EFNS原发性肌张力障碍诊断和治疗指南2011.pdf

神经病学与神经康复学杂志 2011 年 12 月第 8 卷第 4 期 J Neurol Neurorehabil December 2011 Vol 8 No 4 标准与指南 EFNS 原发性肌张力障碍诊断和治疗指南 董青 王智樱 杜芸兰 沈沸 俞羚 李焰生摘译 上海交通大学医学院附属仁济医院神经科 上海 200127 摘要 目的 提供 2006 年版原发性肌张力障碍诊断和治疗指南的更新 背景 原发性肌张力障碍是主要发生于年轻人的临 床表现多样的慢性致残性疾病 诊断 原发性肌张力障碍分为单纯肌张力障碍 肌张力障碍叠加综合征和阵发性肌张力障碍综 合征 肌张力障碍的评价须使用经过验证的评定量表 遗传学检测应在临床诊断后实施 推荐 DYT1 检测用于发病年龄小于 30 岁的肢体起病的原发性肌张力障碍患者或有家族史的早发型肌张力障碍 推荐 DYT6 检测用于早发型或家族性颅 颈肌张 力障碍或排除 DYT1 诊断后的患者 对早发的肌阵挛患者应检测 DYT11 基因突变 如果 DYT11 基因直接测序为阴性 则需要增 加基因量以提高检出率 对所有早发且排除其他诊断的原发性肌张力障碍患者 均应试行左旋多巴治疗 神经生理学检查有 助于对特发性肌张力障碍患者病理生理机制的描述 治疗 A 型肉毒毒素 BoNT A 是原发性颅 不含口下颌 或颈肌张力障碍 的一线治疗方法 对书写痉挛亦有效 B 型肉毒毒素 BoNT B 治疗颈肌张力障碍的效果不亚于 BoNT A 苍白球深部脑刺激 DBS 也是一种治疗选择 特别适于药物或肉毒毒素治疗无效的原发性全身性或颈肌张力障碍者 DBS 对继发性肌张力障碍 的治疗效果不佳 DBS 手术需要掌握特殊技能的专家及多学科团队的参与 关键词 分类 诊断 肌张力障碍 遗传 指南 治疗 EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonias Translated by Dong qin Wang zhiying Du yunlan Shen fei Yu lin Li yansheng Albanese A Asmus F Bhatia KP Elia AE Elibol B Filippini G Gasser T Krauss JK Nardocci N Newton A Valls Sol J Eur J Neurol 2011 18 5 18 背景 肌张力障碍以持续性肌肉收缩导致的反复扭曲 运动或姿势异常为特征 1 2 虽然肌张力障碍被认 为是罕见疾病 但由于缺乏认识或误诊 该病的实际 发病率被低估了 3 成年起病的原发性肌张力障 碍可主要合并震颤 易被误诊为帕金森病 4 对 此 多巴胺转运蛋白显像或氟多巴 PET 显像有助于 鉴别诊断 原发性肌张力障碍是组疾病以扭转性肌张力障 碍为唯一或最主要的临床特征 为明确定义和促进 临床信息交流 本委员会建议采用根据病因分类的 新命名法 将原发性肌张力障碍分为单纯肌张力障 碍 肌张力障碍叠加综合征和阵发性肌张力障碍综 合征 见表1 相关的内容包括临床诊断 与其他运 动障碍的鉴别诊断 病因 遗传咨询 药物治疗 外科 干预和康复 检索策略 选择 Mesh 和 EMTREE 认可的检索词 如肌张力 障碍 眼睑痉挛 斜颈 书写痉挛 Meige 综合征 发声 困难 加上敏感性和特异性 诊断 临床试验 随机分 配或治疗性应用等 利用计算机搜索 2005 年 2009 年 7 月 MEDLINE 和 EMBASE 中限定于以人为研究 对象的论文 检索 Cochrane 图书馆和参考文献中引 用的原创性论文和综述 无任何语言限制 根据 EFNS 科学工作组制定的推荐标准 5 将有关诊断 诊断性试验和不同治疗肌张力障碍的论文评级为 A 至 C 级 若仅有 级证据但能获得专家共识 我们 