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Workshop 偶联反应 报告人 xx报告时间 2016 06 18 2010年诺贝尔化学奖 偶联反应的基本概念 广义的偶联反应 是由两个分子 molecules 进行某种化学反应而得到一个分子的过程 包括自由基偶联反应 过渡金属催化偶联反应 狭义的偶联反应 指涉及过度金属催化剂的碳 碳键形成反应 偶联反应 交叉偶联 自身偶联 两种不同的片段连接成一个分子 如 溴苯 PhBr 与氯乙烯形成苯乙烯 PhCH CH2 相同的两个片段形成一个分子 如 碘苯 PhI 自身形成联苯 Ph Ph 偶联反应通式 偶联反应机理 偶联反应类型 偶联反应类型 1 Suzuki偶联 Suzuki偶联 定义 零价钯配合物催化下 芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯 溴 碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联 反应通式 Suzuki偶联机理 Suzuki偶联反应的催化循环过程 1 Pd 0 与卤代烃发生氧化 加成反应生成Pd II 的络合物 2 络合物与活化的硼酸发生金属转移反应生成Pd II 的络合物 3 进行还原 消除而生成产物和Pd 0 1 反应对水不敏感 2 可允许多种活性官能团存在 3 可以进行通常的区域和立体选择性的反应 4 硼试剂易于合成 稳定性好 5 这类反应的无机副产物是无毒的且易于除去 可以保证其适用于实验室且可以用于工业化生产 Suzuki偶联优缺点 优点 缺点 氯代物 特别是空间位阻大的氯代物 及一些杂环硼酸反应难以进行 有机硼试剂的合成 1 1 通过Grinard试剂制备单取代芳基硼酸 1 2 通过有机锂试剂制备单取代芳基硼酸 1 通过金属有机试剂制备单取代芳基硼酸 有机硼试剂的合成 2 通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯 对于分子中带有酯基 氰基 硝基 羰基等官能团的芳香卤代物来说 无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸 1 溶剂 在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的提高 DMSO DMF dioxane toluene 2 碱 KOAc是应用于这个反应最合适的碱 其他的如K3PO4或K2CO3这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基卤发生自偶联反应的结果 3 催化剂 一般反应来说 Pd dppf Cl2一般可以得到很好的结果 有些反应还需要另外一些高催化活性的配体的参与 它们具有的共性就是电负性较强和空间位阻大4 底物 卤代芳烃中离去集团的相对活性有如下特征 I OTf Br Cl 相对的速率为 aryl aryl alkyl aryl n propyl n propyl ethyl ethyl methyl methyl Suzuki偶联反应影响因素 Suzuki偶联反应的应用 在水的存在下 加入催化剂 碱和有机溶剂 加热回流一段合理的时间完成反应 但反应体系必须全程严格控制在无氧的环境下 普通操作 1 普通体系Suzuki偶联反应 Suzuki偶联反应的应用 2 大位阻芳基硼酸参与Suzuki偶联反应 强碱水溶液如NaOH或Ba OH 2苯和DME为溶剂将大位阻芳基硼酸转化为硼酸酯 解决措施 收率低 Suzuki偶联反应的应用 3 含敏感功能团的芳基硼酸 酯 参与Suzuki偶联反应 含有易水解的基团 酯基 氰基等 可以在无水情况下反应 Suzuki偶联反应的应用 含有易水解的基团如酯基 又必须在有水条件下反应 解决措施 一 如果底物本身含有甲酯 就将溶剂EtOH换成MeOH二 先得到羧酸产物然后再酯化 3 含敏感功能团的芳基硼酸 酯 参与Suzuki偶联反应 Suzuki偶联反应的应用 4 杂环芳基硼酸参与Suzuki偶联反应 5 烷基硼酸参与Suzuki偶联反应 2 Heck反应 Heck反应 定义 通常把在碱性条件下钯催化的芳基或乙烯基卤代物和活性烯烃之间的偶联反应称为Heck反应 反应通式 特点 Heck反应具有很好的Trans选择性 Heck反应机理 反应共分四步 a 氧化加成 Oxidativeaddition RX R为烯基或芳基 X I TfO Br Cl 与Pd 0 L2的加成 形成Pd 配合物中间体 b 配位插入 Cordination insertion 烯键插入Pd R键的过程 c H的消除 d 催化剂的再生 加碱催化使重新得到Pd 0 L2 Heck反应分类 Heck反应可以分为分子间反应和分子内反应 分子内Heck反应 1 生成烯基取代的反应 Danishefsky将其应用到全合成Taxol上 分子内Heck反应 2 形成季碳中心的反应 Overman及其工作组首先利用Heck反应合成了手性季碳原子 