肾上腺皮质激素类药.pdf

第二十九章 肾上腺皮质激素类药 肾 上 腺 被膜 皮质 髓质 被膜 皮质 髓质 球状带球状带 束状带束状带 髓 质 髓 质 被膜被膜 网状带网状带 皮皮质质 肾上腺皮质激素分类肾上腺皮质激素分类 皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾 体母核 甾 体母核的生物活性物质的总称 的生物活性物质的总称 盐盐皮质激素 皮质激素 醛固酮 去氧皮质酮等 醛固酮 去氧皮质酮等 球状带球状带分泌分泌 糖糖皮质激素 皮质激素 氢化可的松 可的松等 氢化可的松 可的松等 束状带束状带分泌分泌 性性激素 激素 网状带网状带分泌分泌 通常所指肾上腺皮质激素 不包括性激素 临床常用的皮质激素是指糖皮质激素 通常所指肾上腺皮质激素 不包括性激素 临床常用的皮质激素是指糖皮质激素 第一节 糖皮质激素类药第一节 糖皮质激素类药 糖皮质激素糖皮质激素 giucocorticoids GCs 是体内 重要的内分泌激素 具有广泛的生理作用 是体内 重要的内分泌激素 具有广泛的生理作用 调节机体的主要物质代谢 调控机体器官的发育和功能 参与机体的 调节机体的主要物质代谢 调控机体器官的发育和功能 参与机体的应激应激反应 维持机体内环境 的平衡 反应 维持机体内环境 的平衡 体内体内GCs的合成和分泌受的合成和分泌受HPA轴的调节轴的调节 分泌调节分泌调节 下丘脑下丘脑 垂体前叶垂体前叶 肾上腺皮质轴肾上腺皮质轴 hypothalamic pituitary adrenal axis 调节 调节 促肾上腺皮质激素释放激素促肾上腺皮质激素释放激素 促肾上腺皮质 激素 促肾上腺皮质 激素 皮质醇皮质醇系统系统 具有昼夜节律性 具有昼夜节律性 每日上午每日上午8 10时分泌高潮 时分泌高潮 午夜午夜12时为低潮 时为低潮 由由ACTH昼夜节律所引起 昼夜节律所引起 了解其节律性对制订GCs的给药方案有指导意义 了解其节律性对制订GCs的给药方案有指导意义 主要为皮质醇皮质醇 cortisol 氢 化可的松 hydrocortisone 和少量可的松可的松 cortisone 分 类分 类 按来源 按来源 天然 可的松 氢化可的松天然 可的松 氢化可的松 人工合成 泼尼松人工合成 泼尼松 强的松强的松 泼尼松龙 泼尼松龙 强的松龙强的松龙 地塞米松 曲安西龙 倍他米松 氟轻松等 地塞米松 曲安西龙 倍他米松 氟轻松等 按按t1 2 短 效 可的松 氢化可的松短 效 可的松 氢化可的松 中 效 泼尼松龙 甲泼尼松中 效 泼尼松龙 甲泼尼松 长 效 地塞米松 倍他米松长 效 地塞米松 倍他米松 糖皮质激素类药糖皮质激素类药 C11是酮基 的为前体药 是酮基 的为前体药 C1 2为双键 抗炎及糖代作 用增强 为双键 抗炎及糖代作 用增强 F C9引入引入F C16引 入 引 入 CH3 使抗炎更 强 水盐代谢更弱 使抗炎更 强 水盐代谢更弱 C17有羟基 C11上有酮基或羟基 构效关系构效关系 糖皮质激素类药糖皮质激素类药 可的松 泼尼松 肝内转化为 氢化可的松 泼尼松龙 才有生物活性 如可的松变为泼尼松泼尼松 氢化可的松变为泼尼松龙泼尼松龙 常用糖皮质激素类药物比较常用糖皮质激素类药物比较 短效中效长效 可的松 氢化可的松 强的松 强的松龙 曲安西龙 地塞米松 倍他米松 短效中效长效 可的松 氢化可的松 强的松 强的松龙 曲安西龙 地塞米松 倍他米松 抗炎作用 糖代谢半衰期抗炎作用 糖代谢半衰期 水盐代谢等效剂量水盐代谢等效剂量 药动学 药动学1 1 糖皮质激素类药糖皮质激素类药 吸收 口服 注射均可吸收 分布 氢化可的松80 与皮质激素转运蛋白 CBG 结 合 10 与白蛋白结合 10 为游离型 在肝分布较多 生物转化 肝内代谢 C4 5双键还原失活 C3酮基 由羟基取代 排泄 羟基与葡萄糖醛酸或硫酸结合 经肾排泄 口服可的松或氢化可的松 后1 2小时血药浓度可达高 峰 一次给药作用持续8 12小时 药动学 药动学2 2 糖皮质激素类药糖皮质激素类药 减减量 肝病 CBG合成 游离型药物 肾病 排泄减慢 半衰期延长 