乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗.ppt

1 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗相关问题 南方医科大学宝安医院吴建维 2 病例讨论 患者张X 女性 50岁 因严重乏力和食欲减退3个月而就诊既往 慢性乙型肝炎病史10年 曾用过IFN 半年辅助检查 HBeAg HBVDNA3 31 105copies mL ALT143IU L 肝脏储备功能Child Pugh评分为12分 C级 Cr141 mol L BUN12mmol L腹部CT 肝叶比例失调 肝裂增宽 脾大 门脉扩张和腹腔积液胃镜 食管下端中度静脉曲张 3 该患是否应接受抗病毒治疗 下述哪种表现的肝硬化患者应接受抗病毒治疗 A代偿期肝硬化HBVDNA阴性失代偿期肝硬化HBVDNA阴性B代偿期肝硬化HBVDNA 104 5失代偿期肝硬化HBVDNA阳性C代偿期肝硬化HBVDNA阳性 ALT升高失代偿期肝硬化HBVDNA阳性 讨论1 4 美国消化协会治疗规范 2006 AASLD2007 可治疗或观察 治疗 HBVDNA可测 104 Keefeetal 2006 Loketal 2007 HBVDNA可测 美国慢性乙肝防治指南对肝硬化的抗病毒治疗推荐意见 失代偿期 代偿期 HBVDNA 104 治疗或移植 失代偿期 代偿期 HBVDNA不可测 肝移植 HBVDNA可测 治疗或移植 不可测 观察 HBVDNA 104 治疗 HBVDNA可测 104 ALT升高 治疗 中国乙肝防治指南对乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗推荐意见 代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg HBVDNA 105拷贝 ml ALT正常或升高HBeAg HBVDNA 104拷贝 ml ALT正常或升高失代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBVDNA阳性 ALT正常或升高 慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology Dec2005 10 4 348 357 6 肝硬化的结局 代偿期肝硬化 肝细胞癌 死亡 失代偿期肝硬化 5年病死率14 20 1 5年病死率70 86 1 每年发生率3 1 1 中国慢性乙肝防治指南20052 EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB JHepatol 2003 39 Suppl S3 S25 每年发生率2 8 2 7 生存率 1 3 2 4 5 0 20 40 60 100 80 代偿期肝硬化 失代偿期肝硬化2 14 55 年数 0 1 Weissbergetal AnnInternMed 1984Nov 101 5 613 62 DeJonghetal Gastroenterology 1992Nov 103 5 1630 5 乙型肝炎肝硬化的五年生存率 UchennaH IloejeetalGASTROENTEROLOGY2006 130 678 686 HBVDNA载量与肝硬化发生率的关系 肝硬化累积发生率 年 趋势检验P 0 001n 3582 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 HBVDNA 拷贝 mL 肝硬化发生率 100000人年 300 104 104 105 105 106 106 300 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 p 0 04 趋势检验 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 p 0 001 趋势检验 IloejeUetalGastroenterology2006 130 678 686 HBVDNA载量与肝硬化发生率的关系 10 另一项资料 慢性乙型肝炎患者中 肝硬化失代偿的年发生率约3 5年累计发生率约16 慢性乙型肝炎 代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0 2 14 20 和70 86 11 生存率 1 3 2 4 5 0 20 40 60 100 80 代偿期肝硬化 失代偿期肝硬化 14 55 年数 0 1 Weissbergetal AnnInternMed 1984Nov 101 5 613 62 DeJonghetal Gastroenterology 1992Nov 103 5 1630 5 乙型肝炎肝硬化的五年生存率 12 影响乙肝转归的因素 自身 病毒 环境 自发HBeAg清除 年纪较大 ALT高 HBV基因型B 和C比 肝硬化 年纪较大 HBVDNA水平高 HBV基因型C 合并HCV HDV或HIV感染 嗜酒 致癌物如黄曲霉素 吸烟 肝癌 男性 家族史 年纪较大 HBeAg逆转史 肝硬化 HBV基因型C 核心启动子突变 合并HCV感染 酗酒 致癌物如黄曲霉素 吸烟 长期的HBeAg阳性和高水平HBVDNA是肝硬化和肝癌发生的独立危险因素 13 R E V E A L研究 乙肝肝硬化发生与血清HBVDNA水平密切相关 随访年数 肝硬化累积发生率 受试者 BaselineHBVDNAlevel copies ml