推荐为良好实践要点 GCP 达致共识的方法 文献搜索的结果通过电邮发至工作组成员予以 评价 工作组主席根据文献综述的结果 数据合成 002 神经病学与神经康复学杂志 2011 年 12 月第 8 卷第 4 期 J Neurol Neurorehabil December 2011 Vol 8 No 4 和工作组成员的评论起草初步意见 草稿和推荐于 2009 年 9 月举行的佛罗伦萨会议上讨论 并在工作 组中达成共识 结果 在 2006 年指南列出的文献基础上 6 我们新筛 选出 299 篇论文 其中 191 篇是关于诊断的研究 108 篇是疗效研究 肌张力障碍的临床特征 对肌张力障碍临床特征的文献检索发现 1 个 多学科工作组的报道 7 1 个研讨会报道 8 64 项 基于临床诊断和 125 项基于不同实验室关于诊断 准确性的研究 主要临床研究包括 4 项队列研究 15 项病例对照研究 12 项横断面研究及 33 个临床 系列 肌张力障碍的临床特征曾总结于既往指南版 本 6 近期综述和新的研究主要关注于特异性诊断 特点 一项近期综述总结了肌张力障碍的特点并编 制成诊断流程 9 肌张力障碍是种动态的状态 程度受到姿势及 受累区自主活动的影响 这种动态变化状态使得制 定反映临床特性的评定量表较为困难 对全身型肌张力障碍的常用临床评定量表包括 Fahn Marsden 分级量表 10 统一肌张力障碍分级量 表和全面肌张力障碍分级量表 11 3 个量表的总分 之间有密切的相关性 各量表均有非常好的一致性 评定者间信度的相关性达好至优 一致性则是优 良 11 循证的综述总结出 10 种有关颈肌张力障碍 的评定量表 12 但临床最常用的是多伦多西部痉挛 性斜颈评定量表 14 Tsui 量表 14 和颈肌张力障碍严 重程度量表 15 肌张力障碍影响生命质量的诸多方面 特别是 与生理和社会功能相关者 级证据的研究评估了 预示肌张力障碍患者生命质量的诸多因素 12 16 功 能残疾 身体概念和抑郁是最主要预示因素 分类 从病因 发病年龄及受累部位三方面进行分类 见表 1 病因上定义原发性 特发性 肌张力障碍 为没有可识别的外在病因或神经变性的证据 如没 有进行性神经元丧失 在单纯型 肌张力障碍为惟 一的临床体征 除震颤症状 我们提议称之为原发 性单纯型肌张力障碍 PPD 在肌张力障碍叠加综 合征 多伴有其他运动障碍 如肌阵挛或帕金森综合 征 阵发性肌张力障碍的症状间隙且可由可识别 的因素 如突然活动相关的运动源性 锻炼诱发性或 非运动源性 诱发 非原发性肌张力障碍的病因主 要为遗传变性或继发于其他病因 症状性 其特征 是在运动障碍基础上伴随其他症状或体征 原发性 和少数其他类型肌张力障碍的相关基因或位点已被 发现 推荐和 GPP 肌张力障碍的诊断主要基于临床 核心是异常 姿势 有或无震颤 和发现特异表现 如异常姿势 过 多运动及镜像活动 GPP 对肌张力障碍的分类很重要 它有助于提供正 确处理 预后信息 基因咨询和治疗 GPP 由于缺乏特殊的诊断性试验 推荐由专家检视 患者 使用诊断流程可提高诊断的准确率 GPP 如果早期表现或病程提示为遗传变性性或继发 性 症 状 性 肌 张 力 障 碍 应 给 予 适 当 的 检 查 GPP 应使用经过验证的分级量表评估肌张力障碍 GPP 遗传性检测和咨询 目前已发现 DYT1 和 DYT6 基因与 PPD 发病相 关 17 18 另外 DYT4 DYT7 和 DYT13 这3 个基因位 点与常染色体显性遗传性 PPD 相关 DYT2 和 DYT17 则与常染色体隐性遗传性 PPD 相关 这些异常基因 的表型可为头到全身的肌张力障碍 但尚未找到特 异的基因异常 19 所有已知的 DYT1 基因突变位点都位于 Torsin A 基因的第 5 外显子和 1 个第 3 外显子的突变 20 对 于临床检测 检测 302 303 位的 