低分子肝素对胎儿生长受限患者脂代谢的影响与其疗效的相关性分析.doc

低分子肝素对胎儿生长受限患者脂代谢的影响与其疗效的相关性分析作者：刘苑,吴小华单位：河北省宣化市，河北北方学院附属第二医院妇产科(刘苑)；白求恩国际和平医院(吴小华)【摘要】 目的 探讨低分子肝素（LMWH）对于胎儿生长受限患者脂代谢的影响与其疗效的相关性。方法 49例胎儿生长受限患者随机分为2组，对照组应用低分子右旋糖酐加复方丹参、LMWH组应用低LMWH治疗。治疗前、治疗后1周及终止妊娠前,行彩色超声检查,监测胎儿生长情况和脐血流变化,同时监测各项脂代谢指标和凝血指标，记录新生儿情况并进行随访。结果 与对照组比较，LMWH组治疗后血清TG、TC、LDL显著降低，HDL则显著升高(P<0.05)，脐血流指标明显改善，胎儿生长各项指标均显著增加，新生儿胎龄显著延长，出生体重及身长明显增加,差异均有统计学意义(P<0.05)。2组新生儿窒息、早产、胎死宫内和新生儿死亡发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组足月小样儿发生率明显高于LMWH组(P0.05)，新生儿转重症监护病房(NICU)几率明显升高(P0.05)。结论 低分子肝素对于胎儿生长受限的治疗作用与其对患者脂代谢的影响相关，通过降低血脂可有效改善患者胎盘血液供应，促进胎儿生长发育。 【关键词】 低分子肝素 胎儿生长受限 脂代谢Clinical analysis for the dependability between the influence of lowmolecularweightheparin on lipid metabolism and the curative effect on fetal growth restriction LIU Yuan,WU Xiaohua.Department of Obstetrics and Gynecology,The Second Hospital Affiliated to Hebei North College,Hebei,Xuanhua 075100, China【Abstract】 Objective To analyze the dependability between the influence of low molecular weight heparin(LMWH) on lipid metabolism and the curative effect on fetal growth restriction (FGR). Methods A total of 49 women diagnosed as FGR were randomly divided into two groups,the patients in control group were treated with D40,Danshen and LMWH;the other patients in LMWH group were treated only by LMWH. The fetal growth index and the umbilical artery blood flow were detected by colored Doppler ultrasound before treatment, one week after treatment and before termination of pregnancy. Meanwhile the lipometabolic index and coagulation function index were monitored and the prognosis of newborns was closely followed up. Results Comparing with the control group, TG,TC and LDL in LMWH group decreased while the HDL increased significantly(P<0.05). Correspondingly, the fetal growth indices improved and the umbilical artery blood flow raised obviously in LMWH group;The fetal age of newborns, birth weight and body length of LMWH group were obviously increased with statistical difference (P<0.05). As to the newborn asphyxia, dead fetus in uterus, newborn mortality and preterm birth morbidity, there is no statistical difference between two groups(P<0.05). In the control group, the incidence of small for date infant and transportation to neonatal intensive care unit (NICU) were obviously higher than the two heparin groups (P<0.05).Conclusion The influence of LMWH on lipid metabolism is correlated to the curative effect in treating fetal growth restriction. To decrease blood fat can improve placental supply,then promote the fetal growth. 