加加量 与肝微粒体酶诱导剂合用 如苯巴比妥 苯妥英钠 等 肝灭活加速 可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效 严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙 糖皮质激素类药糖皮质激素类药 生理效应 生理效应 主要是对代谢的效应 潴钠排钾潴钠排钾 排钙磷排钙磷 低血钙低血钙 骨质脱钙骨质脱钙 骨质疏松骨质疏松 弱盐皮质激素作用弱盐皮质激素作用 抗抗VitDVitD的作用 的作用 减少钙的吸收减少钙的吸收 水盐水盐代谢代谢 游离脂肪酸增多游离脂肪酸增多 血胆固醇增高血胆固醇增高 满月脸满月脸 向心性肥胖向心性肥胖 促进脂肪分解促进脂肪分解 激活四肢皮下的脂酶激活四肢皮下的脂酶 四肢脂肪重新分步于躯干四肢脂肪重新分步于躯干 脂肪脂肪代谢代谢 皮肤变薄皮肤变薄 淋巴 肌肉萎缩淋巴 肌肉萎缩 生长减慢生长减慢 伤口愈合延缓伤口愈合延缓 分解增加分解增加 抑制合成抑制合成 造成负氮平衡造成负氮平衡 蛋白质蛋白质代谢代谢 血糖 血糖 促进糖异生促进糖异生 减少葡萄糖分解减少葡萄糖分解 组织利用葡萄糖减少组织利用葡萄糖减少 糖糖代谢代谢 糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用 GCs作用广泛而复杂 且随剂量不同而异 作用广泛而复杂 且随剂量不同而异 生理情况下生理情况下 主要影响物质代谢的过程 主要影响物质代谢的过程 生理效应生理效应 见前表 见前表 超生理剂量超生理剂量 具有 具有抗炎抗炎 抗免疫抗免疫 抗毒抗毒 抗休克抗休克等等药理作用药理作用 1 抗炎作用抗炎作用 非特异性 强 各种原因所致炎症反应均有效非特异性 强 各种原因所致炎症反应均有效 改善红肿热痛症状 防止黏连及瘢痕形成 减少 后遗症 改善红肿热痛症状 防止黏连及瘢痕形成 减少 后遗症 在抑制炎症 减轻症状的同时 也降低机体的防 御功能 可致感染扩散 阻碍创口愈合 在抑制炎症 减轻症状的同时 也降低机体的防 御功能 可致感染扩散 阻碍创口愈合 GCs药理作用药理作用 GCs药理作用药理作用 抗炎作用机制抗炎作用机制 对炎症相关基因转录的调节 抑制炎症细胞功能 抑制炎症介质合成和释放 抑制炎症效应 对炎症相关基因转录的调节 抑制炎症细胞功能 抑制炎症介质合成和释放 抑制炎症效应 GCs 致炎因子的表达 抗炎因子的表达 致炎因子的表达 抗炎因子的表达 抗炎作用抗炎作用 GCs药理作用药理作用 2 免疫抑制作用免疫抑制作用 对免疫过程的许多环节均有抑制作用 小剂量抑制细胞免疫 大剂量干扰体液免疫 3 增强对应激的抵抗力增强对应激的抵抗力 通过提高血糖水平 使机体有足够的能量对 抗创伤 感染 出血 恐惧等的应激 4 血液与造血系统血液与造血系统 刺激骨髓造血机能 红细胞 血红蛋白 血小板 中性白细胞 淋巴细胞 抑制B细胞转化成浆细胞 减少抗体 生成 抑制体液免疫 抑制抗原抗 体反应后引起的有害物质的释放 抑制B细胞转化成浆细胞 减少抗体 生成 抑制体液免疫 抑制抗原抗 体反应后引起的有害物质的释放 5 中枢神经系统中枢神经系统 兴奋性提高 偶诱发精神失常 大剂量可使儿童惊厥 6 骨骼肌骨骼肌 允许浓度 生理所需 不足 软弱 无力 过量 类固醇肌病 7 消化系统消化系统 促进胃酸和胃蛋白酶分泌 可诱发或加重溃疡病 GCs药理作用药理作用 使用皮质类固醇激素治疗过程中并发的使用皮质类固醇激素治疗过程中并发的骨 骼肌无力和萎缩性肌病 骨 骼肌无力和萎缩性肌病 其确切发病机理 尚不清楚 可能与皮质类固醇激素影响了 肌细胞代谢和功能活动的若干环节有关 其确切发病机理 尚不清楚 可能与皮质类固醇激素影响了 肌细胞代谢和功能活动的若干环节有关 糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的作用机制 影响基因表达 基因效应 影响基因表达 基因效应 GCs GR 胞质中胞质中 复合体 胞核 改变功能蛋白合成 效应 复合体 胞核 改变功能蛋白合成 效应 通过胞内受体介导 通过胞内受体介导 