GAG 缺失已足够 级 21 迄今 仅发现 2 例 PDD 患者有外显子 3 p F205I 和外显子 5 p R288Q 的错义突变 其 致病机制还未明确 也没有发现家族共分离现 象 20 22 典型的早发型 DYT1 肌张力障碍在儿童期发病 常自一侧上肢开始 逐渐进展 多数快速进展为全身 型 级 21 但也有不少例外 尤其见于成年期以 局灶或节段性肌张力障碍为起病的 DYT1 家族中的 突变携带者 级 23 24 家系研究显示 DYT1 型的 外显率约为 30 102 神经病学与神经康复学杂志 2011 年 12 月第 8 卷第 4 期 J Neurol Neurorehabil December 2011 Vol 8 No 4 表 1肌张力障碍的分类 1 根据病因 原发性肌张力障碍 原发性单纯肌张力障碍 扭转性肌张力障碍是仅有的临床体征 除外震颤症状 无明确的外源性病因或其他遗传性或 变性性疾病 如 DYT1 和 DYT6 肌张力障碍 原发性肌张力障碍叠加综合征 扭转性肌张力障碍是主要体征 但伴肌阵挛或帕金森综合征等其他运动障碍 无神经变 性的证据 如多巴反应性肌张力障碍 DYT5 和肌阵挛 肌张力障碍 DYT11 原发性阵发性肌张力障碍 扭转性肌张力障碍呈短暂发作 间歇期正常 可分为特发性 常为家族性 偶为散发性 和症状性 继发于多种原因 依照触发因素不同分为 3 种主要类型 发作性运动源性运动不良 PKD DYT9 由突然运动诱发 发作性 锻炼诱发的肌张力障碍 PED 由行走或游泳诱发 非运动源性 PNKD DYT8 由饮酒 咖啡 茶诱发 还有复杂家族型 PNKD 伴痉挛的报道 DYT10 遗传变性性肌张力障碍 肌张力障碍是遗传变性性疾患的多种症状之一 如 Wilson 病 继发性肌张力障碍 肌张力障碍是病因明确的疾病 如脑部局灶病变 接触药物或化学物质 的症状之一 如继发于脑部肿瘤的肌张力障碍 PD 的 关 期肌张力障碍 2 根据起病年龄 早发型 定义为 20 30 岁 常起始于一侧下肢或上肢 并进展至对侧肢体和躯干 晚发型 常起始于颈部 包括喉 面部肌肉或一侧上肢 病变有局限且仅累及临近肌肉的倾向 3 根据病变部位的分布 局灶型 单个身体区域 如书写痉挛 眼睑痉挛 节段型 连续的身体区域 如颅和颈 颈和上肢 多灶型 非连续的身体区域 如上肢和下肢 颅和上肢 全身型 双下肢和身体任一部位受累 常为一侧或双侧上肢 偏身型 偏身 常继发于对侧基底节的结构性病灶 DYT1 突变是全球范围早发型 PDD 的最重要的 遗传原因 在不同的 DYT1 肌张力障碍人群中已评估 了表型 基因型的相关性 级和 级 21 25 在 Ashkenazi 犹太人 近 100 的 26 岁以前发病且以上 肢首发者的 DYT1 阳性 之后的推荐 1 即依据此结 果 21 26 在西欧 无 DYT1 突变的肌张力障碍患者 的比例要比北美的高 25 非 DYT1 基因突变的早发 型肌张力障碍者与 DYT1 基因突变的 PPD 患者相 比 发病年龄较大 上肢首发较少 颈部受累较多 病 情进展慢 级 27 对于颅 颈首发的全身性肌 张力障碍者应考虑 DYT6 突变 28 已发现死亡相关 蛋白 THAP1 突变可引起常染色体显性遗传性的 DYT6 表现为 Amish Mennonite 家族中以颅或肢体 起病的年轻 5 48 岁 的混合型肌张力障碍 18 29 在少数其他的局灶或全身性肌张力障碍患者中也发 现有 DYT6 突变 尤其是早发性全身性 PPD 患者伴 痉挛性发音障碍是 DYT6 突变造成的特征性表型 级 28 根据遗传特征 肌张力障碍叠加综合征可分为 4 种 多巴胺反应性肌张力障碍 DRD DYT5 肌阵 挛 肌张力障碍 M D DYT11 快速起病的肌张力 障碍 帕金森综合征 RDP DYT12 常染色隐性遗 传的肌张力障碍 帕金森综合征 DYT16 4 