病例讨论-甲基丙二酸尿症.ppt

病例讨论 北京宣武医院神经内科丁岩 病史 患者 男性 16岁 以 发作性坠物1年 记忆力减退2个月 双下肢无力1个月 于2006年10月10日来北京神经内科会诊中心会诊 1年前患者早晨刷牙时 突然牙刷掉地 当时无肢体无力 抽搐及跌倒 似乎有数秒钟 头脑空白 呈发作性 此后有类似发作4次 于外院行颅脑MRI 2005年10月 无异常 EEG异常 具体不祥 考虑 癫痫 给予卡马西平100mg 3次 d 以上症状未再发作 病史 2个月前 2006年8月 患者出现感冒发热 体温达38 5 经治疗4天后体温降至正常后 约2周左右 患者逐渐出现记忆力减退 反应迟钝 表现为刚吃过饭后 不能回忆吃的是什么 刚学过的知识很快遗忘 计算能力下降 学习成绩明显下降 病史 1个月前 2006年9月 患者出现行走姿势异常 步履不协调 走路变慢 双下肢力弱 跳跃动作困难 但仍能骑自行车行5km路 未引起家属注意 10余天前患者双下肢无力明显 上楼时摔倒数次 跌倒后站起困难 2天前下蹲后不能自行站起 既往史与家族史 既往史 患者幼年时有高热惊厥史 以后治愈 小学学习成绩中等 上初中后学习成绩明显下降 平时行为比较幼稚 饮食好 家族史 无特殊记载 查体阳性发现 表情呆滞 较烦躁 行为幼稚 计算力差 近事记忆和理解力明显减退 右下肢肌力 级 左下肢肌力 级弱 双膝腱反射 双踝阵挛 腹壁反射右侧 左侧 右Babinski 左可疑 chaddock 右侧足趾关节位置觉可疑减退 辅助检查 脑电图 外院2006年9月26日 睡眠中未见异常波 频率为3 5Hz慢波为主 广泛中度异常 辅助检查 血常规正常 肌电图 SCV左腓神经41m s 右腓神经42m s MCV 当地EEG 2006年10月9日 报告 广泛慢波中 重度异常 腰穿脑脊液 外院2006年9月30日 压力不详 清亮 蛋白81mg dl 糖和氯化物正常 细胞数正常 细胞学仅见24个淋巴细胞 2个单核细胞 3个激活的单核细胞 数个红细胞 辅助检查 颅脑MRI 外院2006年9月29日 未见异常 诊断分析 弥散性脑脊髓病性质待定SSPE CJD 病毒脑炎 桥本氏脑病 痉挛性截瘫 都不好解释 进一步检查 血生化全套 血氨 病毒全套抗体均正常 血促肾上腺皮质激素 ACTH 催乳素 PRL 生长激素 GH 睾酮 24小时尿17 类固醇 血免疫球蛋白 甲状腺功能及甲状腺球蛋白抗体均未见异常 血VitB12和叶酸正常 血浆酮型半胱氨酸升高pHCY 50umol L 正常5 20 15 10 智商量表 WAIS RC 符合智力缺陷 轻度智力障碍级别 FIQ 61 进一步检查 ECG 完全右束支传导阻滞 心脏彩超 颈胸MRI未见异常 脑电图 06年10月18日 睡眠中未见异常波 频率为4 6Hz慢波为主 广泛中度异常 EMG 双下肢胫腓神经感觉神经传导速度 SCV 减慢 30 31m s 右股神经MCV减慢39m s 其余正常 进一步检查 腰穿 压力180mmH20 外观清亮 蛋白81mg dL 糖和氯化 OB 24hIgG合成率正常 MBP正常 病毒全套抗体 肌活检 主要病理改变为ORO染色部分肌纤维内细小空泡形成 被脂滴填充 提示可能有脂肪代谢异常 其它GT NADH TR PAS NSE SDH等染色未见异常 建议进一步电镜检查 电镜 局灶性肌原纤维破坏 在肌纤维内 可见少量线粒体和糖原颗粒 偶见核内移 尿有机酸筛查 病例分析 男孩 16岁 中学时期学习成绩下降 中下等 病史较长 而且隐袭逐渐起病 1年前患者癫痫发作 2个月前患者出现发热 约2周左右出现皮层功能减退 1个月前患者出现双下肢力弱 查体 认知功能明显减退 双下肢锥体束征 右侧足趾关节位置觉可疑减退 辅助检查 血浆酮型半胱氨酸高 VitB12和叶酸正常 智商量表 WAIS RC 符合智力缺陷 轻度智力障碍 