Logranktestoftrendp 0 001 106 n 602 105 106 n 333 104 105 n 628 300 104 n 1 150 300 n 869 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 0 40 30 4 5 5 9 9 8 23 5 36 2 所有受试者肝硬化的累积发生率 N 3 582 IloejeUH etal Gastroenterology 2006 130 678 86 相关风险系数 95 CI 9 8 6 7 14 4 5 9 3 9 9 0 2 5 1 6 3 8 1 4 0 9 2 2 1 0 reference 14 中国美国 代偿期乙型肝炎肝硬化HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA 105copies ml HBeAg阴性者为HBVDNA 104copies ml ALT正常或升高 代偿期乙型肝炎肝硬化若ALT 2 ULN或者ALT正常或轻微升高 但血清HBVDNA水平 2000IU ml 应当考虑抗病毒治疗 15 中国美国 失代偿期乙型肝炎肝硬化治疗指征为HBVDNA阳性 ALT正常或升高 失代偿期乙型肝炎肝硬化应迅速采用能够迅速抑制病毒复制同时耐药发生危险低的核苷类药物 未提及ALT 16 A抑制病毒复制B改善肝功能 延缓疾病进展C延缓或减少肝移植的需求D以上都是 为什么对该患进行抗病毒治疗 通过抗病毒治疗而实现的目标 讨论2 17 代偿期肝硬化患者治疗的目标是延缓和降低肝功能失代偿和肝癌的发生 失代偿期肝硬化患者治疗目标是通过抑制病毒复制 改善肝功能 延缓疾病进展 以延缓或减少肝移植的需求 中国乙肝防治指南关于乙型肝炎肝硬化的治疗目标 慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology Dec2005 10 4 348 357 美国消化协会关于乙肝治疗首要治疗目标和最终治疗目标 KeeffeEB elat ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates AnUpdate 16July2006 ClinicalGastroenterologyandHepatology2006 4 936 962 19 A替比夫定B拉米夫定 LVD C恩替卡韦 ETV D阿德福韦 ADV E拉米夫定 阿德福韦 LVD ADV 您认为对于该患者的抗病毒初始治疗最好选择哪种药物 讨论3 20 有关治疗方案选择的重要因素 AASLD APASL指南指出 在选择治疗方案时应充分考虑它的风险与利益Efficacy 疗效 Resistance 耐药 Safety 安全性 Administration 给药途径 Costs 费用 LokASF4 936 962 21 2007AASLD有关乙型肝炎肝硬化患者的治疗指南 LokASF McMahonBJ Hepatology2007 45 507 539 22 LokASF McMahonBJ Hepatology 2007 45 507 539 KeeffeEB etal ClinGastroenterolHepatol 2006 4 936 962 美国失代偿期肝硬化患者的治疗指南 1干扰素alfa 2b和peg干扰素alfa 2a列为禁忌 23 获准治疗乙肝药物比较 不推荐使用 由于耐药发生率高 给予治疗1年所需费用 长效干扰素获准12个月治疗 至少连续12个月的治疗 在抗HBe转换后至少治疗6个月 恩替卡韦1年耐药报告在治疗前就有拉米夫定耐药 24 联合治疗 潜在优势 增加或协同增效抗病毒作用 同时减少或延缓耐药的发生 潜在不利 增加费用增加药物毒性药物相互作用研究发现没有证实联合治疗在产生持续应答比例方面优于单药治疗 没有数据支持联合用药降低耐药发生风险低的抗病毒药物的耐药发生 25 对于治疗后原发性无应答的患者 即核苷 酸 类似物治疗至少6个月HBVDNA下降 2log 应改变治疗方案继续治疗 26 1 LaiCL etal TELBIVUDINE LDT VS LAMIVUDINEFORCHRONICHEPATITISB FIRST YEARRESULTSFROMTHEINTERNATIONALPHASEIIIGLOBETRIAL Hepatology2005 42 Suppl1 748A abstractLB01 2 LauG etal PeginterferonAlfa 2a Lamivudine andtheCombinationforHBeAg PositiveChronicHepatitisB NEJM2005 352 2682 2695 3 ChangT T etal AComparisonofEntecavirandLamivudineforHBeAg PositiveChronicHepatitisB NEJM2006 354 1000 1010 4 LaiCL etal EntecavirversusLamivudineforPatientswithHBeAg NegativeChronicHepatitisB NEJM2006 354 1011 1020 5 MarcellinP etal AdefovirDipivoxilfortheTreatmentofHepatitisBeAntigen PositiveChronicHepatitisB NEJM2003 348 808 816 6 MarcellinP etal