恶性肿瘤治疗策略选择的哲学思考.doc

论微环境与恶性肿瘤相互作用的辩证关系 广州中山大学医学院临床系级班 孔杰 微环境主要由肿瘤细胞、各种宿主细胞、细胞外基质以及大量分泌因子组成。肿瘤细胞是肿瘤微环境中的主要成分，但随着微环境与恶性肿瘤细胞相互作用的研究不断深入，相关报道的矛盾费解之处也日渐增多起来，本文试图用辩证思维的方法，对相关报道予以梳理，意在从中找到规律性的东西，给出合理的结论并说明其意义。1 微环境与恶性肿瘤发生的因果关系 近来有学者对肿瘤的发生提出了新观点认为在组织和细胞水平发生的异常导致了肿瘤发生，而基因变化则可能只是一种伴随状况，肿瘤的本质是组织结构异常性疾病。以肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）为例，有学者发现，CAFs对肿瘤细胞有显著的刺激作用，CAFs与肿瘤细胞共培养时，能明显地刺激肿瘤细胞生长。把肿瘤细胞与正常的卵巢间质细胞共同注射到小鼠体内，肿瘤细胞的生长明显被抑制；把CAFs与弱致瘤性或无致瘤性的人类肿瘤细胞共同注射于小鼠体内后，发现CAFs可以缩短肿瘤形成的时间，加速肿瘤形成。但也有学者赞成较为传统的观点：即在肿瘤发生过程中首先上皮细胞发生变异形成肿瘤细胞然后导致邻近成纤维细胞活化转化成TAFs，后者分泌功能增强以自分泌或旁分泌的形式增强和支持肿瘤的生存和发展。那么微环境与恶性肿瘤发生的因果关系到底谁为因谁为果？恩格斯说：“相互作用是事物的真正的终极原因。只有从这个普遍的相互作用出发，我们才能了解现实的因果关系。”而且任何事物都“没有什么绝对分明和固定不变的界限”。那就是说，以上述发现的事实为基础，由于“相互作用”，肿瘤细胞或肿瘤相关成纤维细胞就会互为因果，并且在一定的条件下,主要的起到推动对方发生转变作用的一方就可以成为被推动一方的因。于是，我们可以进一步认为：如果上皮细胞基因稳定性正常，肿瘤相关成纤维细胞的影响达到一定强度阈值并引发细胞癌变时，此时肿瘤相关成纤维细胞就是因，就会诱发上皮细胞癌变；如果上皮细胞基因稳定性明显低于正常时，在正常的微环境中上皮细胞也会癌变，此时上皮细胞是因，就会在为环境中产生肿瘤相关成纤维细胞。最后再回到微环境与恶性肿瘤发生的因果关系的问题，答案就是，两种看似矛盾的结果都是正确的，只是所处的条件不同，造成了因果关系异位；同时尽管“相互作用”使因果之间相互渗透、没有绝对的界限。但只要我们抓住主要方面就不会陷入似是而非的怀疑论中。2 多基因矛盾运动是恶性肿瘤发生的依据事物发展变化的原因只有两者即“内在根据（内因）和外部条件（外因）”。有研究表明，癌症通常是因为基因突变导致细胞的过度增殖而发生。导致癌症发生的突变后基因称为癌基因。通过扫描定位、生物鉴定等方法，目前已经有超过350个癌基因被鉴定【癌症病因新进展】。显然，能够调控正常细胞或肿瘤细胞增殖、分化、凋亡的所有生命体中最核心的物质-基因就是恶性肿瘤发生的内在根据。但是，人体基因数量巨大，各自含有不同的功能并相互协调，癌症也是由一系列基因的矛盾运动引发的。比如，除了癌基因外，抑癌基因p53、Rb、p16等基因甲基化后被激活恢复功能，可能与肿瘤细胞消退有一定关系【恶性肿瘤自然消退的研究进展】。3 微环境与恶性肿瘤休眠4 小结参考资料：一、因果关系网上下载1 我国哲学界传统因果关系理论由于对恩格斯自然辩证法“因果性”札记中的思想有所误解，导致了仅从现象层面、用“引起”和“被引起”的关系来规定因果关系等诸多缺陷。