种中以 DRD 最常见 其发病与 GTP 环化水解 酶 1 GCH1 基因相关 本病可治但易误诊 故需要 特别仔细的诊断 典型的表现是 20 岁前出现行走 困难 逐渐进展为节段性或全身性肌张力障碍 有时 可伴有帕金森综合征 对左旋多巴有持续的反 应 30 31 有报道 3 种其他类型的伴不同病程的 DRD 青年 20 岁 起病的间隙性肌张力障碍 以 脚趾行走或终身进行性脊柱侧凸 GCH1 突变的双 重杂合子携带者 青年起病的严重 DRD 早期的肌张 力低下类似于酪氨酸羟化酶 TH 突变所致的常染 色体阴性遗传性 DRD 成人发病的 DRD 30 岁后 出现轻的肌张力障碍或静止性震颤或非震颤性帕金 森综合征 31 32 迄今已检出许多种 GCH1 突变 但 特定的突变与表型无相关性 除了直接测序 通过筛查 GCH1 的基因量改变 可提高检出率至 80 以上 35 36 如果 GCH1 的遗传检测结果为阴性 特别是呈 202 神经病学与神经康复学杂志 2011 年 12 月第 8 卷第 4 期 J Neurol Neurorehabil December 2011 Vol 8 No 4 隐性遗传或有智能发育迟滞或动眼危象等非典型特 征 应该考虑到四氢生物蝶呤 多巴胺合成通路上 的 TH及墨蝶呤还原酶的其他基因 级 36 37 Parkin基因突变是罕见的需与 DRD 鉴别的情况 诊 断依据多巴胺转运体的影像学检测 级 38 对 于 TH 基因 检测 3 端启动子序列可提高突变的检 出 级 39 可使用左旋多巴进行诊断性治疗 级 40 有研究认为检测脑脊液的蝶呤水平或多巴胺代谢产 物 或者通过苯丙氨酸负荷试验 均可作为诊断的辅 助 41 43 但尚无明确证据肯定这些方法的准确度 而且也只是个别专科中心能开展检查 因此 较为 实用性的建议仍然是对每例无其他诊断的早发型肌 张力障碍患者应试验用左旋多巴治疗 M D 首发症 状出现在儿童 表现为主要累及颈和上肢的闪电样 跳动和肌张力障碍 近端易受累 进展缓慢 44 一部 分 M D 患者首先从下肢发病 表现为步态障碍 到 青春期逐渐表现出典型的临床症状 45 46 多数但非 所有患者有饮酒后肌阵挛及肌张力障碍明显缓解现 象 47 当然对酒精性的反应也不是 DYT11 所特有 的 级 48 50 对于典型的 M D 表型患者 肌膜 蛋白 糖苷基因 DYT11 突变可在50 以上的 发病年龄小于 20 岁患者中发现 51 54 如同在 DRD 通过筛选外显子或全基因缺失 基因剂量 可 提高 DYT11 基因突变检测率 50 55 57 伴有其他特 征的复杂性表型患者 可能与染色体缺失或 7q21 区 域的重排有关 50 57 59 DYT12 即 RDP 突变基因是 ATP1A3 是种极罕 见的疾病 儿童期或者成年早期在诱发因素的作用 下发病 经过数小时或数周 迅速表现出肌张力障 碍 运动迟缓 共济失调 构音障碍及吞咽困难 60 除了进展迅速外 提示 ATP1A3 突变的表现是突出的 延髓症状 肌张力障碍严重度自头向上肢和下肢 逐渐减轻 这些患者起病时无震颤或明显的疼痛 症状 61 蛋白激酶 RNA 依赖的激活剂 PRKRA 被认 为是染色体 2q31 2 上的 DYT16 基因 该基因突变 会导致一种新型的非神经变性性 早发性 常染色体 阴性遗传性肌张力障碍 帕金森综合征 62 但表型 谱尚未确定 迄今已根据遗传学特征分阵发性肌张力障碍为 4 类 其中的发作性肌张力障碍性舞蹈手足徐动症伴 阵发性共济失调和痉挛 DYT9 以及发作性家族性 运动源性运动不良 DYT10 的基因已被定位 所有 表现典型的发作性非运动源性运动不良 PNKD DYT8 患者存在肌原纤维生成调节因子 1 MR 1 基 因突变 63 65 特征为婴儿期或幼年早期发生的舞蹈 样肌张力障碍发作 典型者持续 10 分钟 1 小时 饮 