶质细胞的生长、增殖、分化，维持钙稳态，并对学习记忆等发挥 一定作用。当中枢神经系统细胞损伤S1O0蛋白从胞液中渗出通过血脑屏障进入脑脊液与体循环，血液与脑 脊液中S-100蛋白水平也可反映脑损伤严重程度及预后。 有研究表明，体外循环术后血浆 NSE 与 S-100 蛋白浓度增高，并认为 NSE 与 S-100 蛋白与 POCD 的发生密切相关，可作为心脏手术后中枢神经系统损伤的早期血清标志物。洪涛等【13】观察老年患者腹部 手术后 S100 蛋白指标，发生 POCD 患者术毕及术后 48 h S100 蛋白出现增高，非 POCD 患者术后 6 h S100 蛋白恢复至术前水平。陈斌等【14】人工心脏瓣膜置换术患者的研究中发现血浆 S100 蛋白水平在体 外循环术后认知功能障碍的评价中有意义。 但Rasmussen等在老年腹部手术中研究没有发现NSE与S-100与POCD有关。可能是因为NSE除了在神 经元表达外，在神经内分泌细胞中也有表达。S-100蛋白也存在着中枢以外的细胞表达，主要在血管内膜 细胞，脂肪组织、肌肉组织与骨髓中，这些组织如果受到损伤，血清S-100蛋白水平会明显升高。如果麻 醉手术对脑损害较轻微时，血清S-100与NSE蛋白的表达会更多的受中枢神经以外细胞表达的影响，从而 不能很好地反应脑损害。 2.2.2 -淀粉样蛋白（amyloid -protein，A） -淀粉样蛋白（A）是 AD 患者脑中老年斑的主要成分，A 沉积后，聚集为淀粉样斑块，引起神经 元细胞毒性损伤及神经元纤维变性。A 的增加或改变可能是 AD 病理过程的启动因素，A 的堆积可能是 AD 发病的关键【15】。 有研究结果表明，吸入麻醉剂可以增加脑内 A 含量与促进细胞凋亡。Eckenhof 等研究发现，异氟烷 作用于神经胶质瘤细胞 6 h 后 A 寡聚化增强，同时细胞毒性也增强。Xie 等【16】发现临床剂量的异氟烷增 强 AD 患者人神经胶质瘤细胞中 -淀粉样蛋白的聚集与细胞毒性，促进细胞凋亡。异氟烷诱导 -淀粉样蛋 白聚集与细胞凋亡可能是术后认知障碍的危险因素，并提示了澹妄与痴呆的潜在的发病联系。这些结果可 能会影响到异氟烷在个别大脑内水平过高或有术后认知功能障碍风险加大的老年病人中的使用【17】。 第十届华东六省一市麻醉会议暨 2011 年上海市医学会麻醉年会知识更新专题 73 2.2.3 Tau蛋白 Tau蛋白在神经系统中含量丰富，是微管相关蛋白（microtubule associated protein，MAP）中含量最高 的一种，主要在神经元与轴突中表达。正常成熟脑中，Tau蛋白是可溶性的，含23个磷酸化位点，可促 进微管的形成，保持微管的稳定性，以保证神经细胞胞体与轴突间营养物质运输的基础。老年性痴呆与Tau 蛋白改变有关，病理状态下Tau蛋白的可溶性发生了改变，特定位点发生磷酸化，超磷酸化的Tau蛋白不仅 自身与微管蛋白的结合能力下降，还与微管蛋白竞争性地结合正常的微管相关蛋白，包括Tau、MAP1、 MAP2等，从而使微管解聚，影响了轴浆的运输，造成神经元的变性，最终引起痴呆的发生。 Planel 等【18】研究发现麻醉与 Tau 蛋白变化有联系，其结果表明 Tau 蛋白磷酸化并不是麻醉本身引起 的，而是麻醉药介导的低温抑制了磷酸酶活性并继发 Tau 蛋白过度磷酸化，当体温恢复正常后 Tau 蛋白水 平也恢复正常。这可能是 POCD 发生的原因。 