抗肿瘤药物的市场转变.doc

从市场转变分析抗肿瘤药物研发面临的挑战和机遇吴卫星 北京房山区卫生局党委书记摘要 进入21世纪，抗肿瘤药物市场发生着重大变化，不仅从处方药销售排名榜10名外跃升至第二位，并在靶向治疗药物方面出现重大突破。2001年和2004分别上市的小分子靶向药物Gleevec和抗体药物Avastin在很短时间内成为“重磅炸弹”，2006年美国FDA批准的3个抗肿瘤新药均为靶向治疗药物，标志着靶向药物时代的来临。全球15个重大抗肿瘤药物的销售合计在2005年达到218亿美元，其中4个靶向治疗药物与7个细胞毒药物的销售额合计平分秋色，激素类药物的销售市场份额显著萎缩，提示抗肿瘤药物市场正在向靶向治疗药物转变。但是，临床出现的靶向药物抗性提示肿瘤基因型的多样性，对靶向药物的进一步发展提出了挑战，也同时提供了巨大的市场潜力和发展机遇。目前，药物研发上出现了肿瘤基因分型指导靶向药物发展、临床治疗出现“精确制导”和“火力打击”相结合的趋势。我们认为，在相当长一段时间内是靶向药物和细胞毒药物并存的时代，也有出现新型药物的动向。正确认识发展阶段和把握新动向，对于调整我国抗肿瘤药物发展战略有重要的参考价值。 新世纪伊始，抗肿瘤药物的市场迅速增长，2004年销售额合计从处方药销售排名榜10名外跃升至第三名，2005年又升至第二名，约300亿美元，仅次于降血脂药物1。出现了靶向治疗药物是抗肿瘤药物市场快速增长的重要原因之一。虽然癌症的死亡率与70年前基本一致，还远不如人类在心血管疾病和感染性疾病方面所取得的成就（死亡率与70年前相比已经下降了三分之二），但癌症死亡率已经于2005年开始下降，并有专家预计癌症死亡率将以每年1%的速率连续下降。尽管原因是综合的，而癌症死亡率的下降与抗肿瘤药物的发展最为密切。使用药物治疗肿瘤已有70余年的历史2。1942年使用氮芥（Nitrogen mustard）有效地治疗非何杰金氏淋巴瘤是人类历史上首次使用化学药物治疗肿瘤（我国古代就有用药物治疗癌症的纪录？），从此，药物就成为征服肿瘤的重要手段。1948年应用抗叶酸（aitifolates）治疗儿童急性淋巴性白血病（ALL）。10年后的1958年，第一次使用单一因子氨甲蝶龄治疗实体瘤choriocarcinoma。1965年出现联合化疗方案（MOPP）治疗儿童ALL并实现长期有效。1972年开始实施术后化疗防止肿瘤复发或转移，1978年cisplatin用于治疗宫颈癌并具有广泛癌谱，1992年紫杉醇（paclitaxel，美国商品名Taxol）成为抗肿瘤药物中的第一个年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”，也为肿瘤的化学药物治疗画上了重重的“分号”，因为整整50年使用化学药物治疗肿瘤仅是基于肿瘤细胞比正常细胞分裂快、对DNA损伤敏感这一事实。这些药物均可以归为细胞毒药物。由于细胞毒药物的毒副作用大并且容易出现药物抗性，所以，寻找新型抗肿瘤药物的努力一直没有停止，以期扩大“治疗窗”（效果和毒性的比例）。虽然，早在1960s-1970s就发现了动物的癌症病毒，1970-1980s发现了原癌基因、癌症相关基因和肿瘤抑制基因,1990s开始解读与癌症发生和发展有关的细胞信号转导通路并取得了许多重要突破，但是，并没有出现任何以上述发现为基础的抗肿瘤药物。直到10年前，出现了激素类治疗药物和靶向治疗药物，特别是后者已经成为推动市场的重要驱动力。1997年，出现了以CD20为靶标的单克隆抗体药物Rituxan，治疗非何杰金氏淋巴瘤，是靶向药物治疗的开端3，该药至今仍是“重磅炸弹”。进入21世纪，靶向治疗出现了重大突破，2001年小分子药物Gleevec4和2004年抗体药物Avastin5上市，均以信号转导通路中的重要因子为靶物，均在较短的时间内成为“重磅炸弹”。