用咖啡或酒精可诱发 66 发作性运动诱发性肌张力障碍 PED 是由于葡 萄糖转运体 1 SLC2A1 DYT18 基因突变造成 除 了 PED 还可能伴有癫 伴或不伴全身强直阵挛性 癫发作 偏头痛 认知障碍 溶血性贫血或者发育 迟缓 诊断性标记物为脑脊液 血清血糖比例降低 至 0 5 以下 级 67 68 推荐和 GPP 遗传学检测应在临床确诊后进行 如果没有临 床相关特征 仅有基因检测结果尚不能诊断为肌张 力障碍 26 69 70 B 级 推荐进行遗传咨询 对于 30 岁之前肢体首发的原发性肌张力障碍 推荐进行 DYT1 基因检测 70 B 级 对 30 岁后发病 且有早发性肌张力障碍亲戚的患者也推荐进行检 测 26 70 B 级 在肌张力障碍患者家族中 对无症状成员不推 荐进行 DYT1 基因检测 GPP DYT6 基因检测推荐用于早发性肌张力障碍 颅 颈部症状突出的家族性肌张力障碍 28 29 及已除外 DYT1 基因病变的患者 GPP 对每例排除其他诊断的早发性肌张力障碍患 者 推荐进行左旋多巴治疗 40 GPP 对于累及上肢或颈部的早发性肌阵挛 尤其是 常染色体显性遗传且可被运动诱发 应检测 DYT11 基因 51 GPP 如果直接的 SGCE 基因测序结果阴 性 则基因剂量研究可增加突变阳性检出率 C 级 对于具有 PNKD 症候群的患者 推荐进行 PNKD 基因 DYT8 的诊断性检测 GPP 对于发作性运动诱发的运动不良症 尤其是伴 降低的 CSF 血浆葡萄糖比例 癫发作或溶血性贫 血等提示与 GLUT1 病变相关的患者 均应进行 GLUT1 基因突变的相关检测 GPP 神经生理学应用于肌张力障碍的诊断和分类 神经生理学检查有助于确定肌张力障碍的功能 异常的特征 但所有的神经生理学研究都是 4 级证 据 不能提供循证医学依据 在最近的综述中 强调 了为提高研究肌张力障碍的神经生理学诊断的敏感 性和特异性 特别需要标准化的研究设计和研究方 302 神经病学与神经康复学杂志 2011 年 12 月第 8 卷第 4 期 J Neurol Neurorehabil December 2011 Vol 8 No 4 法 71 既往曾对一系列研究做过综述 6 在此不赘 述 小脑功能的改变提示小脑在肌张力障碍患者的 病理生理性中起作用 72 73 在有症状和无症状的 DYT1 携带者中 其皮质兴奋性异常增加 而 DYT11 的 M D 综合征却无此特征 74 通过重复经颅磁刺 激 rTMS 引导运动皮质的可塑性改变 即 波频率 明显增多 见于遗传性或散发性肌张力障碍 但在非 症状的 DYT1 携带者中却异常降低 75 可能这种无 症状基因携带者的下降提示一种保护性机制 可以 阻止 DYT1 携带者经过一系列可塑性改变而导致肌 张力障碍临床症状的出现 在过去几年中 感觉过程异常已被认为是肌张 力障碍的主要病理生理学改变之一 76 77 最近不少 研究者证实了这些发现 而且扩展了感觉过程改变 在肌张力障碍的运动控制障碍中的应用 通过心理 转换和两点区别的研究发现存在异常的感知 78 一 些报道发现肌张力障碍存在感觉诱发电位 SEP 的 异常增强 79 但值得注意的是 其中惟一盲法评估的 研究却显示 SEP 大小在患者和正常对照组间及肉毒 素治疗前后间无明显差别 80 无论等位或异位的周 围神经刺激 躯体感觉刺激均可引起经颅磁刺激的 运动诱发电位异常降低的抑制 81 最近有研究提示 体感性时间分辨阈值的异常是原发性局灶性肌张力 障碍的普遍特征 是筛选亚临床感觉异常的一项有 效工具 82 使用配对联带刺激 PAS 方法 即给予 一个感觉刺激 15 20 ms 后给予单脉冲经颅磁刺激 TMS Tamura 等发现有短暂性的皮质兴奋性增强 表现为 PAS 15 min 后体感诱发电位 P27 的增加 79 有报道相同的干预可引起 MEP 的异常增加 这不仅 