2.3 载脂蛋白E基因（ApoE） ApoE 与胆固醇代谢有关，并参与中枢神经系统的正常生长、功能维护与损伤后的修复过程。目前研 究最多的与 POCD 有关的基因是 ApoE4。 ApoE 基因与 Alzheimer 病（AD）危险性相关，在术后早期谵妄中发挥重要作用。Harwood 等研究发 现在控制了年龄、受教育的情况与性别等综合影响因素后整体认知功能的衰退与 ApoE4 等位基因相关。 Abildstrom 等【19】研究表明含有等位基因 ApoE4 的个体患老年性痴呆发病的危险性相对增加。可见 ApoE 位点表达增加与老年痴呆的发生有关，是老年痴呆发病年龄预测、诊断及判断预后的一个重要因素。而认 知功能障碍是痴呆的主要临床表现。 但 ApoE4 与 POCD 的相关性颇有争议。一些学者认为 ApoE4 与 POCD 显著相关，Abildstrom 等【19】 研究了 272 个含有ApoE4 基因亚型患者非心脏手术后认知状况，认为术后 1 周与术后 3 个月POCD与ApoE4 有关。在老年患者全髋人工关节置换术中的研究【20】认为 ApoE4 等位基因与 POCD 的发病有关。而 Sibert 等【21】在心肺转流术的老年患者的研究认为术后出现的认知功能损害与 ApoE4 无关。Tagarakis 等【22】研究 认为在心脏旁路转流术中 ApoE4 与术后认知功能损害无关。也有在非心脏手术中的研究【23】认为 ApoE4 与术后认知功能损害无关。ApoE 与 POCD 的关系还有待进一步证明。 虽然目前对POCD已做了大量研究，但由于POCD并非单一的疾病，更可能是种多病因综合征，临床表 现复杂多样，涉及机制也非常复杂，还存在众多未知领域，需要进一步的研究。 老年椎管内麻醉病人容量管理 曹强 王祥瑞 上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科 200127 随着医疗保健与现代医疗技术的飞速发展，人类的平均寿命不断的延长，老年人口数量及所占社会人 口比重也在不断的增加。到 2040 年，65 岁或 65 岁以上的老年人占全部人口的 24%，他们的医疗花费要占第十届华东六省一市麻醉会议暨 2011 年上海市医学会麻醉年会知识更新专题 74 到全部人口的 50%。尽管围术期的死亡风险是年轻人的 3 倍，其中与麻醉有关者约 2%，但其中的一半人 在离去之前需要外科手术。老年人各器官功能减退，生理储备能力降低，耐受能力差，并常伴有高血压、 冠心病、糖尿病等多种夹杂性病症，麻醉风险高，麻醉难度大，是麻醉的高危对象。因此，对于麻醉医生 来说，如何选择对于老年病人安全有效的麻醉方式是一项艰巨的考验。 由于老年人多有肺功能下降，且术后需长期卧床，而全身麻醉可导致呼吸道分泌物增多粘稠不易咳出， 阻塞支气管导致术后肺不张，影响患者术后呼吸功能及术后恢复，因此对于老年患者麻醉方式的选择上应 慎重选择全身麻醉。Claerhout 等研究发现椎管内麻醉优于全身麻醉，椎管内麻醉术中患者保持清醒，对呼 吸道刺激相对较小，术后肺炎、呼吸抑制与肺栓塞发生率低。同时，可降低高危患者静脉血栓、肺血栓与 心脏并发症的发病率，减少出血与输血，减少移植血管阻塞，促进手术后胃肠道功能早期恢复等优点。因 此对于行下腹部手术及下肢手术的老年患者，一般以椎管内麻醉与神经阻滞为首选。 1.