PeginterferonAlfa 2aAlone LamivudineAlone andtheTwoinCombinationinPatientswithHBeAg NegativeChronicHepatitisB NEJM2004 348 1206 1217 HadziyannisSJ etal NEJM2003 348 800 807 对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究 PegIFN 拉米夫定 阿德福韦 替比夫定 HBVDNA达到不可测水平的患者比例 36 67 60 0 20 40 60 80 HBeAg HBeAg 0 20 40 60 80 100 72 90 88 不可测 300拷贝 毫升 不可测 400拷贝 毫升 恩替卡韦 HBVDNA抑制 抗病毒药物治疗核苷初治患者1年疗效比较 27 恩替卡韦抗病毒治疗24周的疗效及其与阿德福韦德比较 o 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 0 14 28 42 56 70 84 98 112 126 140 154 168 l l l l l l l o o o o o o PCR测得的HBVDNA的平均改变 log10拷贝 mL Numberwithmeasurements 治疗时间 天 6 97 4 84 LeungN etal Hepatology2006 44 Suppl1 554A Abstract982 24周时病毒载量的下降 28 58 48周 85 96周 90 144周 恩替卡韦长期治疗的疗效 HBVDNA 300拷贝 毫升的患者比例逐年增加 n69 119100 118107 119 HBVDNA 300拷贝 毫升的患者比例 对于022研究中3年ETV队列48 144周 29 A能使肝组织学改善B只能延缓肝组织学进展 持续抑制HBVDNA的复制 能否使肝组织学得到改善 讨论4 30 不同核苷 酸 类似物抗病毒治疗48周的肝组织学改善状况 ChangTT APASL2006 肝组织学改善患者比例 31 不同核苷 酸 类似物初始治疗中重度肝纤维化患者48周的肝组织学改善状况 患者比例 0 10 20 30 40 50 60 20 10 改善 没进展 恶化 57 0 35 49 6 59 2 31 53 5 HBeAg HBeAg 改善 Ishak评分改善 自基线下降 1分 恶化 自基线增加 1分 基线和48周时有可评价的肝活检结果的患者 H SimsekJournalofHepatology 2006 Suppl No2 Volume44 PageS191 32 肝硬化患者的抗病毒治疗期限及监测 A认为肝硬化患者应长期和无限期治疗B应选用安全性好的核苷类似物直至患者HBVDNA阴性 HBsAg消失为止C治疗前和治疗过程中应注意监测肾功能 尤其是应用可引起肾脏损害的药物时D治疗期间每3个月进行1次耐药监测E以上均正确 KeeffeEB etal ClinGastroenterolHepatol 2006 4 936 962 讨论5 33 核苷类似物疗程的建议 HBeAg阳性慢乙肝 治疗需要持续到患者达到HBeAg血清学转换 并且在抗HBe出现后继续完成6个月的治疗 I HBeAg阴性慢乙肝 治疗需要持续到患者达到HBsAg消失 I 代偿性肝硬化 这些患者需要长期治疗 不过 在HBeAg阳性患者中如果确认患者达到HBeAg血清学转换并完成了6个月的巩固治疗 和在HBeAg阴性患者中如果确认患者达到HBsAg消失 则治疗可以停止 II 3 失代偿肝硬化和肝移植后乙肝再发 推荐终身治疗 II 3 34 病毒耐药的临床结局 耐药病毒的出现使后续治疗的药物疗效降低耐药病毒的出现抵消了之前获得的临床益处病毒反弹 血清ALT升高 HBeAg血清转换率降低肝脏病理进展肝硬化病人出现肝功能失代偿甚至死亡肝移植后肝炎复发率增高 Liawetal 1999 Hepatology30 567 35 耐药对肝硬化患者生存率的影响 DiMarcoVetal AntivirTher 2005 10 3 431 9 趋势检验P 0 001 无疾病生存率 N 59 持续病毒抑制 YMDD突变 没有抑制病毒 时间 月 根据对拉米夫定治疗的应答看累计事件发生率和生存期的关系 P 0 001通过logranktest 36 获准治疗乙肝药物比较 给予治疗1年所需费用 长效干扰素获准12个月治疗 至少连续12个月的治疗 在抗HBe转换后至少治疗6个月 恩替卡韦1年耐药报告在治疗前就有拉米夫定耐药 37 核苷 酸 类似物初始治疗患者耐药发生率 基因型耐药或耐药导致的病毒学反弹 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦为基因型耐药发生率 替比夫定为因耐药发生的病毒学反弹发生率 38 Adaptedfrom HadziyannisS etal Hepatology2005 42 suppl1 754A AbstractLB14 LaiC L etal ClinInfDis2003 36 687 696 ADVPI 耐药置换的发生率 疗程 年 拉米夫定 阿德福韦HBeAg阴性 恩替卡韦 阿德福韦HBeAg阳性 核苷初治患者基因型耐药的发生率 1 2 3 4 5 20 38 49 66 69 5 22 3 9 42 0 3 11 18 29 1 1 1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1 替比夫定HBeAg