局限于神经刺激的区域 也包括其他一些肌肉 83 多数情况下 神经生理学的异常并非特异 相反 却显示一种功能缺陷的趋势 这种趋势可能与临床 症状相关 也可能无关 这特别见于肌张力障碍患者 的未受累的亲属 78 或局灶性肌张力障碍患者的未受 累部位 在与肌张力障碍同类的心理基因疾病中已 发现有神经兴奋性改变 84 85 推荐和 GPP 不推荐神经生理学检查作为肌张力障碍诊断和 分类的常规 但对不同肌肉的多个同时肌电图对肌 张力障碍特征的临床评估有助 GPP 脑显像用于肌张力障碍的诊断 传统或结构性 MRI 研究在原发性肌张力障碍中 正常 正常的 MRI 常被认为是考虑肌张力障碍为原 发性的前提 近来的 级 86 和 级 87 89 的弥散磁 共振研究显示 在颈肌张力障碍 书写痉挛和全身性 肌张力障碍患者脑的不同部位 包括胼胝体 基底 节 脑桥和前额叶皮质区域 存在异常信号 但不见 于睑痉挛 通过功能 MRI 研究 对原发性和继发性肌张力 障碍的病理机制有了更有趣的发现 对一系列睑痉 挛 90 书写痉挛 91 93 或其他上肢的局灶性肌张力障 碍 94 患者的 级研究显示 依据不同的检查模式 可 见原发性肌张力障碍患者的皮质区和数个深层结构 被激活 对睑痉挛和颈肌肌张力障碍的 级研究显 示 在非肌张力障碍累及的肌肉完成任务时 存在基 底节的激活 95 目前以体素为基础的形态测定的 级 96 和 级 97 100 证据显示 在小脑 基底节和初级躯体感觉 皮质等不同区域 存在灰质密度和体积的增加 这 种增加可能代表了继发于过度使用的重塑变化或其 他解释 另一个 级研究发现成年起病的非 DYT1 肌张力障碍及无症状的 DYT1 携带者较有症状的 DYT1 变异者的基底节明显增大 即在 DYT1 患者中 肌张力障碍的严重程度与基底节的大小存在明显的 负相关 101 不同示踪剂的正电子体层扫描 PET 为不同类 型肌张力障碍患者在不同条件下 如自主活动或睡 眠状态 不同区域的异常代谢提供了信息 为了解肌 张力障碍的小脑和皮质下结构相对于皮质结构的病 理改变提供了依据 所有 级研究证据 102 103 1 项在 DYT6 和 DYT1 肌张力障碍中的 级研究发 现 尾状核和壳核 D2 受体活性明显降低 丘脑腹外 侧核 11C 标记的雷氯必利结合率下降 这种改变在 DYT6 中较 DYT1 中更明显 而与是否表现有症状 无关 104 实用的区分肌张力障碍叠加综合征与帕金森综 合征或继发性肌张力障碍的方法是通过多巴胺转运 蛋白配体的 SPECT 研究 方法可行且费用较 PET 低 廉 DRD 患者各项检查正常 而早发帕金森病有纹 状体摄取减少 级 105 有研究提示若患者有类 似帕金森病的震颤而 DAT 扫描正常 则可能要患有 肌张力障碍 4 推荐与 GPP 当有足够的把握诊断成年原发性肌张力障碍 时 无需常规脑结构影像学检查 因为原发性肌张力 障碍本身各项检查就应该正常 GPP 402 神经病学与神经康复学杂志 2011 年 12 月第 8 卷第 4 期 J Neurol Neurorehabil December 2011 Vol 8 No 4 结构性脑影像学 MRI 检查对于继发性肌张力 障碍的筛选是必需的 GPP CT 检查可区分钙和铁 的蓄积 突触前多巴胺能扫描 DAT 或 18F DOPA 有助 于区分 DRD 和伴肌张力障碍的少年型帕金森病 GPP 也有利于区分肌张力障碍引起的震颤与帕 金森病的震颤 GPP 治疗 肉毒毒素 BoNT 治疗依旧是大多数局灶性肌 张力障碍的首选治疗方法 药物和神经外科手术也 有一定作用 药物治疗 BoNT 已证实适当剂量的 BoNT 对颅和颈部肌张力障 碍 除外下颌肌张力障碍 治疗安全和有效 6 在过 去几年里 已有许多对于肉毒毒素 A BoNT A 治疗 安全性和有效性长期的研究 新型 BoNT A 也已上 市 关于肉毒毒素 