老年椎管内麻醉病人容量管理的重要性 椎管内麻醉时由于交感神经的广泛阻滞使被阻滞区域外周血管明显扩张，血管阻力下降，大量血液积 滞于静脉与小血管内，回心血量减少，有效循环血量降低，其自身调节能力较差，不能通过未受阻滞的上 半身的血管收缩来代偿，同时动脉血管的顺应性降低，压力感受器的反应衰减，因此较易引起血压下降导 致低血压，各内脏器官组织灌注较少，从而使术中风险增加，尤其是心脑血管血流量减少时导致心脑血管 意外发生率及肾脏病变率明显增高。尤其在老年患者中自主神经调节功能减退，心血管应激反应迟钝，遇 血压下降时通过心率变化代偿的能力也下降，因此低血压的发生概率明显增高，可能造成的危害也尤为严 重。因此维持麻醉期间血流动力学稳定，防止血压、心率的骤升、骤降是保证麻醉质量、减少意外发生的 关键。然而，老年人机体的各个系统的机体功能与代偿能力均不同程度下降，即使给予血管活性药物，有 时未必能得到好的效果，因此椎管内麻醉时容量管理达到血流动力学稳定就显得尤其重要。容量管理是麻 醉期间预防血压异常波动及所致的相关并发症，维持正常血容量，保证组织灌注的重要措施。 2.老年椎管内麻醉病人容量管理的检测指标 老年椎管内麻醉病人由于血管弹性差自身调节能力低、心脏储备功能下降、肾脏滤过排除功能下降等 原因，因此对容量变化的自我调节能力明显变差。因此在老年椎管内麻醉病人围手术期容量监测并及时针 对病人的生理变化进行适当的调整就显得尤为重要。老年椎管内麻醉病人的容量管理监测一般以动脉血 压、心率、尿量等无创性监测为主，必要时也可行中心静脉穿刺监测中心静脉压（CVP）变化。 2.1 动脉血压监测 动脉血压监测是临床最常用的容量监测指标之一。老年病人对于动脉血压自身调节能力较差，当老年 病人容量不足时血压也随之下降，而正常的动脉血压是保证全身组织器官正常灌流状态的保障。当老年椎 管内麻醉病人出现动脉血压下降或过低时多提示容量不足。 2.2 心率监测 心率监测也是容量监测的重要指标，当容量不足时病人自身通过增加心率来提高组织器官的灌流量满 足组织器官的正常生理需求。虽然老年病人容量不足时通过心率变化调节的能力变差，但作为一项极易实 施的监测方法，心率监测在老年病人的容量监测中仍起着重要的作用。 2.3 尿量 对于肾脏功能正常的病人，尿量是反应肾脏血流灌注状态的的敏感指标。但老年病人的容量轻度下降第十届华东六省一市麻醉会议暨 2011 年上海市医学会麻醉年会知识更新专题 75 时，肾脏血流灌注量随之降低，使经肾脏产生的尿量亦降低。因此老年椎管内麻醉病人围手术期尿量监测 是很好监测病人容量的方法。 2.4 中心静脉压 中心静脉压也是一个容量监测的指标，它可以直接反应病人循环血量的变化。但体位、测压方法、心 脏功能、胸腹腔及心包压力变化均可影响其指标变化，因此对于老年病人行中心静脉压检测时应综合考虑 各种因素，排除各种可能影响病人中心静脉压变化的因素。 3老年椎管内麻醉病人补液时机的选择 老年患者由于自身一般情况较差、术前补液不足、术前禁食禁水等原因，麻醉前即存在容量不足，从 而更易导致术中低血压的发生，因此认为老年椎管内麻醉容量管理不单单指老年患者术中容量管理，更应 该包括术前容量管理。早年的研究采用在椎管内麻醉前 30 分钟以 1030ml/kg 快速输注等渗晶体溶液预防 麻醉后低血压的发生率，这种方法称为输液预负荷。然而老年病人心脏储备功能较差，大量快速补液易导 致肺水肿，心脏负荷过大从而引起心力衰竭。