脑电图 广泛慢波中 重度异常 EMG 双下肢感觉运动神经传导速度减慢 颅脑以及脊髓MRI 未见明显异常 腰穿脑脊液 蛋白81mg dl 其余大致正常 肌活检 ORO染色提示有脂肪代谢异常 尿有机酸筛查提示甲基丙二酸尿症 治疗 给予VitB12500微克 肌注和左卡泥丁 左旋肉碱 等治疗症状有好转 诊断 甲基丙二酸尿症 甲基丙二酸尿症 甲基丙二酸尿症 methylmalonicaciduria MMA 或甲基丙二酸血症 methylmalonicacidemia 是先天有机酸代谢异常中最常见的病种 是多种原因所致体内甲基丙二酸蓄积的总称 于1967年首次被报道 此病多从新生儿或婴儿期开始出现症状 晚发型MMA相对少见 并且晚发病例多以神经系统症状为主要表现 一般情况 近年来 其病因 诊断 治疗与遗传学机制逐步明确 随着质谱分析技术的普及 本症的流行病学资料亦不断更新 据报道日本发病率为1 50 000 意大利1 115 000 美国1 48 000 德国1 169 000 我国发病情况不详 我国报道不足50例 2008年 国内外对此病的晚发病例报导越来越多 晚发病例并非像人们想象的那样少见 甲基丙二酸血症病因 继发性 继发于VitB12缺乏 见于转钴胺素 缺陷 慢性胃肠与肝胆疾病 长期素食 特殊药物治疗等导致VitB12缺乏 母亲长期VitB12摄入不足引起恶性贫血 亦将导致婴儿继发性MMA 遗传性 遗传性MMA分类 遗传形式多为常染色体隐性遗传 包括甲基丙二酰辅酶A变位酶及其辅酶钴胺素 VitB12 代谢缺陷两大类 甲基丙二酰辅酶A变位酶编码基因位于6p21 变位酶完全缺陷为mut0型 部分缺陷为mut 型 钴胺素代谢障碍包括5类 两种为腺苷钴胺 CblA Cb1B 合成缺陷 三种为胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常所致腺苷钴胺素和甲基钴胺 Mecbl 合成缺陷 CblC CblD CblF 遗传性多为常染色体隐性遗传 甲基丙二酰辅酶A 变位酶缺乏 辅酶钴胺素 维生素B12 代谢缺陷 CblA Cb1B CblC CblD CblF 部分缺陷mut 型 完全缺陷mut0型 基因位于6p21 发病机制 甲基丙二酸尿症 MMA 主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏或其辅酶钴胺素 VitB12 代谢缺陷 导致了大量甲基丙二酸在体液和组织中的蓄积 导致以神经系统损害为主的多系统损害 发病机制 甲基丙二酰辅酶A 变位酶缺乏 辅酶钴胺素 维生素B12 代谢缺陷 大量甲基丙二酸在体液和组织中蓄积 抑制线粒体能量合成 神经系统等多系统损害 钴胺素转运蛋白复合体 羟钴胺 CO III CblVitB12代谢中间产物 CO I CblVitB12代谢中间产物 腺钴胺 同型半胱氨酸 蛋氨酸 L 甲基丙二酰CoA 琥珀酰CoA D 甲基丙二酰CoA 支链氨基酸和奇数链脂肪酸 三羧酸循环 甲钴胺 甲基丙二酰CoA变位酶突变型 CblF型 CblA型 CblB型 CblC型CblD型 蛋氨酸 同型半胱氨酸 去甲基 半胱氨酸 维生素B6 叶酸维生素B12 内皮毒性作用刺激血管平滑肌细胞增生致血栓作用脂肪 糖 蛋白代谢紊乱 动脉粥样硬化 甲基丙二酸血症分型 临床可分为VitB12反应型和不反应型 根据患者对VitB12的治疗反应 VitB12反应型患者多为辅酶合成缺陷 Cb1A CblC CblD CblF型多为VitB12反应型 Cb1B型中半数患者VitB12有效 VitB12不反应型多为变位酶缺陷 钴胺素转运蛋白复合体 羟钴胺 CO III CblVitB12代谢中间产物 CO I CblVitB12代谢中间产物 腺钴胺 同型半胱氨酸 蛋氨酸 L 甲基丙二酰CoA 琥珀酰CoA D 