B BoNT B 的研究也正在进行 之前的指南已对之有系统综述 一项新的基于循征 证据的系统综述也由美国神经病学会 AAN 公 布 108 推荐 BoNT 治疗颈部肌张力障碍 肯定有 效 可以运用于治疗眼睑痉挛 局灶性上肢肌张力 障碍 咽喉内收肌肌张力障碍 很可能有效 低级别 证据提示用于治疗下肢肌张力障碍 可能有效 BoNT 治疗的安全谱和有效性已经得到长期观 察性研究的证实 对接受治疗的各种类型肌张力障 碍患者随访 12 年以上 没有发现疗效减退 且主要 不良反应是注射部位及周边肌肉的无力 另外 长 期使用中发现 BoNT A 的免疫原性很低 而 BoNT B 的免疫原性可能较高 级 110 有 4 项 级 111 114 2 项 级 115 116 2 项 级 80 117 和 29 项 级关于 BoNT 的研究发表 证实了 BoNT 治疗肌张力障碍等 疾病的长期安全性 对脑瘫儿童的 meta 分析显示 治疗在脑瘫者中的不良事件明显多于治疗其他疾 病 118 偶有报道在儿童及成人接受 BoNT 治疗后 出现肉毒毒素中毒样症状 基于此美国食品药品管 理局 FDA 要求制造商在产品外包装上增加关于远 隔于注射部位严重的不良反应警示语 119 但欧洲药 品管理机构却没有采取类似的要求 此外 近来发 现由于轴索转运和神经元吞胞的作用 BoNT 治疗后 可能产生中枢性效应 但没有清晰的结论 120 近期有 3 项研究对不同品牌 BoNT A 进行了比 较 另有 3 项研究比较了 BoNT A 和 BoNT B 的血清 型 2 项 级临床试验发现 Xeomin 治疗颈肌张力障 碍 115 和眼睑痉挛 121 的疗效与 Botox 相当 一项治 疗颈肌张力障碍和眼睑痉挛的 级证据显示 Botox 与 Dysport 相比疗效更显著且有效时间更长 122 一 项长期随访的治疗眼睑痉挛的 级研究报道 Dysport的症状改善的平均持续时间长于 Botox 1 3 2 项 I 级研究报道 BoNT A 与 BoNT B 治疗颈肌张力 障碍疗效相当 但 BoNT B 治疗后口干和吞咽困难较 多 112 114 一 项 级 研 究 报 道 BoNT B 治 疗 比 BoNT A 治疗伴有较多的严重便秘和唾液产生减少 现象 116 一项 级研究报道使用肌电图引导能改善颈肌 张力障碍患者的治疗结果 124 一项 级临床研究 在注射后联合康复锻炼治疗颈肌张力障碍 发现比 单独使用 BoNT 能更为显著地改善症状并延长有效 作用时间 117 推荐和 GPP BoNT A 若对之有抵抗则选 BoNT B 是治疗原 发性颅和颈部肌张力障碍 除外下颌肌张力障碍 的 一线治疗 125 126 A 级 BoNT A 对书写痉挛有效 113 A 级 对其他类 型的上肢肌张力障碍可能有效 但因易有肌肉无力 而需控制和调整剂量 GPP BoNT A 对于内收型 喉肌张力障碍很可能有 效 但还缺乏充分的证据显示其对外展型 喉肌肌 张力障碍和肌肉紧张性发音困难的疗效 GPP 反复甚至于很多年的重复 BoNT 治疗是安全和 有效的 GPP 但是医生和患者需要知晓过度的蓄 积可能是危险的 尤其对于儿童 GPP BoNT 可以直接注射 肌电图和超声辅助定位可 能改善临床结局 GPP BoNT 不应用于局部注射部位存在感染及有神 经肌肉接头病的患者 不能超过推荐的剂量 GPP 其他药物治疗 没有口服药物有效的 A 或 B 级证据 因此先前 提出的推荐和 GPP 6 保持不变 神经外科 深部脑刺激 对于各种类型的肌张力障碍 长期苍白球内侧 GPi 电刺激被证实是种有效的方法 127 目前用深 部脑刺激 DBS 治疗肌张力障碍主要是用于那些无 法从保守治疗中获得充分缓解的原发性全身性或节 段性肌张力障碍 复杂性颈肌张力障碍和迟发性肌 张力障碍的患者 128 被探索治疗的其他临床表现 有肌张力障碍持续状态 