最近 Diciannit 等报道将液体总量的一半在麻醉前输入（输液 预负荷），另一半在椎管内麻醉注药后即刻输入（共同负荷），可节省预负荷花费的时间，同时可避免老年 病人因输液过快导致的心力衰竭。 Garrison 等人认为因为老年患者血管壁出现硬化而失去弹性，对失血失液的耐受性较年轻人差，术前 扩容有利于术中心血管功能的稳定，有利于减少术后的并发症，有利于患者的康复。葛宁花等实验也证明 老年患者同样采用术前扩容的方法可保持麻醉期间血流动力学的稳定，同时可避免因术中补液过快引起肺 水肿的发生率增加。因此临床采用在麻醉起效前静脉输注晶体或胶体溶液扩充血容量以保持麻醉时血压的 稳定。如等到低血压出现时，才给予扩容补液或静注麻黄碱来纠正，过程往往伴随着血压的剧烈波动，老 年患者发生心脑血管意外概率明显增加，非常危险。因此，目前提倡术前给予适量补液以预防老年椎管内 麻醉患者术中低血压的发生。值得注意的是在实施扩容时应充分考虑患者的心肺功能，尤其是老年患者， 在补充循环血容量保持血流动力学稳定的同时，应避免盲目扩容所导致的循环超负荷。 4.老年椎管内麻醉病人补液种类的选择 对于老年椎管内麻醉患者术前扩容输注液体的选择，一些研究表明单纯输入等渗晶体溶液的扩容作用 非常有限，不能有效预防椎管内麻醉后低血压的发生 Ueyema 等认为在输注等渗晶体溶液后仅有 28%的等 渗晶体溶液存留在血管内。而其余均进入组织液中。即如需扩容 500ml，则需输入等渗晶体溶液 1800ml。 大量输入等渗晶体溶液后溶液进入组织内易导致组织水肿，微循环供血不足。同时亦引起肺水肿从而出现 心力衰竭。但也有研究表明容量等渗晶体溶液扩张率可达 0.6 左右，远高于现代麻醉学中晶体液分布规律， 有可能与椎管内麻醉下引起血容量不足，诱发更多液体回输注入血管内有关。 目前被广泛认同的老年椎管内麻醉患者术前扩容输注液体为高渗胶体液。与大量输注等渗晶体液后晶 体液大部分并没有长时间滞留在血管内反而易大量进入组织中导致组织水肿的特点所不同的是，输注高渗 胶体液后大部分液体均滞留在血管内以达到维持血容量的作用，且其作用持续时间可长达 6-8 小时。其原 因可能是高渗胶体液中的高渗氯化钠能通过渗透压梯度将细胞内液与组织内液转移到血管内，以自体输液 的形式快速主动扩充血容量，羟乙基淀粉利用胶体渗透压的作用，维持血管内的水分，增强扩容的效果。 同时高渗氯化钠可促进 Na+-K+-ATP 酶活性恢复，增强心肌收缩力。因此小剂量高渗胶体液就能有效补充 老年患者椎管内麻醉所致的容量的相对不足。同时由于高渗胶体液能将组织中的液体重吸收至血管内，从第十届华东六省一市麻醉会议暨 2011 年上海市医学会麻醉年会知识更新专题 76 而避免了大量补液后液体进入组织导致的组织水肿及其引起的一系列并发症，尤其对于伴有心肺功能障碍 的老年椎管内麻醉患者，心力衰竭，肺水肿等并发症的发生率明显降低，手术安全性明显提高。 老年椎管内麻醉患者对于术中失血的代偿反应能力一般较差，对于骨盆骨折、下肢手术等术中出血量 较大的手术若术前纠正贫血不充分，往往可能导致术中因极度贫血引起氧供不足所致的脑组织不可逆的损 伤。因此输血治疗纠正贫血在老年椎管内麻醉患者术前容量管理也起着非常重要的作用。术前输血的真正 目的是为了术中提供组织正常的氧供，常规标准要求 Hb80g/L，有学者指出 Hb50g/L 者死亡率极低， Hb50g/L 死亡率高达 40%。