2006年美国FDA所批准的3个抗肿瘤新药均为靶向治疗药物6-8，其中Vectibix是第一个治疗直肠癌的全人单克隆抗体，Sutent是美国历史上首次批准的1个药物同时拥有2个适应症。本文比较分析了2001-2005年各种抗肿瘤药物的销售动态，可以看出细胞毒性药物仍是市场的主角，但已开始向“靶向”治疗药物转变。从分析近几年的重大抗肿瘤药物的销售动态入手，结合临床出现的问题和目前抗肿瘤药物的研发趋势，判断未来市场的走向，将对调整我国抗肿瘤药物发展战略提供有意义的参考。一、抗肿瘤药物的市场转变 由于对抗肿瘤药物市场的计算范围不同，有的包含了肿瘤治疗的所有相关产品销售，有的虽然仅计药物但是却包括支持性治疗药物的销售，所以，即便是权威文献引用的数据也大相行径1，9，10。本文的目的在于从市场转变判断靶向治疗药物在临床应用的重要性，所以，我们分析了抗肿瘤药物的“8强”制药公司的销售数据，更加准确地反映治疗性药物市场趋势，为确定最适合的药物发展突破口提供依据。因而，本文并不包括纠正癌症或化疗引起的贫血、防止化疗引发的感染和治疗肿瘤并发症的药物，因而多个年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”药物如EPO、GM-CSF、干扰素和抗化疗呕吐药物Zofan被排除在外，其制药公司Amegen和GlaxoSmithKline也就不在文中的“8强”之内。 抗肿瘤药物制药企业“8强”（Roche/Genetech、Novartis、AstraZeneca、Sanofi-Aventis、Bristol-Myers Squibb、Takeda、Eli Lilly和Pfizer，公司按2001-2005年抗肿瘤药物销售额合计排列）占市场份额的75%以上，其抗肿瘤药物销售额足以真实反映市场的发展趋势。2001-2005年“8强”抗肿瘤药物（Oncology）的销售合计分别为122、155、194、230和280亿美元11-18。以近5年平均增长率24%计算，预计2010年抗肿瘤药物的市场将达到640亿美元左右。由于主要降血脂药物Zocor今年专利保护到期，将出现通用名药物使降血脂药物价格大大下降，再结合出现了新的抗肿瘤药物种类，抗肿瘤药物势必在近1-2年将超过降血脂药成为市场销售冠军。在此，我们对15个重大的抗肿瘤药物2001-2005年的销售动态进行了较详尽的分析。这些药物包括近5年的“重磅炸弹”、以往曾经是“重磅炸弹”以及近年发展较快接近“重磅炸弹”的药物，在2005年的销售合计占有“8强”抗肿瘤药物市场份额的78%，其变化更能细致地代表市场规模和临床接受程度。其中有4个靶向治疗药物，7个细胞毒药物，3个激素类药物和1个芳香酶抑制剂（图1）。图1：15个重大抗肿瘤药物2001-2005年的销售动态。1-4为靶向治疗药物，Rituxan（Roche/Genetech,抗CD20单抗,适应症为非何杰金氏淋巴瘤），Gleevec（Novartis,慢性髓性淋巴瘤），Herceptin（Roche/Genetech ，抗Her2单抗,乳腺癌）和Avastin（Roche/Genetech ，抗上皮生长因子单抗,直肠癌）；5-11为细胞毒药物，Taxotere（Sanofi-Aventis，广谱抗癌），Eloxatin（Sanofi-Avents,直肠癌），Gemzar（Novartis, 广谱抗癌），Taxol（Sqibb，广谱抗癌），Zometa（Novartis，骨转移癌），Paraplatin（Sqibb，广谱抗癌）和Camptosar（Pfizer，直肠癌）；12-14为激素治疗药物，luproDepot（Taketa,前列腺癌），Zoladex（AstraZeneca，前列腺癌）和Casodex（AstraZeneca，前列腺癌）；15是芳香酶抑制剂Armidex（AstraZeneca，乳腺癌）。靶向治疗药物的销售增长非常迅速，特别是Avastin在上市后第二年、Gleevec在第三年就成为“重磅炸弹”药物，显著短于“重磅炸弹”平均4年的成熟期，所占市场份额已经与细胞毒药物并列第一。