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质量风险管理的法规进展梳理质量风险管理的发展历史进程作者：徐禾丰文章来源：PS流程工业点击数：10发布时间：2012-12-20新浪微博QQ空间人人网开心网更多人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)发布质量风险管理指南(Q9)至今已经有7年多的时间,在这个期间,质量风险管理从自愿实施的指南逐步变成为强制实施的法规,制药及相关行业也逐步开始了质量风险管理的实施.人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)发布质量风险管理指南(Q9)至今已经有7年多的时间，在这个期间，质量风险管理从自愿实施的指南逐步变成为强制实施的法规，制药及相关行业也逐步开始了质量风险管理的实施。虽然，现阶段质量风险管理在我国实施状况千差万别，甚至还有不尽人意的地方，但应当看到这些年整个制药行业在这方面的进步，正如2010版药品生产质量管理规范(GMP)起草人之一所说，这样的过程是迈向规范实施的一个正常过程。梳理质量风险管理发展历史进程，跟踪质量风险管理在国际上的进展，能使我们更加清楚地认识到国内外实施质量风险管理的差距，这也是我国制药行业国际化所必须要做的工作。第一阶段：建立质量风险概念早在质量风险管理进入制药行业之前，风险与质量风险管理在其它行业已实施了很长的时间，在这个期间，虽然制药行业也有些应用，但这种应用绝大多数属于没有法规来规范的自愿行为，并且应用也不太规范。2002年8月21日，美国食品与药品管理局(FDA)发布了制药行业21世纪现行药品质量管理规范：一个基于风险的方法 (Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century-A Risk-based Approach)建议新闻公告，并于2003年2月20日发布了关于这个文件的第一阶段性报告，最后于2004年9月发布了最终报告。报告鼓励建立并实施以关键环节风险管理为基础的质量保证体系，促进现代质量管理技术的应用。从此，质量风险管理在药品生产行业进入了一个新纪元。正是在FDA的行业21世纪cGMP：一个基于风险的方法倡议发布后，ICH于2003年11月 11日发布了编写质量风险管理指南的概念文件与行动计划，这两个文件标志着开始了ICH三方协调一致的质量风险管理指南准备工作。在此之后，大约经过一年半的工作，ICH于2005年3月22日，发布Q9的第二步文件，从而结束了草案的编写，开始了第三步向全世界征求意见。2005年11月9 日，ICH发布了Q9第四步文件，从此ICH-Q9诞生，制药行业有了自己的质量风险管理的正式指南。ICH-Q9在制药行业的质量风险管理方面是一个具有里程碑意义的文件。指南阐述了制药行业质量风险管理的应用方式和两个基本原则，规范了质量风险的总体流程，同时也对质量风险管理中使用的工具进行了描述，对质量风险管理的应用点做出了讲解。这个文件更深层次的意义还在于，其不仅仅是ICH三方的指南，而且建立了一个全球制药行业指南文件，为整个制药行业实施质量风险管理奠定了理论基础。从此，所有制药行业所发布的质量风险管理文件都围绕着ICH-Q9展开。在ICH-Q9发布后，ICH三方先后将这个指南分别转化为各自国家或地区的官方指南。欧盟药品管理局(EMA)于2006年1月19日将ICH-Q9转化为官方指南，FDA于2006年6月2日将ICH-Q9转化为官方指南，日本厚生省(MHLW)于2006年9月1日将ICH-Q9转化为日文官方指南，这些标志着三方药监机构对ICH-Q9的认可。质量风险管理从最初倡议到最后的ICH-Q9，并且在制药行业作为指南，这个时间跨度大约从2002年8月开始到2008年初结束。第二阶段：成为GMP的一个部分第二阶段的时间跨度是从2008年初到2012年初，这个阶段主要是将质量风险管理的指南整合到GMP中。2008年2月14日，欧盟将ICH-Q9作为欧盟GMP的第20附件收录到GMP系列文件中(现在质量风险管理指南已经不是欧盟GMP的第20附录，而成为了欧盟GMP的第III部分中的一个支持性文件)，同时对欧盟GMP第I部分(制剂产品GMP)第一章质量管理进行了修订。在这次修订中，从质量体系、质量风险管理应用及基本原则上对质量风险管理进行了相应的要求。