美国麻醉医师学会临床输血指导：当 Hb 超过 100g/L 主张不输血，当 Hb 低 于 60g/L 主张输血，如果 Hb 在 60100g/L 时，根据患者是否有其他并发症而决定。 5.老年椎管内麻醉病人术中容量管理 经过术前输液扩容后，老年椎管内麻醉患者一般可建立平稳的有效循环容量。但是随着手术前中期椎 管内麻醉作用的进一步起效及手术后期椎管内麻醉效果的消失，如何进一步维持术中“正常”的有效循环血 量成为老年椎管内麻醉患者容量管理的新问题。目前认为老年椎管内麻醉患者术中容量管理主要包括手术 前中期的输液治疗、血管活性药物的使用以防止椎管内麻醉起效后引起的低血压及手术后期适量利尿剂的 使用以防止椎管内麻醉效果消失后引起的血压异常升高。 随着椎管内麻醉作用的进一步起效，通过术前补液已经建立了平稳的有效循环容量的老年椎管内麻醉 患者仍有可能因外周血管的继续扩张及术中失血失液等原因而导致术中低血压的产生。此时，输液治疗仍 是维持术中有效循环容量平稳的关键措施。但与术前输液不同，术中外周血管继续扩张程度较小，术中输 液主要起补充术中失血失液及正常生理需要作用为主，因此此时补液应根据术中出血情况及尿量情况决 定，补液应以晶体液及胶体液混合输注为主。同时，老年患者肾功能相对较差，补液时切忌大量快速补液 超过肾脏功能范围导致循环容量超负荷，以免循环容量过多导致心力衰竭。 对于老年椎管内麻醉患者术中血管活性药物的应用，原则上不依赖血管活性药物来维持血压，仅供急 救。王春艳等研究发现术中给予胶体液（贺斯或万汶），在术中血压下降超过基础值的 20%时尽快少量使 用麻黄素升压，可迅速提升血压，从而避免术中低血压时间过长造成心血管的顺应性下降、术后血栓形成 等并发症的发生。椎管内麻醉后低血压发生的机制主要是交感阻滞后外周血管扩张，因此主张使用血管收 缩药防治椎管内麻醉后低血压。由于麻黄碱同时既有兴奋 与 受体的作用，被推荐为治疗老年患者椎管 内麻醉低血压的首选药物。而另一些研究显示输液负荷联合血管活性药物能更有效预防椎管内麻醉后低血 压的发生及血压下降。 老年椎管内麻醉患者手术后期随着椎管内麻醉效果的逐渐消失，血管床张力逐渐恢复，扩张的外周血 管逐渐收缩，滞留于外周血管的血液重新进入体循环，导致循环血量增加，加之术中给予的补液，此时患 者可能出现容量超负荷现象，因老年患者自身调节能力差，因此此时可能出现因容量过多导致的高血压及 所致的充血性心力衰竭等一系列并发症。因此此时需控制补液量及补液速度，同事需将体内多余的水分及 时排除，以恢复正常状态的有效循环血量。对于肾功能正常而手术中尿量2mL/Kgh 的患者来说，可在手 术后期静脉注射小剂量呋塞米利尿。 总之，老年椎管内麻醉病人容量管理与多种因素相关，在进行容量管理时不仅应考虑患者生理状态、 术前容量情况、椎管内麻醉引起的生理学改变，更应结合老年病人自主调节能力较差等特点，选择最佳的 容量管理方法以使老年椎管内麻醉病人术中及术后达到尽量平稳的有效循环量，减少术后并发症的产生。 第十届华东六省一市麻醉会议暨 2011 年上海市医学会麻醉年会知识更新专题 77 终末期肾病患者手术麻醉策略探讨 方才 康芳 安徽省立医院 终末期肾功能紊乱/衰竭(end stage renal dysfunction or failure，ESRD）患者常需接受异体肾移植手术、 动-静脉造瘘等手术，有患者在等待合适肾源期间需要接受其他类型的手术如消化道、胆道等腹部手术及其 他脏器手术，也有女性ESRD患者甚至需接受剖宫产手术。