迄今为止， 共有14项Herceptin和Avastin的扩大适应症进入III期临床，获批后其销售增长率将进一步加大。7个细胞毒药物除Eloxatin显示了快速的连续增长以外，其余销售稳定，有些药物包括第一个抗肿瘤“重磅炸弹”药物Taxol等已经出现负增长。3个激素类相关药物的增幅很小。总体上讲，由于靶向治疗药物的快速增长，其他类药物占市场分额显著下降，尤其是激素类相关治疗药物（图2）。=图2：靶向治疗药物、细胞毒药物、激素类药物和芳香酶抑制剂市场份额的变化。左图为2001年，右图为2005年。分析销售额的动态提示了抗肿瘤药物市场正在向靶向治疗转变。但是，应该进一步指出的是，销售额并不能完全反映市场转变的实质。首先，靶向治疗药物的销售额显著增大确实反映了越来越高的临床接受程度，如Avastin不仅是治疗直肠癌的主要药物，也将成为实体瘤药物治疗联合方案的主要内容，2006年10月美国FDA批准了含有Avastin的肺癌联合治疗方案19，另有9个扩大适应症进入III期临床研究。其次，市场转变不能得出细胞毒和激素类药物近期将退出舞台的结论。因为存在新药高价格的影响，如1996年，用5-FU治疗直肠癌8个星期的费用仅为100美元，而2004年有5种治疗直肠癌药物上市，irinotecan、capecitabine、oxaliplatin、cetuximab和bavacizumab等只作为治疗方案的组成部分，同样的治疗时间价格却为约3万美元2。第三，细胞毒药物的销售额下降并不意味着整体销售量萎缩，如Taxol等重大细胞毒药物的销售急剧下降是由于通用名药物价格竞争导致的，而Taxol和其通用名药物的总销售量并没有下降，从这一角度看销售额不如处方量的变化更反映实质。我们结合批准上市的药物数量，同样可以得出抗肿瘤药物正在大幅度向靶向治疗转变、已经到达靶向治疗药物和细胞毒药物并存的时代。美国2000年至2006年9月批准上市19个抗肿瘤药物中，靶向治疗和细胞毒药物约各占50%，没有批准新的激素类相关药物；现在研发的药物中靶向治疗药物占67%，细胞毒占27%，激素类占6%20，21,22。二、抗肿瘤药物市场的挑战与机遇 我们有充分理由相信在相当长一段时期内，抗肿瘤药物市场将是靶向治疗药物和细胞毒药物并存的局面，尽管靶向治疗药物正在迅速获得越来越大的市场份额。然而，无论抗肿瘤药物市场如何转变，其整体发展仍然面临着共同的挑战，即高淘汰率和药物抗性，前者延长了药物研发平均时间和提高了R&D投入，后者限制了药物市场。但同时，由于靶向治疗药物抗性的产生机理基本明确，也提供了极大的市场潜力和发展机遇。 高淘汰率一直是抗肿瘤药物发展的限制因素，批准成功率仅为10%，是心血管疾病和风湿性关节炎治疗药物的一半。导致高淘汰率的原因有几方面。首先，临床前研究的细胞模型和动物模型很不完善。目前使用的检测抗肿瘤药物疗效的细胞模型是人的肿瘤细胞系，而动物模型是荷瘤小鼠。前者经过很多代培养已经不具备肿瘤的典型特征，荷瘤小鼠也很难代表人类，如种属特异性使动物模型不能预料药物“脱靶”23。换句话说，细胞模型和动物试验阶段很难真实反映药物效果和预测毒性，使相当一部分疗效不好和毒性较大的药物候选者进入临床研究。当然也不乏临床前研究和临床研究结果一致的药物，如Gleevec和Herceptin等就是成功的实例。其次，临床研究风险大且费用很高。抗肿瘤药物的临床I和II期的转化率较高，而II期的结果很难预示III期的结果，使较多不理想的药物候选者进入III期临床，直接导致III期转化和批准成功率较其他药物为低9，也使临床费用大增，是诸类药物中最高的。III期转化和批准成功率较低也源于市场压力，研发方希望药物具有最广泛的适应症以占据最大的市场份额，申请临床适应症时尽力覆盖乳腺癌、前列腺癌、肺癌和直肠癌4大实体瘤和恶性血液病，使临床研究达不到满意疗效。