【Key words】 lowmolecularweightheparin； fetal growth restriction； lipid metabolism 胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR)是一种严重危害胎儿生存质量并影响儿童期及青春期生长发育、甚至可导致多种远期并发症的产科疾患，研究发现降低血液粘稠度、改善胎盘血流灌注可以有效促进胎儿生长，因此近年来肝素在临床上应用广泛，尤其是低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)备受重视，多家报道均已验证其有效性1,2，对其治疗机制的研究均强调其抗凝作用，而其对脂代谢的影响在治疗FGR中所扮演的角色尚未受到同样重视。本研究通过观察FGR患者在LMWH治疗前后血脂以及胎儿生长指标的变化、新生儿情况，并与传统治疗方法对比，探讨LMWH对孕妇脂代谢的影响与其疗效的相关性。1 资料与方法1.1 一般资料 2006年9月至2007年9月河北北方学院附属第二医院共收治FGR 56例，平均孕周（32±3）周。其诊断标准按乐杰主编的妇产科学(第6版)3，并在治疗前通过彩色多普勒超声及唐氏筛查除外胎儿畸形和染色体因素。分析主要病因依次为：贫血营养不良与宫内感染、妊娠高血压疾病、脐带和胎盘因素、甲状腺功能低下、妊娠合并糖尿病以及其他包括妊娠合并子宫肌瘤、心功能异常、不明原因等。患者按入院顺序随机分为对照组与低分子肝素治疗组(LMWH组),2组患者均详细询问病史，核对孕周，组间年龄、孕次、产次、开始治疗孕周比较差异无统计学意义（P0.05），妊娠合并症、并发症比较差异亦无统计学意义（P0.05），且均无肝素使用禁忌证。1.2 治疗方案 在常规侧卧位休息及加强营养、吸氧、补充微量元素的基础上,对照组予低分子右旋糖酐500 ml，加丹参20 ml，每日1次;LMWH组:低分子肝素5 000 U,深部皮下注射,每日1次。2组均以7 d为1个疗程。1.3 临床观察指标 分别于治疗前、治疗后1周及终止妊娠前尺测宫底高度，监测宫高增长情况;彩色多普勒超声（超声诊断及监测由专人操作)监测胎儿生长情况(胎头双顶径、股骨长度、腹围、头围) 及脐血流指标脐动脉收缩期最大血流速度(S) 与舒张期末血流速度(D)的比值(S/D比值)、搏动指数(PI)、阻力指数(RI);实验室检测血小板计数(PLT)、血红蛋白（HGb)、凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、血清总胆固醇（TC)、三酰甘油（TG)、高密度脂蛋白（HDL)、低密度脂蛋白（LDL);记录新生儿1、5 min Apgar评分、体重、身长、头围、畸形发生情况及出院转归。1.4 统计学分析 应用SPSS 11.5统计软件，计量资料以±s表示,采用t检验,计数资料用率表示,率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。2 结果去除在外地或外院分娩而失访的病例，我们共收集到完整资料49份，其中对照组28份，LMWH组21份。2.1 肝素对于孕妇脂代谢的影响 2组治疗前脂代谢指标差异无统计学意义（P0.05）。对照组治疗前后血清TG、TC、LDL无显著变化(P>0.05)； LMWH组治疗后血清TG、TC、LDL显著降低，HDL则显著升高，差异有统计学意义(P0.05)。见表1。表1 2组治疗前后血清脂代谢指标变化比较（略）注：与治疗前比较，*P0.052.2 2组治疗后胎儿脐血流的变化 2组治疗前的PI、RI、S/D值比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后,2组脐血流指标均下降，且LMWH组与对照组比较,S/D比值、PI、RI均明显降低,差异有统计学意义(P<0.05) ，见表2。表2 2组治疗后胎儿脐血流的变化（略）注：与对照组比较，*P0.052.3 2组治疗后胎儿生长情况的变化 2组治疗前胎儿各生长指标相比差异无统计学意义(P>0.05)。LMWH组治疗后平均宫高增量及胎儿双顶径、股骨长、头围、腹围增量均显著高于对照组(P<0.05),见表3。表3 2组治疗后胎儿生长情况（略）注：与对照组比较，*P0.052.4 2组新生儿情况 经LMWH治疗后与对照组相比,新生儿胎龄显著延长，出生体重及身长明显增加,胎盘质量亦明显增高，差异有统计学意义(P<0.01)。