由于这类患者复杂的临床表现及病理生理变化， 使麻醉风险增加，麻醉医生在进行围术期管理时须小心谨慎。因此，充分的术前评估与合理选择麻醉药物 及方法，对保护ESRD患者围手术麻醉期的肾脏功能，减少麻醉并发症的发生，提高麻醉期安全有极为重 要意义。 一、ESRD患者临床表现及病理生理变化 ESRD患者临床表现及病理生理变化可由肾脏自身疾病发展而来，也可系全身性疾病如糖尿病、高血 压病、系统性红斑狼疮累及肾脏，引起肾功能损害的最终结果。患者不仅肾功能极其低下甚至丧失，而且 常伴有心、肺、肝脏等重要脏器及凝血功能受损表现，如肾功能衰竭主要表现为肾小球滤过率降低，血 肌酐、尿素氮水平显著升高，尿少尿闭，肾脏保钠排钾与调节酸碱平衡能力降低导致体内水-电解质-酸碱 严重失衡；高血压多因肾衰所致水一钠储留，随着肾素-血管紧张素系统激活及酸中毒使血管收缩，血压 将进一步升高；低血压乃长期反复透析治疗不适当所致，常与有效循环量减少、植物神经与内分泌功能 紊乱、血浆渗透压下降、血液粘稠度降低、血管反应性迟钝等因素有关；贫血因肾功能损害时体内促红 细胞生成素生成减少，骨髓内红细胞的生成、成熟受抑，且畸形红细胞生成比例增多，结果血液中正常红 细胞数量少且寿命短；出血倾向时往往伴有血小板代谢异常与结构缺陷，以及由血管壁合成的前列环素 活性增加致血小板聚集能力降低，结果出血时间明显延长出血倾向又会使贫血程度加重，严重时甚至可导 致病人意识障碍或昏迷；低蛋白血症肾小球通透性增加使原先不能被肾小球滤过的蛋白质分子随尿液大 量排出，肝功能异常使得血浆蛋白合成受抑, 加重了低蛋白血症。上述种种因素既增加了患者手术麻醉风 险, 也增加了术后死亡率与麻醉并发症。 二、术前准备 对于需接受手术治疗的ESRD患者而言，临床上主张在手术与麻醉前采取以下措施，以此提高患者围 术期安全性：手术麻醉前通过透析治疗降低血钾水平，使其低于5.5mmol/L，同时积极纠正水-电解质- 酸碱失衡，这对有效控制与防止麻醉期间可能出现的高血压有积极意义；受体阻滞剂如艾斯洛尔与血 管紧张素转化酶抑制剂卡托普利降血压效果可靠，可适时选用；重组人红细胞生成素在提高患者红细胞 压积的同时，可减少或避免术中输血，对纠正贫血、治疗与预防贫血所致意识障碍或昏迷有确切效果； 精氨酸加压素能通过刺激内源性促血小板粘附功能保护因子的释放，以此可增强凝血功能与改善出血倾 向。 三、麻醉方法选择 第十届华东六省一市麻醉会议暨 2011 年上海市医学会麻醉年会知识更新专题 78 异体肾移植手术是挽救ESRD患者生命的最理想手段，此类患者的围麻醉期处理恰当与否对移植肾的 成活与患者的安危来说至关重要。因此麻醉科医生在选择麻醉方法时往往是三思而后行，努力确保万无一 失。临床上良好的麻醉不仅要求术中维持患者良好的器官功能、舒适程度及无疼痛感，而且还应尽量减少 麻醉药的不良反应，以及对ESRD患者内环境及移植肾的影响。 （一）硬膜外麻醉利弊 1、硬膜外麻醉益处 ESRD患者手术时采用硬膜外麻醉有一定优势。例如该麻醉方法对围手术期血 流动力学影响较小，同时还能阻断肾交感神经，减弱肾皮质反射性血管收缩, 有利于保护肾功能。由于硬 膜外阻滞麻醉经椎管内用药，且局部麻醉药比较单一，患者术后恢复快，也避免了全身麻醉药物对移植肾 的潜在的毒性作用或损害。Akpek 等研究提示，硬膜外麻醉对循环系统的影响较小，失血及输液量也低于 全身麻醉的患者。