通过重读恩格斯自然辩证法中的“因果性”札记，结合恩格斯其它经典论述，笔者概括出不同于传统因果关系理论的辩证唯物主义因果观：（）探讨因果关系的客观前提是物质世界中“事物”之间的普遍的相互作用；（）只有从事物间的相互作用出发，才能“了解现实的因果关系”，才能揭示出因果关系的本质；（）因果关系在本质上是原因系统向结果系统的转化，即因果的系统转化；（）因果关系的系统转化是客观的，有规律的；（）因果的同一性是这种因果系统转化的必然体现，只有从因果的系统转化观出发才能科学合理地解释因果的同一性。【作者单位】：曲阜师范大学齐鲁学刊编缉部!曲阜2 恩格斯自然辩证法中的两段话：（1）“相互作用是事物的真正的终极原因。我们不能追溯到比对这个相互作用的认识更远的地方，只有从这个普遍的相互作用出发，我们才能了解现实的因果关系。”（2）“如果我们把引信、炸药和弹丸放进枪膛里面，然后发射，那么我们可以期待事先从经验中已经知道的效果，因为我们能够详详细细地研究全部过程：发火、燃烧、由于突然变为气体而产生的爆炸，以及气体对弹丸的压挤。”3 将发展变化的事物看作一个自我运动的系统，那么，事物发展变化的原因分为根据和条件足矣。4 事物的普遍联系和系统的独立性是绝对和相对的关系。2、 武剑，邓 红 综述 癌相关成纤维细胞与肿瘤细胞相互作用对肿瘤发生发展的影响第37卷 第2期2008生浙江大学学报(医学版)1 癌相关成纤维细胞在肿瘤的形成过程与组织损伤修复过程具有明显的相似性，包括炎症细胞浸润、血管密度增加、结缔组织增多以及出现活化的成纤维细胞。在损伤修复过程中，成纤维细胞参与了肉芽组织的形成，并活化为肌成纤维细胞。肿瘤间质中活化的成纤维细胞称为肌成纤维细胞或CAFsE 。2 CAFs的起源关于CAFs的起源目前有以下几种理论：来源于间质成纤维细胞。来源于血管床。研究发现，肌成纤维细胞与血管平滑肌细胞和血管周细胞有明显的相似之处。来源于上皮性肿瘤细胞。近期的一些研究表明，上皮性肿瘤细胞本身能够通过“上皮一间质转化” 转化为间质细胞。 来源于骨髓的CD 细胞。 多种细胞起源。用乳腺癌细胞与成纤维细胞建立体内体外模型，结果表明，大多数CAFs来源于周围间质的成纤维细胞，小部分来源于血管平滑肌细胞，更少的一部分来源于血管周细胞n 。3 CAFs的形成 CAFs可以通过组织损伤或肿瘤组织产生的不同的刺激因子作用后形成。刺激因子包括生长因子、活性氧簇、补体因子和细胞外基质成分。生长因子包括转化生长因子、表皮生长因子、血小板源性生长因子和成纤维细胞生长因子等。此外，还可直接通过细胞间通信，如通过细胞间粘附因子1、血管细胞粘附分子l 与细胞相互接触来实现。活化后的CAFs分泌降解ECM 蛋白酶，如基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶9，改变ECM 成分；同时还可以分泌大量的生长因子，如肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子、神经生长因子、表皮生长因子和成纤维细胞生长因子2等，这些因子作用于邻近的上皮细胞，诱导增殖信号 。4 CAFs与肿瘤细胞之间相互作用 体内外研究表明CAFs与邻近的肿瘤细胞之间存在相互作用。体外实验发现，正常的成纤维细胞可以抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞分化，使其恶性表型消失；CAFs对肿瘤细胞却有显著的刺激作用，CAFs与肿瘤细胞共培养时，能明显地刺激肿瘤细胞生长。