分子内Heck反应 3 多烯大环的合成 分子间Heck反应 1 常规分子间Heck反应 端基烯烃与卤代芳香烃发生分子间Heck反应 是研究最早的一类反应 这类反应已经成为芳烃烷基化重要反应 分子间Heck反应 2 不对称分子间Heck反应 3 非常用离去基团的Heck反应 分子间Heck反应 3 1重氮盐参与的Heck反应不需要膦催化剂和胺 条件温和 是很实用的芳基化反应 分子间Heck反应 3 2酰氯参与的Heck反应一般在非极性溶剂中使用弱碱即可 无需膦催化剂 而且所需钯催化剂用量极少 0 005mol 3 非常用离去基团的Heck反应 分子间Heck反应 3 非常用离去基团的Heck反应 3 3将酸酐应用于Heck反应20世纪末才发现的 它的优点在于不需要任何碱的存在 分子间Heck反应 1 该类反应在卤代物中 卤素的 位的碳原子上不能有SP3杂化的氢原子 主要是因为这类卤代物形成烷基钯络合物时 氢化钯的消除反应速度大于烯烃的加成反应 因此仅有消除产物 2 当有强烈供电子基团时 芳基溴参与的反应收率也很低 其主要原因是在反应中膦配体被季化与卤代物被还原 当使用P o tol 3作为配体时 可以有效的避免配体的季化 3 决定烯烃活性的主要因素是烯烃双键碳原子取代基的大小和数目 一般情况下 取代基越大 数目越多 反应速度越小 收率越低 Tips 3 Sonogashira反应 Sonogashira反应 定义 由Pd Cu混合催化剂催化的末端炔烃与sp2型碳的卤化物之间的交叉偶联反应通常被称之为Sonogashira反应 反应通式 局限性 1 在氧化剂或空气存在下 金属铜盐 CuI 可导致铜 乙炔络合物的形成 它进一步引起末端炔的自身偶联反应 2 通常使用的含磷配体大多数对水和空气敏感 并且反应中含磷配体在升温过程中容易发生分解生成磷酸盐3 现有Sonogashira交叉偶联反应的催化体系对反应底物也是有限制的 一般是芳基碘化物 溴化物和活化的芳基氯化物 Sonogashira反应 Sonogashira反应研究进展 几个方面 1 新配体的引入 2 新型催化体系的发现 3 底物的种类增多 Sonogashira反应研究进展 1 新配体的引入 在原催化体系Pd OAC 2 PPh3和CuI中引入配体NHC 同时改用DMF做溶剂 取得了较好的收率 1 新配体的引入 Sonogashira反应研究进展 以DABCO为配体 不同碘代芳烃和较活泼的溴代芳烃均可以顺利地与末端炔烃发生Sonogashira交叉偶联反应 而且醋酸钯的用量可以降低至0 0001mol 最高催化效率可以达到720000 2 新的催化体系的发现 氢气和惰性气体环境催化体系 Sonogashira反应研究进展 Elangovan等人控制反应在氢气和氮气或氩气下进行 可以使副反应 末端炔的自身偶联降低到2 较高收率地得到Sonogashira交叉偶联的产物 由于在氧化剂或空气存在下 金属铜盐 CuI 可导致铜 乙炔络合物的形成 它进一步引起末端炔的自身偶联反应 Sonogashira反应研究进展 2 新的催化体系的发现 无铜的钯催化体系 它是由钯催化剂和碱组成 其中常用的钯催化剂主要有Pd OAc 2 Pd2 dba 3 PdCl2 dppf PdCl2 PPh3 2 PdCl2 PCy 2 PdCl2 PdCl2 CH3CN 2等 常用的碱有 Cs2CO3 Bu4NOAc TBAF Pyrrolidine TEA DBACO等 无铜盐助催化剂的钯催化体系的优点是对空气不敏感 仅有微量的端炔的自身偶联产物形成 Sonogashira反应研究进展 3 底物的种类增多 底物种类的除了芳基卤代烃外 另外还有芳基磺酸酯 乙烯型卤代烃烯丙基卤代烃 脂肪族卤代烃和酰氯等 Sonogashira反应研究进展 3 底物的种类增多 Sonogashira反应研究进展 3 底物的种类增多 4 Stille反应 Stille反应 定义 有机锡化合物和不含 氢的卤代烃 或三氟甲磺酸酯 在钯催化下发生的交叉偶联反应 反应通式 该反应由JohnKennethStille和DavidMilstein于20世纪70年代首先发现 是有机合成中很重要的一个偶联反应 总数占到当下所有交叉偶联反应的一半以上 同时还被工业合成大量应用 Stille反应机理 Stille等在综合了大量实验数据的基础上提出了它的反应机理 他认为 反应分四步进行 1 氧化加成 2 金属转移 3 分子内异构化 4 还原消除 Stille反应优点 对底物的兼容性好 在空气中有机锡试剂非常稳定 对水和空气不敏感 反应产物形成锡盐 容易分离 反应选择性好 优点 有机锡试剂的制备 有机锡试剂的制备一般由活泼金属试剂与三烷基氯化锡反应制得 如 卤代芳烃的Stille反应 反应对于碘代 溴代以及活泼的氯代芳烃较易进行 而对于不活泼的氯代芳烃则基本不反应 卤代烷烃的Stille反应 这一反应对溴代烃在室温条件下就能进行 对底物的兼容性也好 但对于氯代烃则不反应 苄基卤的Stille反应 Crawforth等用一种含P和N配体的钯试剂作催化剂 对于苄基溴的催化效果比较好 酰卤的Stille反应 1 磺酰氯的S