第三，存在审批风险。目前，临床使用联合化疗方案作为对照，很难显示新的单药优势。另外，已在临床使用的药物经历了安全性考验，相比之下，新药候选者存在难以预料的安全风险。应该进一步指出的是，美国FDA对抗肿瘤药物的批准标准是生存率的增加，审批风险大于其他药物。而我国则是肿瘤变小等，在这方面有不同的审批风险，淘汰率也就不同。淘汰率高的直接负面效应就是尽管临床上缺乏药物，却使一般规模的制药企业无力问津。但由于抗肿瘤药物市场的快速扩张，几乎所有大规模的制药公司都在此投入了大量的R&D。克服细胞毒药物的毒副作用和药物抗性是发展靶向治疗的重要驱动力。由于靶向治疗药物作用是特异的，也就具有比细胞毒药物小的毒副作用。但药物抗性成为靶向药物进一步发展的限制因素却是令人始料不及的，因为靶分子具有基因稳定性24。实际上，依靠组织学手段诊断的肿瘤在基因上有很大变异，所以在绝大多数给定的癌症中，仅有一部分患者对药物有反应。靶向药物治疗出现抗性的机理主要源于靶分子的变异，这些靶分子可大致分为两种，一是基因突变所产生的生长因子、信号转导通路的关键分子、细胞周期蛋白和凋亡调节分子，与细胞周期、增殖、凋亡、寿命、代谢和基因组完整性有关；二是肿瘤细胞微环境如肿瘤细胞和附近组织释放的因子，如促血管生长因子。这些分子同时是肿瘤和药物相互作用所必需的。酪氨酸激酶（TK）抑制剂Gleevec的靶分子是由于染色体转座产生的BCR/ABL融合基因（费城染色体阳性）所编码的激酶，Gleevec通过特异性阻断BCR/ABL激酶的功能治疗CML,当BCR/ABL融合基因发生突变和/或拷贝数量增加时引发药物抗性。对Herceptin的抗性源于乳腺癌患者的肿瘤抑制基因PTEN突变25。EGFR的T790M突变将影响药物与靶标结合引发TK抑制剂Iressa的抗药性25。然而，导致抗性并不总是简单的突变，Avastin出现药物抗性的原因是综合的，血管内皮生长因子（VEGF）的突变和存在不同种类的VEGF都对抗性的出现有所贡献26。在肿瘤的不同发展阶段，促血管生长因子的种类和水平都有差异，乳腺癌至少表达6种前促血管生成素27。所以，针对一种促血管生成素的药物很容易出现抗性。目前，对引起药物抗性突变出现的时机认识有所不同，主流意见是抗性突变为预先存在的，也就是说存在不同基因表达背景的肿瘤细胞群，在敏感细胞群被药物抑制后，不敏感细胞群就成为优势成长，抗药性随即产生。另有研究表明，癌症有一个亚群具有干细胞样特点（肿瘤干细胞），对激发肿瘤发展、持续增殖以及产生抗性后的再生非常关键。比如CML的残余细胞就含有干细胞样CD34阳性细胞，可能含有Gleevec抗性突变的细胞群28。靶标变异导致的药物抗性即对靶向治疗药物的发展构成严峻挑战，但同时也为市场提供巨大发展潜力和药物发展机遇。无论是由肿瘤发生位置还是由组织学诊断的癌症皆由不同基因型的细胞群组成，也可以说同一种肿瘤可以分成多种不同的“基因疾病”。有专家把癌症喻为“孤儿疾病”，也就是把组织学诊断的同一肿瘤分为不同基因型，甚至把同一基因型的肿瘤分为不同亚型。一方面，一种靶向药物只可能对一部分患者有效；另一方面，也提示发展多种药物才能满足临床需要。不难想象，一种药物治疗一种癌症一定会被具有多靶标的药物或多种药物取代，以解决同一癌症不同基因型的问题。这也许很难成就“重磅炸弹”的药物发展模式，但仍是一个具有巨大发展潜力的市场。比如只有的美国CML患者应用Gleevec，仅2003年的销售额就达12亿美元，如果找到了其他靶位点，只此一个疾病就可以创造几个甚至十几个“重磅炸弹”。实际上，这样的模式可能对中型规模、甚至小型企业的发展较为有利。三、抗肿瘤药物的研发趋势 根据抗肿瘤药物发展所面临的挑战和机遇，目前，抗肿瘤药物的研发趋势包括发展有效的临床前药物评价模型、以分子医学为基础的肿瘤个性化治疗以及靶向治疗（精确制导）和细胞毒治疗（火力打击）相结合的肿瘤治疗方案。临床前研究模型的改进。