体内实验发现，把肿瘤细胞与正常的卵巢间质细胞共同注射到小鼠体内，肿瘤细胞的生长明显被抑制1 ；把CAFs与弱致瘤性或无致瘤性的人类肿瘤细胞共同注射于小鼠体内后，发现CAFs可以缩短肿瘤形成的时间，加速肿瘤形成4。还有实验表明，CAFs还可以降低肿瘤形成所需的转化细胞的数量。 肿瘤细胞对CAFs的作用 肿瘤细胞对CAFs的作用主要通过细胞因子实现。TGF一8、PDGF、IGF 和集落刺激因子等因子都能诱导间质反应。其中TGFB、PDGF、IGF和细胞外基质金属蛋白酶诱导因子EMMPRIN)被认为是肿瘤形成过程中的关键因子。5：TGFB是上皮细胞生长和迁移的潜在抑制剂，在肿瘤形成早期诱导细胞凋亡和阻滞肿瘤细胞周期，刺激问质细胞的迁移、增生和收缩，增加细胞外基质成分如胶原、粘蛋白、纤维连接蛋白、血小板反应蛋白、骨桥蛋白、骨连蛋白、蛋白酶抑制剂等。研究表明，TGFB刺激成纤维细胞发生特征性的形态改变并上调aSMA 的表达，转化成纤维细胞为CAFs_1 。在肿瘤发展的后期，由于肿瘤细胞对TGFB产生了抵抗，或者由于受体、信号通路等其它原因，使得TGFB失去了对肿瘤细胞的抑制作用_1 ，并进而改变间质成分，促进血管形成，降低机体免疫识别，这对肿瘤的浸润发展有重要作用。6：CAFs能够诱发肿瘤形成，在肿瘤形成的阶段起了重要的作用。实验表明_2 ，正常的成纤维细胞对于维持上皮细胞的稳态有重要作用，而CAFs能够诱导和促进上皮细胞发生瘤性转变。在对乳腺癌、恶性黑色素瘤、家族性肠息肉病、视网膜母细胞瘤和Wilm瘤病人分离的表皮成纤维细胞体外实验中发现，成纤维细胞的增殖能力增强，成纤维细胞生物学行为的变化会增加肿瘤形成的几率 。分离原发肿瘤部位的成纤维细胞与CAFs，分别与前列腺上皮细胞共同移植到小鼠体内，发现只有CAFs能够诱导肿瘤的形成 。7 CAFs可以通过与肿瘤细胞之间的相互作用促进肿瘤的血管生成，进而提高肿瘤的恶性程度。间质细胞源性因子1，是成纤维细胞分泌的一种趋化因子，其受体CXCR4在多种肿瘤细胞中表达。CXCR4是一种G 蛋白偶联受体，SDF一1CXCR4这一通路对造血干细胞的招募和骨髓B淋巴细胞的发育起重要作用2 。在损伤修复过程中，高浓度的SDF一1在局部通过存在于缺血损伤部位的上皮细胞和成纤维细胞作用于CXCR4，吸引祖细胞如造血干细胞(HPCs)和内皮祖细胞(EPCs)进入损伤部位，通过刺激血管生成有利于损伤的修复并引起上皮细胞层的再生2 。在不同人类肿瘤细胞中发现，高表达的CXCR4与临床预后不良相关2 。在异种接种的小鼠模型中发现，CXCR4的异位表达能增强原发性肿瘤的生长_3 ，而在敲除CXCR4的乳腺癌细胞，则能够抑制肿瘤的生长3 。这些研究表明，SDF1能够作用于肿瘤细胞和内皮祖细胞表达的CXCR4受体来促进肿瘤生长增加血管生成，从而在肿瘤的演进过程中发挥作用。8 CAFs在肿瘤增殖、浸润和转移中的作用：体外实验发现，CAFs能够促进肿瘤细胞的增殖3 ，与正常成纤维细胞相比，更能促进肿瘤细胞的浸润1引。CAFs在肿瘤转移中也起着重要作用，在转移部位活化的成纤维细胞与原发部位的CAFs一样能够促进肿瘤细胞的增殖，这种转移相关成纤维细胞代表着CAFs的变异，转移处的成纤维细胞为肿瘤细胞创造微环境并促进血管形成。 ，另有研究发现，只有转移的肿瘤细胞才能受到成纤维细胞的影响3 。这些研究表明，转移处的成纤维细胞可能通过特定刺激物，为转移肿瘤细胞创造生存的微环境。9 综上所述，CAFs在肿瘤发生发展过程中与肿瘤细胞间发生相互作用，在肿瘤的生长、浸润和转移方面发挥着关键作用。