2组新生儿窒息、胎死宫内和新生儿死亡发生率差异无统计学意义(P>0.05)，早产2例仅发生于对照组，但与LMWH组相比差异无统计学意义(P>0.05)。对照组足月小样儿发生率明显高于LMWH组(P0.05)。对照组与LMWH组相比，新生儿转重症监护病房（NICU)几率明显升高(P0.05)。见表4。新生儿出生后经系统检查对照组有2例患先天性心脏病，1例足外翻，LMWH组未发现新生儿畸形，2组比较差异无统计学意义（P0.05）。表4 2组新生儿情况（略）注：与对照组比较，*P0.05,#P0.013 讨论3.1 FGR时孕妇脂代谢的改变 妊娠状态能够影响人体正常的脂质代谢,各项血脂水平均高于非孕期,并随着孕周的增加血脂水平也逐渐增高,主要表现为高TG血症,这对胎儿的生长发育有利4。患有FGR的孕妇其脂代谢进一步发生异常改变,体外实验证明TG和极低密度脂蛋白（VLDL）过高可抑制血管内皮细胞衍生的舒张因子,抑制平滑肌舒张,促进血小板聚集, 导致内皮损伤5,6；含高TG和TC的血浆会造成内皮细胞前列环素(PGI2) 合成下降,使血栓素A2(TXA2)与PGI2失衡,上述情况均可导致血管收缩7，从而增加血管阻力，造成胎儿营养物质供应缺乏。因而推断高脂血症也是FGR病因之一。另外,TG与VLDL升高会抑制血管内皮细胞衍生的舒张因子,抑制平滑肌舒张,促进血小板聚集,导致内皮损伤,使妊娠高血压综合征发生。本研究中所有患者治疗前均存在不同程度的血脂异常，而经治疗后，尤其是在LMWH治疗后，血脂明显下降，相应地胎儿生长也明显加速，出生体重显著增加，这说明在改善血脂代谢后，FGR病情得以缓解。3.2 LMWH对FGR患者血脂的影响 LMWH可使血管内皮上的酯酶释放和组织肝脏及其他组织摄取释放的酯酶，这些酯酶可以降低致动脉粥样硬化（AS)的LDL和VLDL、TG、TC的作用，并使抗AS的HPL增加，从而舒张子宫血管平滑肌，降低血管阻力。由于LMWH不通过胎盘,也不分泌于乳汁，没有胎儿毒性及致畸性,FDA将其定为B类药物。本研究结果显示,LMWH组治疗后血清TRIG、CO、LDLC显著降低，HDL则显著升高，这表明LMWH可以有效降脂；而治疗后脐血流S/D比值、PI、RI值与对照组比较均显著下降,血流阻力降低,胎盘血流灌注增加,提示血脂降低有助于改善胎盘血液供应，促进母儿血液间物质交换，增加胎儿营养从而促其生长，疗效优于对照组。3.3 Ensom等8分析数个研究证实,LMWH在妊娠期、分娩期用于预防血栓是安全、有效的。Masakazu等9的研究表明用LMWH后1224 h后行硬膜外麻醉,拔管后68 h再用LMWH行抗凝治疗,发生硬膜外血肿的概率很低,比较安全。本研究结果显示,2组病例治疗后至分娩前均未发生异常出血，产后出血量和产后出血发生率也无显著差异，治疗前后凝血功能检测亦无显著差异，说明LMWH对于FGR患者的全身凝血功能并无影响；该组治疗部位出现注射部位皮下瘀斑，属于局部不良反应，我们通过采用注射部位左右交替、注射时将局部皮肤捏起垂直进针、注射后用云南白药贴敷局部等方法症状缓解。3.4 本研究结果显示,本研究中LMWH组早产、新生儿窒息、胎死宫内和新生儿死亡发生率相比并无统计学差异（P0.05），这可能与目前产前诊断水平提高、孕产妇参与产前检查的意识及对疾病的重视程度提高，使得疾病能够被早期发现从而得到及时治疗有关。同时随着高危儿治疗护理水平的提高，新生儿病率的发生率也大大下降。但LMWH组新生儿转NICU机率明显低于对照组（P0.05），提示LMWH在新生儿结局上优于对照组。另外与正常体重儿相比, FGR胎儿胎盘储备不足,难以耐受分娩过程中子宫收缩时的缺氧状态,不能耐受阴道分娩的挤压,适当放松剖宫产指征对于减少新生儿窒息、死亡也有重要作用10。 LMWH在治疗FGR上效果明显优于传统疗法，已日益广泛地应用于临床，其机制不仅在于LMWH可以抑制凝血过程多个环节、改善孕妇血液高凝状态，还因为它可以有效降低血脂，缓解高脂血症所导致的高血液粘稠度，改善因血管舒张因子减少所造成的血管收缩及胎儿营养供应减少，促进胎儿生长。小剂量、短疗程使用肝素并不会造成孕妇凝血功能的损伤。由于LMWH为FDA分类B类药且使用方便安全，易为患者及医生接受，可作为治疗FGR的一线方案。【参考文献】 1 余艳红.肝素治疗胎儿生长受限的临床观察.中华妇产科杂志,2004,39:793796.2 刘艳鸽,杨秀丽.肝素治疗胎儿生长受限27例临床研究.中国现代应用药学杂志,2006,23:176.3 乐杰主编.妇产科学.第6 版.北京:人民卫生出版社,2004.137139.4 Herrera E,L asuncion MA,Palacin M,et al.Intermediary metabolism in pregnancy.First theme of the freinkel era.Diabetes,1991,40:8388.5 Kaaja R,Tikkanen MJ,Viinikka L,et al.Serum lipop roteins,insulin and urinary prostanoid metabolites in normal and hypertensive pregnant women.Obstet Gynecol,1995,85:353356.6 Sattar N,Bendom ir A,Berry C,et al.Lipoprotei