造成抗肿瘤药物失败的原因是多样的，动物模型不能准确预测人对药物的反应是最主要的原因之一。所以，发展新的、适当的细胞模型和动物模型非常重要。抗肿瘤药物的发展应充分考虑个性化治疗趋势。最初的抗肿瘤药物治疗，其原则是基于肿瘤发生的“位置”，也就是说所有在同一位置上发生的肿瘤都作为同一种疾病治疗。之后，利用组织诊断把在同一位置上发生的肿瘤分为不同“组织型”，治疗原则更多的依靠统计学数据挑选药物。然而，对肿瘤进行分子分型发现无论以“位置”还是组织分型为治疗基础都是不正确的，无法正确指导治疗特别是靶向治疗。反之，同样的基因分型但是不同位置和不同组织的肿瘤却能用同一个药物治疗。如Gleevec可以治疗两种不同的肿瘤，慢性髓性白血病（CML）和消化道肿瘤（GST），虽然位置不同但同是TK家族有同样的基因变异，新批上市的Sutent也是1个药物同时拥有2个完全不同的适应症，消化道肿瘤和肾肿瘤。所以，必须同步发展基因诊断和包括生物标记等在内的分型技术，能够早期诊断肿瘤和对肿瘤进行分子分型，使癌症治疗不再基于统计学数据挑选治疗药物而是基于患者肿瘤的基因基础。如Iressa是一个TK抑制剂，靶标是上皮生长因子受体EGFR，适应症是非小细胞肺癌（NSCLC）,只有该基因出现突变的病人才对药物有良好的反应，而没有这种突变的病人对该药反应不好29。具体地说。对Iressa有反应的是在那群EGFR ATP结合域中的特异突变的人群中，更经常地出现在非吸烟人群和女性非小细胞肺癌患者。有意思的是，日本女性非小细胞肺癌患者比美国患者有更大的突变率和对Iressa的反应率（40%），当其发展商AstraZeneca在2003年刚刚注册美国的独家销售权时，就明确了与药物抗性相关联的分子机制, Iressa近2年的销售形势惨淡。基于这种情况，Bristol- Myers Squibb研发了Sprycel,治疗对Iressa出现抗性的CML患者，已证实有良好的效果，对Iressa出现抗性的患者中88%对该药有反应，因而在临床研究仅开始2年后的2006年6月既获美FDA批准上市8。所以在未来，病人将以肿瘤的基因突变性质和数量分类进行个体化治疗。每一个单一的癌症都要以不同的基因变异为诊断依据，当然靶标也是通过解读信号转导通路而积累的。靶向治疗药物的发展必须充分考虑肿瘤的基因分型，肿瘤的分子机制和基因变异对抗肿瘤药物的有效性越来越重要。 临床治疗以“精确制导”和“火力打击”相结合。靶向治疗药物被喻为对肿瘤的“精确打击”，指望药物准确的打击肿瘤细胞而不伤害正常组织细胞。但是，临床出现药物抗性这一事实提示了肿瘤基因分型的高度复杂性，就好比被打击的目标具有不同并且多样化的“伪装”、分散隐蔽的“游击队”。针对每一个“游击队”发展不同的“精确打击”将使治疗难于实施。所幸的是临床数据显示靶向药物和细胞毒药物有很强的叠加效应。其实，数十年来发展抗肿瘤治疗药物的主要目的之一是发展一种通用的方法使肿瘤细胞对细胞毒药物更加敏感，但并不明显增加对正常细胞的毒性。最典型和简单的例子是抗体药物与同位素或细胞毒物质相结合30-33。目前，主要发展Avastin联合传统细胞毒化疗治疗恶性结肠癌，比单独使用细胞毒药物治疗显著延长患者生存期34。这种联合疗法已经被美国和许多国家批准作为一线药物治疗结肠癌。现在Avastin正在进行多肿瘤适应症的临床III期研究，其抗癌谱几乎覆盖了所有实体瘤。因而，抗血管生成药物和细胞毒性药物的联合疗法有可能成为标准和通用疗法。其显著疗效的具体原因还不清楚，可能是抗血管生成药使肿瘤血管正常，增强了化疗药物的效能，在化疗毒性作用后防止肿瘤细胞快速再生（repopulation），以及扩大化疗的破坏肿瘤血管作用。另一个联合用药的例子是抗体药物Herceptin（靶标是Her2）,在20-25%的乳腺癌高表达Her2基因并有很差的预后和对细胞毒药物有抗性。具有Her2基因的乳腺癌病人对Herceptin有较好地反应，但是部分患者在治疗1年内出现抗性。