同时随着麻醉后被阻滞区域血管扩张，能在一定程度上减轻心脏前负荷，这对高血压、 心功能不全的ESRD患者顺利完成手术十分有利。此外，还可通过椎管内置入的导管进行术后镇痛治疗。 因此上世纪国内ESRD患者行肾移植手术时大多选择此种麻醉方式，其中包括单管与双管法。延至今日， 甚至还有人采用蛛网膜下腔与硬膜外腔联合阻滞的麻醉方式。 2、硬膜外麻醉缺陷 当然，椎管内醉也有其不利之处, 如尿毒症患者由于术前长期反复透析，一般 凝血功能较差，在行硬膜外腔穿刺、置管时易导致椎管内出血与血肿压迫，且在术中有时难以完全抑制手 术的牵拉反应而造成患者的不适。 （二）全身麻醉利弊 1、全身麻醉益处 相比较而言，全身麻醉的实施较硬膜外麻醉管理起来，麻醉医生似乎显得更加 得心应手，不仅能使得麻醉过程显得比较平稳，避免了椎管穿刺可能引起的出血，以及区域麻醉期间患者 因手术刺激不适造成躁动等并发症，且还具有以下一些硬膜外麻醉难以企及的优点：可消除患者的焦虑 恐惧心理，减轻对交感神经兴奋性的影响，有利肾血流灌注；麻醉深度可控性强，能较好地维持术中循 环功能稳定；机械通气可保证供氧充分。 2、全身麻醉缺陷 全麻的不利之处主要在于，ESRD患者由于药物代谢速度较慢而易致全麻后苏醒 延迟，特别当开放血管后移植肾不能及时发挥功能而尿量较少，或肾移植受者年龄太大时, 麻醉剂的残余 效应可能更加明显。另外，一些含氟类吸入麻醉药可能会在一定程度上影响肾功能。 但随着新型静脉麻醉药的不断问世，目前看来，全身麻醉方法正越来越多的被用于ESRD患者。 3、给药方式 目前临床上ESRD患者手术麻醉应用比较多的是全凭静脉麻醉（TIVA）。TIVA除麻 醉药物合理选择与配伍外，给药方法也是关键。静脉麻醉药剂量应根据个体差异，同时充分考虑年龄、血 容量等因素，缓慢注射，尽量保持血药浓度相对恒定，免出现剧烈波动，影响肾脏血流。目前临床上一般 是借助TCI技术，静脉输注异丙酚、芬太尼、雷米芬太尼、阿曲库铵、顺阿曲库铵等药物，在这方面临床 上已积累了丰富的经验并取得了满意的效果。此外，还可采用静-吸复合平衡麻醉技术，如N2O-O2与异氟 醚复合静脉，若使用得当ESRD患者安全是有保证的。 总而言之，麻醉药物的选择应尽量避免影响或损害肾脏功能。除此之外，麻醉中的管理也非常之关键， 尤其对一些合并心血管疾病及其他重要器官功能异常的患者。 四、麻醉药物选择 （一）镇痛药物 第十届华东六省一市麻醉会议暨 2011 年上海市医学会麻醉年会知识更新专题 79 一般情况下，常用剂量芬太尼、阿芬太尼与舒芬太尼不会明显影响血压及肾血流量。总体上此类药物 亲脂性较强，可与血浆蛋白结合，主要经肝脏代谢并随尿液胆汁排出，极少部分以原形从尿中排泄。临床 上可供选择的阿片类镇痛药主要有： 1、芬太尼 药效持续时间介于舒芬太尼、阿芬太尼之间，虽也曾用于ESRD患者麻醉且无严重并发 症，但反复多次给药后往往会于体内蓄积，导致药物作用时间明显延长，有出现迟发性呼吸抑制之顾虑。 2、阿芬太尼 虽然脂溶性较低，但与血浆蛋白结合率较高，且体内分布容积小、消除半衰期短，镇痛 强度与作用持续时间仅及芬太尼的1/31/4。药物主要经肝脏迅速灭活，不到1%以原形从尿中排泄，且很 少有蓄积。用于ESRD患者时，该药清除率与或半衰期与肾功能正常者相比差异不显著。 3、舒芬太尼 镇痛效价增强510倍, 作用时间延长2倍，血浆蛋白结合率更高。慢性肾衰时药物在 体内的分布容积及清除半衰期与肾功