随后，欧盟于2010年2月3日，对其GMP第II部分(原料药GMP)第二章质量管理做出了与欧盟GMP的第I部分相同的修订。欧盟GMP2008年开始的修订主要是整合质量风险管理到相应的部分与章节中，这个基于ICH-Q9的修订至今还在继续进行中。欧盟对GMP的修订开始了将质量风险管理整合到GMP中的先河。在欧盟进行了这个整合后，与欧盟GMP相类似的GMP，例如，药品检查协定和药品检查合作计划组织(PIC/S)与世界卫生组织(WHO)等都对GMP都做出了相应的修订。我国2010版GMP在质量风险管理方面的要求基本上与欧盟GMP的第一章质量管理的描述类似。将质量风险管理整合到GMP中的意义十分重大，其表明，质量风险管理已经不再是一个自愿实施的指南性质文件，而成为GMP中质量体系建立的一个有机部分，无论对制药企业还是监管部门都有相应的约束力。从欧美等药品监督机构对我国企业的现场检查中也可以发现这种变化，2008年以前，现场检查中基本上没有涉及质量风险管理的具体内容，但从2008年开始，检查中逐渐增加了质量风险管理的要求，并要求提供实施质量风险管理的具体例子。第三阶段：规范实施与检查2012年初，质量风险管理规范进入到了规范实施与规范检查的第三阶段，这个阶段的里程碑是PIC/S所发布的两个文件。第一个文件是PIC/S于2012年1月1日发布的第PI037-1推荐文件在GMP环境下基于风险检查策划推荐模式。这个文件主要描述质量风险管理应用到药品监督机构对药品生产企业所实施的检查计划中，实际上制药企业也可以将这个文件转化成为企业对供应商进行现场审计的指导文件。第二个文件是PIC/S于2012年3月26日发布的第PI038-1备忘录文件质量风险管理实施评估备忘录，这个文件已于2012年4月2日生效。这个文件规范了药监机构在对制药企业现场检查中有关质量风险管理要素的相关文件以及记录。可以预计，在今后高端市场准入的现场检查中，将依照这两个文件，特别是质量风险管理实施评估备忘录的要求，来检查有关质量风险管理的要素。其它组织发布的相关文件WHO最早的有关质量风险管理指南文件是2010年8月发布的质量风险管理指南(草案)，这个草案于2011年8月进行了第一次修订，并于2012年 8月进行了再次修订，现在这个文件已经接近完成。有关人士透露的消息说，这个文件将提交于2013年10月召开的WHO第47次药品规范专家委员会会议 (47th Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations)，一旦得到批准，这个文件就将成WHO的质量风险管理指南正式文件。从现在最后的修订版本文件来看，这个指南将比ICH- Q9更具有可操作性，并且对生产企业以及监管机构都进行了规范。美国注射剂协会(PDA)分别于2008年发布了第44号技术报告无菌过程质量风险管理，于2012年8月发布了第54号技术报告药品与生物制品制造过程质量风险管理，并于2012年10月发布了第58号技术报告温度受控流通的风险管理。第44与第58号技术报告分别针对无菌以及温度受控流通这两个领域的质量风险进行了深度剖析，可分别作为这两个领域质量风险管理的范本;而第54号技术报告则对药品与生物制品制造过程中的质量风险管理进行了深度解读，其可以作为制药企业的实施指南。美国国际制药工程协会(ISPE)也发布了大量有关质量风险管理的文件，这些文件都具有一个共同的特点，其内容是用“基于风险的方式”将质量风险管理融入到具体的问题中，这些文件包含质量风险管理的实际应用，可作为制药企业的具体应用指导。我国质量风险管理发展现状质量风险管理的概念从ICH-Q9草案发布后进入我国，在ICH-Q9发布后我国有关人员将这个指南翻译成为了中文，随后根据ICH所发布的质量风险管理培训教材在国内开始了质量风险管理培训。在2010修订版药品生产质量管理规范发布后，国内企业也在2010版GMP的框架下大面积地接受了质量风险管理的培训，这些培训使我国的企业对质量风险管理有了初步的了解。质量风险管理在我国发展不平衡，存在地区性、行业性以及企业性质的差异。具有外资背景的制药企业可从国外直接引进相应的管理规程，其质量风险管理的系统比较完整，应用也比较规范。此外，一些以国际市场为导向的企业由于经常与国外进行交流并接受审计，所以质量风险管理的系统也相对比较完整。但对于众多的以国内市场为主要目标的本土企业来说，质量风险管理的应用就相对困难一些。质量风险管