已知抗性的原因是her2出现突变使抗体与靶标的结合发生障碍。抗性出现的原因不是单一的，如其他信号传导的存在，包括Her家族的其他成员35以及胰岛素生长因子I受体途径也是抗性出现的可能原因。单独使用Herceptin比传统细胞毒药物延长无病状态4.9个月，Herceptin与Paclitaxel或docetaxel联合使用能够增加反应率、延长疾病进程和总的生存率至7.4个月36。这些实例充分提示未来的重点是应用更合理的靶向和细胞毒药物的组合方式以达到更佳的治疗效果。四、对发展我国抗肿瘤药物的几点思考以美国和欧洲为主的抗肿瘤药物的快速发展还不能对我国肿瘤治疗进步起到很大作用。首先，原创抗肿瘤药物的价格非常昂贵，如Avastin每年费用为5万美元。这种价格是肿瘤患者家庭，甚至医疗保险公司所不能承受的。其次，已经出现了对抗肿瘤药物的人种之间差异。也就是说，对美国和欧洲人没有疗效的药物可能对我国人有效，反之亦然。所以，发展抗肿瘤药物只有走我们自己的道路，基础研究和临床研究要同时加强，研发细胞毒药物和靶向治疗药物并举，要密切关注新型药物。同时加强基础研究和临床研究。基础研究要破解在肿瘤发生发展中起关键作用的信号转导通路或过程，为靶向治疗提供基础。我国近几年对生命科学的投入有大幅度增长，基础研究在国家自然科学基金和国家“973”计划的支持下也有很大进步，但是还不足以作为抗肿瘤药物发展的有力支撑。以我国现有的科研资源，应立足在短期内有较大作为。另一个必须深入的领域是发展评价药物的细胞和动物模型，这是大大促进我国抗肿瘤药物研发、使我国在国际上具有竞争力的基点，也是在我国研究经费极为有限的情况下所必须采取的措施。在加强基础研究的同时，也要加强临床研究。Ireesa的研发历程已经清楚的表明，对抗肿瘤药物存在着人种差别，这不仅要有基因层次上预测，最终要在临床上给予证实，才不会盲目引进或错误否定。研发细胞毒和靶向治疗药物并举。虽然15个重大抗肿瘤药物的销售动态显示市场在向靶向治疗药物发生转变，但是，细胞毒药物仍然起着非常重要的作用。可以说，目前处于一个细胞毒和靶向药物治疗并存的时期。从我国医疗消费的实际情况看，坚持发展细胞毒药物是明智的。我国在各种组学研究已经取得了令世人瞩目的成就，所以，有条件发展靶向治疗药物。最重要的是，靶向治疗已经从理论上和临床上得到证明37，为大力开发奠定了坚实基础。密切关注新型抗肿瘤药物。我们认为，近几年将出现新一类药物，即治疗性肿瘤疫苗。治疗性肿瘤疫苗是针对肿瘤相关抗原的特异免疫治疗，具有高特异性、低毒性和长期的抗癌作用。治疗性肿瘤疫苗可分为三类，多价疫苗、抗原特异性疫苗和树突状细胞为基础的疫苗，抗原特异性疫苗占临床研究的73%。从适应症的角度，治疗性肿瘤疫苗主要针对乳腺癌、前列腺癌、直肠癌和肺癌等四种，从治疗阶段的角度，主要用于各种治疗手段之后的残余肿瘤细胞，对于防止肿瘤复发和延长患者的无病生存时间非常关键。虽然，绝大多数治疗性肿瘤疫苗在临床研究中失败，但仍有60余家公司的至少78个疫苗在临床研究阶段。并且，进入III期临床或注册阶段的有14个38，如有一个成功，将大大刺激研发热情。我们应为此做好准备。另一个值得注意的是免疫毒素。1999年在美国上市了Ontak（Ligand）39 既为免疫毒素，适应症是皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），有较好疗效。Ontak是缺失细胞结合域的白喉毒素与IL-2的N端133个氨基酸的融合蛋白，属于第三代免疫毒素。由于免疫毒素是外源融合蛋白，具有刺激抗体产生而导致治疗无效甚至出现免疫反应的缺点。但适应症如果是恶性血液病则很少产生抗体，是较好的发展方向。除了Ontak以外，还有1个进入III期临床和1个在II期临床研究。1、Gray, N. 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