尽管关于CAFs的来源仍然存在很多分歧，CAFs如何促进肿瘤发生发展的机制尚不明确，但是以CAFs异常作为诊断肿瘤发生的指标，结合放疗、化疗和外科手术，治疗癌症的新疗法已受到越来越多的关注。总的说来，以CAFs为靶目标的抗癌治疗可以从3条途径着手： 阻断形成CAFs的信号通路，减少CAFs的活化，从而减少CAFs对肿瘤的生长、浸润和转移的促进作用； 阻断CAFs作用于肿瘤细胞的信号通路，减少CAFs对肿瘤的生长、浸润和转移的促进作用； 消灭CAFs。继续深入研究CAFs与肿瘤细胞间的相互作用，有利于我们更全面地认识肿瘤发生发展的机制，从而为临床治疗提供更充分的理论和实验依据。三、吕尚东STAT3与恶性肿瘤关系的研究进展实用医学杂志2008年第24卷第12期1 现研究表明肿瘤细胞的侵袭和转移的发生与细胞黏附，细胞与细胞以及细胞与基质的信号传导通路异常有关。STAT3 是一种存在于细胞浆与酪氨酸磷酸化信号通道相偶联的具有关键作用的双功能蛋白， 调控着多种与细胞增殖凋亡相关功能蛋白的表达。目前不仅发现许多人类恶性肿瘤中有STAT3组成性的激活，而且逐渐认识到STAT3在肿瘤细胞存活、增殖、血管发生、侵袭和转移、免疫逃脱都有重要的作用。4、 刘 英 ，宋惠云肿瘤 宿主界面微环境研究进展1 该微环境主要由肿瘤细胞、各种宿主细胞、细胞外基质以及大量分泌因子组成。肿瘤细胞是肿瘤微环境中的主要成分，不同肿瘤细胞同时又具有共同特点，如形态异常、基因变化、生长失控、可发生侵袭转移、破坏正常组织结构等。近来有学者对肿瘤的发生提出了新观点认为在组织和细胞水平发生的异常导致了肿瘤发生，而基因变化则可能只是一种伴随状况，肿瘤的本质是组织结构异常性疾病 。2 宿主细胞 肿瘤相关成纤维细胞 过去认为成纤维细胞仅扮演着支持、营养上皮细胞的“被动”角色，而近年研究发现，邻近肿瘤的成纤维细胞出现活化，在调节肿瘤微环境的动态平衡过程中扮演着“主动”角色，甚至决定了肿瘤上皮的命运。这与炎症、创伤环境中的肌成纤维细胞具有显著不同的功能特点。其增殖、运动、分泌功能均较正常成纤维细胞明显增强，可产生多种细胞因子、生长因子、蛋白酶和细胞外基质成分，一方面促进上皮细胞变异、增殖、侵袭，另一方面影响其他宿主成分最终有利于肿瘤的发生发展 。3 肿瘤相关巨噬细胞 产生的趋化因子募集至肿瘤微环境中，与肿瘤细胞发生复杂的交互作用形成肿瘤相关巨噬细胞TAMs。研究表明肿瘤的侵袭性与邻近的TAMs数量直接相关。与正常巨噬细胞相比，TAMs的特点是基因表达变化，分泌前列腺素或活化氧代谢产物的能力增强，对淋巴细胞可产生抑制作用。同时，TAMs的VEGF、PDGF、IL8等表达增强，可促进肿瘤周围血管和淋巴管的形成。但在另一方面，表达B 1B 一2共刺激因子的TAMs与淋巴细胞直接接触可活化T细胞参与抗肿瘤的免疫反应。可见TAMs对肿瘤发展具有双重效应，其机制有待进一步探讨。4 肿瘤微血管内皮细胞来源于宿主成熟血管内皮细胞后者在肿瘤微环境中发生分裂、增殖形成新生血管。肿瘤血管生成是一个复杂的过程主要包括血管内皮基底膜溶解、内皮细胞向肿瘤组织迁移、内皮细胞在迁移前沿增殖、内皮细胞管道化、分支形成血管环、形成新的基底膜等步骤。肿瘤血管内皮细胞的表型一方面因肿瘤类型不同而各具特色另一方面受肿瘤微环的影响，如将同一种肿瘤细胞接种于不同部位邻近肿瘤的内皮细胞与接种部位本身的微血管内皮细胞具有类似特征l91ol。与正常血管内皮细胞相比在肿瘤微环境中的内皮细胞特点是处于不成熟、快速分裂的活化状态，在肿瘤血管快速增生、肿瘤快速发展、侵袭、转移中起着重要作用。此外。