任务特异性肌张力障碍 躯 502 神经病学与神经康复学杂志 2011 年 12 月第 8 卷第 4 期 J Neurol Neurorehabil December 2011 Vol 8 No 4 干前屈症和一些继发性肌张力障碍 包括偏身肌张 力障碍 泛酸盐激酶相关的神经退行性变 Lesch Nyhan综合征和脑瘫相关的肌张力障碍 舞蹈手足 徐动症 DBS 治疗肌张力障碍在西方国家和日本 被广泛应用 在美国以人道主义器械豁免形式获得 FDA 批准以及在欧洲获得 CE 认证后 DBS 一律被健 康保险运营商报销 2006 年 8 月 英国国家健康临床优化研究院 NICE 以 1 篇系统性综述和 2 篇主要研究的数据为 基础 发表了使用 DBS 治疗震颤和肌张力障碍的指 南 129 以此证据 苍白球 DBS 给肌张力障碍带来了 显著获益 肌张力障碍运动评分改善了 34 88 残疾评分改善了 40 50 2006 年发表的 1 项用 回归分析得出的 Meta 分析显示 长病程的肌张力障 碍与手术结局呈负相关差 130 最近 德国 DBS 工作 组对一些实际问题提供了推荐 131 一项随机假手术对照交叉设计 3 个月的 级证 据的研究发现 原发的全身性和节段性肌张力障碍 的患者 神经刺激组肌张力障碍运动评分较基线改 善 15 8 14 1 分比假手术对照组 1 4 3 8 分更为显著 132 此外 假手术对照组患者在研究开 放期转为手术治疗也能得到相同获益 在 6 个月的 随访中 19 位患者共发生 22 例不良事件 最常见是 构音障碍 一些研究通过一定形式的盲法评估 包括视频 盲法评估或随机对 DBS 开或关双盲评估 133 136 对 经过 挑 选 的 原 发 性 全 身 性 或 节 段 性 肌 张 力 障 碍 133 134 原发性颈肌张力障碍 135 或迟发性肌张力 障碍 136 患者观察 提供了苍白球 DBS 有效和安全的 级临床证据 在过去的几年中发表了不少 级的前瞻性或回 顾性研究 有 1 项研究显示苍白球 DBS 的疗效与病 程有关 137 在原发性节段性和全身性肌张力障碍 患者 中 均 显 示 经 过 治 疗 对 生 命 质 量 有 所 改 善 138 141 直接刺激位于苍白球腹后部的靶点可获 得最佳的总体效应 142 大多数研究使用了 130 Hz 或更高的刺激频率 对经过选择的患者或许可用小 于 100 Hz 的刺激频率 143 144 已清楚 DBS 后肌张力障碍的改善遵照特定的 模式 阵发性 肌阵挛和震颤性成分的改善早于强直 性成分 后者的改善常延迟数周或数月 145 147 近 期的研究也显示 关掉 DBS 后肌张力障碍再发 阵发 性成分在数分钟内出现 强直性成分则在数小时后 出现 148 大多数研究以苍白球作为长期刺激的靶 点 而对丘脑 149 丘脑底核 STN 150 和皮质 151 等 靶点则缺乏经验 128 总的来说 从苍白球 DBS 中最能获益的是儿童 原发性全身性肌张力障碍 DYT1 型肌张力障碍可 改善 40 90 152 154 成人非 DYT1 型原发性全身 性肌张力障碍患者也能得到相同的获益 145 146 155 1 项研究 French Spidy Study 对原发性全身性肌张 力障碍的患者进行了为期 1 年的随访 发现患者的 平均运动评分改善了 54 残疾改善 44 133 超过 5 年的随访显示长期有效性 156 159 双侧 苍白球刺激对认知功能没有负面影响 160 在颈肌张力障碍的患者中 苍白球 DBS 主要用 于治疗伴头部震颤和肌阵挛或有显著周期性肌张力 障碍性运动的被认为不适合接受去神经治疗的患 者 147 161 162 但过去的几年中 治疗适应证被扩大 在近期的 级试验中 用多伦多痉挛性斜颈分级量 表 TWSTRS 显示的肌张力障碍严重程度从术前的 14 7 4 2 分