甲基丙二酰CoA 支链氨基酸和奇数链脂肪酸 三羧酸循环 甲钴胺 甲基丙二酰CoA变位酶突变型 CblF型 CblA型 CblB型 CblC型CblD型 晚发性MMA 1 发病年龄 3岁 一般3 14岁 也有成人发病的最大34岁 晚发性病例与早发型比较有起病隐匿 多系统损害 包括血液 肝 肾 相对轻 运动障碍 智力损害表现突出 很少发生高氨血症 治疗多为VitB12反应型的临床特点 晚发性MMA 2 主要临床表现分别为运动障碍 双下肢重 痉挛性瘫痪体征 智能损害 癫痫三主症 类似于亚急性联合变性的体征即锥体束 周围神经 少数有小脑共济失调 伴构音不清 肢体震颤 发作诱因 晚发性病例的另一特点 患者出生后早期多无明显症状 在有诱因的情况下可出现部分患者呈急性发病或间歇性发病症状 所以在病程中可有波动性症状加重 发作诱因 发热 感染 疲劳 外伤等应激状态下机体能量需求增加 高蛋白饮食 输血等因素引起甲基丙二酸前身物质蛋氨酸 苏氨酸 异亮氨酸 缬氨酸蓄积 丙戊酸 大环内酯类药物导致左旋肉碱消耗 引起甲基丙二酸排泄障碍 引起急性代谢紊乱 辅助检查 血浆同型半胱氨酸水平升高 患者血清VitB12和叶酸浓度正常 GC MS尿有机酸分析 尿甲基丙二酸浓度均明显升高 MRI特点 为非特异性 多数广泛性脑萎缩 以大脑皮层萎缩为主 少数伴侧脑室旁白质长T1 长T2信号改变 部分头颅MRI正常 脊髓 颈胸腰 MRI检查均未见异常 头MRI显示双侧大脑皮质额 顶 颞 枕叶轻度萎缩 双侧侧脑室旁白质对称性片状长T2异常信号 临床诊断 1 临床典型表现 2 一般生化检查及电生理特点提示有本病可能 3 经相色谱 质谱 GC MS 检测尿有机酸定量检测出尿甲基丙二酸浓度明显升高确诊本病 临床分型 VitB12试验 VitB12试验治疗 VitB121mg d 连续肌内注射3天后 复查尿甲基丙二酸浓度明显下降者 临床症状好转 为VitB12有效型 反之为无效型 治疗 肌注大剂量VitB12 对所有甲基丙二酸尿症患者应首先进行大剂量VitB12试验治疗 辅助治疗 左旋肉碱 丙戊酸类药物导致左旋肉碱消耗 甲基丙二酸排泄障碍 对于癫痫控制避免用丙戊酸钠 辅助治疗 左旋肉碱 近年来 左旋肉硷在先天性有机酸代谢异常治疗中也受到了重视 它不仅参与脂肪酸 酸化 并且由于甲基丙二酸 丙酸等有机酸蓄积 生成相应酯酰化肉碱 导致肉碱消耗增加 补充肉碱可促进酯酰肉碱排泄 增加机体对自然蛋白的耐受性 不仅有助于急性期病情控制 亦可有效地改善预后 左旋肉碱 丙酸 丙酰肉碱 左旋肉碱通过其 位上的羟基与各类有机酸结合形成相应酰基肉碱 降低有机酸的毒性作用 促进排出 预后 预后取决于病型 发现早晚及长期治疗的合理性 治疗越早预后越佳 甲基丙二酸尿症患者考上大学的就有不少 VitB12有效型预后较好 其中CblA型预后最好 90 以上的CblA和小于50 的CblB患者对VitB12敏感 CblC CbID CblF缺陷患者对大剂量VitB12有反应 变位酶缺陷型即VitB12无效型预后差 mut0型预后最差 临床上遇到的一些棘手的问题 1 本例患者家属要求再要一个孩子 我们给他什么建议呢 如果孩子明确查处是某种遗传病 比如甲基丙二酸尿症 苯丙酮尿症 那么父母下一胎怀孕时胎儿患病的概率为1 4 当母亲孕期4个月时 可以做羊水穿刺 羊水是胎儿的尿液 对羊水进行相应的代谢分析 即可确定胎儿有无上一胎患儿的遗传病 对于典型的有机酸尿症 准确率可达99 以上 临床上遇到的一些棘手的问题 2 遗传类疾病的药需要用多久 剂量要随时间调整吗 如果确诊是遗传类疾病的话 那么将面临终身服药 剂量因病而异 某些疾病用药量与体重成正比 比如异型苯丙酮尿症 甲基丙二酸尿症 有些疾病的药量相对来说是恒定的 参考文献 王宪玲 疑似病毒性脑炎的晚发甲基丙二酸尿症及相关文献分析 神经疾病与精神卫生 20