其他宿主细胞如T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、神经细胞、胶质细胞、色素细胞等。在肿瘤一宿主界面微环境中也发挥着各自不同的作用。5 分泌因子 肿瘤微环境中各组分之间的交互作用是通过精细而复杂的信号传导网络来实现的其中最重要的是细胞因子，主要由免疫细胞分泌如干扰素、白细胞介素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子、生长因子、趋化因子家族等。细胞因子对肿瘤具有双重性一方面可杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤的生长：另一方面又可能促进肿瘤的生长，甚至在某些肿瘤的发生发展中起关键作用。细胞黏附分子是细胞表面介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互结合的一类分子在肿瘤浸润、转移中起着极为重要的作用。常见黏附因子包括整合素、钙连接素、免疫球蛋白超家族、选择素等。其他如运动相关分子(如自泌移动因子、移动刺激因子、分散因子等)、组织溶解酶(如纤维蛋白溶解酶、组织蛋白酶、基质金属蛋白酶等)、激素、神经递质(如生长激素、乙酰胆碱、肾上腺素等)均在肿瘤微环境中发挥重要作用6 肿瘤一宿主界面微环境中的交互作用 近来肿瘤的发生学说认为肿瘤是由肿瘤上皮细胞与其它类型细胞相互作用而来。肿瘤微环境中存在着十分复杂的细胞问、细胞与基质问的交互作用，形成一个庞大的网络系统维持着肿瘤微环境的平衡。正常细胞与癌细胞尤其是后者都存在于一个复杂的细胞生态系统中如存在于基质细胞、内皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞和其它一些细胞类型中。细胞之间复杂的“对话”由以下成分进行：包括生长因子、细胞因子、激素和蛋白酶可溶分子、细胞外基质成分和指导细胞一细胞间相互作用的不可溶因素等。所有这些可以通过并列分泌和邻分泌机制相互作用。7 肿瘤细胞与成纤维细胞交互作用 有学者认为在肿瘤发生过程中首先上皮细胞发生变异然后导致邻近成纤维细胞活化转化成TAFs，后者分泌功能增强以自分泌或旁分泌的形式增强和支持肿瘤的生存和发展。也有研究发现在某些致瘤因素的作用下首先发生变异的是成纤维细胞，导致肿瘤微环境平衡失调，促使上皮细胞发生变异，成纤维细胞的基因改变甚至早于上皮细胞。8 肿瘤细胞与血管内皮细胞交互作用 和所有的固体组织一样，肿瘤细胞需要血液脉管系统提供养分营养和处理代谢废物的手段，以便使其生长超过1nlnl2mm。因此肿瘤细胞指引血管新生的正常生理过程达到聚集内皮细胞和血液提供的目的。它们甚至伪装成内皮细胞进行该过程。不同肿瘤微血管的通透性、内皮细胞的生物学特征一方面因肿瘤类型不同而各具特色， 另一方面受宿主微环境的影响，与其生长部位的微血管内皮细胞特征具有一致性。肿瘤细胞通过释放血管活性物质如VEGF、磷酸化细胞连接蛋白、 管内皮钙黏蛋白、细胞骨架蛋白、促血管生成素等促进新生血管的大量形成，并使细胞产生窗孔、血管结构紊乱、通透性增加等9,10d21。而肿瘤血管内皮细胞的活化、增殖则是肿瘤存在、发展的基础。9 肿瘤微环境中免疫细胞的交互作用 病理学者在对肿瘤进行最早期的检查时，在大部分固体肿瘤的微环境中观察到了像巨噬细胞、淋巴细胞等的免疫系统细胞，这些长期以来一直被认为是人体对肿瘤进行免疫反应的证据。在固有免疫系统杀伤肿瘤细胞的同时适应性免疫系统也可被肿瘤细胞激活，参与杀伤肿瘤组织的过程。浸润肿瘤组织的NK细胞与肿瘤细胞的相互作用产生的