影响细胞内大约影响细胞内大约10 20 基因的表达 基因的表达 方向 阻遏方向 阻遏 诱导诱导 抑制转录因子 抑制转录因子 诱导产生特异性诱导产生特异性mRNA 糖皮质激素受体 糖皮质激素受体 GR 示意图 示意图 锌指锌指锌指锌指 ZnZn 配体结合区配体结合区 DNA结合区结合区 Tau 1区区 HSP90等结合区等结合区 N C ZnZn2 2 ZnZn2 2 主要分为三个功能区 主要分为三个功能区 与GCs结合 激活受体 锌指可以插入 靶基因DNA双 螺旋结构的深 沟中识别特定 的序列 与转录调节和核 移位有关 其功 能涉及与DNA结 合后基因转录的 激活 IP CBGCBG 皮质激素转运球蛋白 皮质激素转运球蛋白 皮质激素转运球蛋白 皮质激素转运球蛋白 S S 糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素 R R 糖皮质激素受体 糖皮质激素受体 糖皮质激素受体 糖皮质激素受体 R R 激活的糖皮质激素受体 激活的糖皮质激素受体 激活的糖皮质激素受体 激活的糖皮质激素受体 HSPHSP 热休克蛋白 热休克蛋白 热休克蛋白 热休克蛋白 IPIP 免疫亲和素免疫亲和素免疫亲和素免疫亲和素 R R IP S HSP70 HSP90 R R 激素激素 受体 二聚体 激活 受体 二聚体 激活 R R DNA GRE 转录复合体 转录复合体 RNA聚合酶等 聚合酶等 pre mRNA mRNA 生物效应 功能蛋白 生物效应 功能蛋白 细胞浆 细胞核 细胞浆 细胞核 编辑 不稳定 编辑 不稳定 CBG S S S S S SS 糖皮质激素基本作用模式糖皮质激素基本作用模式糖皮质激素基本作用模式糖皮质激素基本作用模式 核移位 GCs与GR 结合 GR 构型改变 与热休 克蛋白及 免疫亲和 素解离 复合物进 入胞核 糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的临床应用 1 替代疗法替代疗法 治疗急性或慢性肾上腺皮质功能减退症 艾迪生病 脑 垂体功能减退症和肾上腺次全切除术后的补充 2 急性严重感染急性严重感染 中毒性或伴休克者 必须与有效 足量 敏感有效 足量 敏感的抗菌药物合用 病毒性感染一般不用 以免减弱防御功能 因有促使病毒扩散的危险 3 自身免疫性疾病和过敏性疾病自身免疫性疾病和过敏性疾病 抑制免疫 缓解症状 1 自身免疫性疾病 2 过敏性疾病 一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药 对危重病例或其他 药物无效时作为辅助治疗 3 抑制异体皮肤或脏器移植后的排斥反应 常联用免疫抑制剂 4 支气管哮喘 吸入应用 类风湿疾病 全身性红斑狼疮 硬皮病 肾病综合征 自身免疫性贫血 风湿病 重症肌无力 皮肌炎 与自主免疫有关的慢性溃疡性结肠炎和慢性活动性肝炎等 GCs临床应用临床应用 4 解除炎症症状及抑制瘢痕形成解除炎症症状及抑制瘢痕形成 抗炎 防止某些炎症后遗 症 5 血液病血液病 疗效不一 且短暂缓解 停药后易复发 6 皮肤病皮肤病 利用其抗炎作用 7 眼部疾病眼部疾病 非特异性眼炎 8 脑水肿脑水肿 寄生虫或新生物所致水肿 创伤或脑血管疾病的水 肿效果不明显 9 急性脊髓损伤急性脊髓损伤 可减轻神经功能损害 在损伤发生的24 36h内 大剂量 静脉给予 抑制了自由基介导的细胞损伤 可用于急性淋巴细胞性白血病 淋巴瘤 再生障碍性贫血 粒细胞减少症 血小 板减少症和过敏性紫瘢等 如接触性皮炎 湿疹 牛皮癣 神经性皮炎等 虹膜炎 角膜炎 视网膜炎和视神经炎等 长期大量应用GCS引起 的不良反应 长期大量应用GCS引起 的不良反应 肾上腺皮质功能亢进综 合症 肾上腺皮质功能亢进综 合症 库欣综合征 表现 向心性肥胖 满月脸 水牛背 低血钾 高血压 肌肉 萎缩无力 浮肿 高血 脂 糖尿 易感染及骨 质疏松等 措施 一般不需特殊 治疗 必要时对症处理 低盐 低糖 高蛋白饮 食 适量补钾 GCs不良反应不良反应 GCs不良反应不良反应 诱发或加重感染诱发或加重感染 由于由于GCs抗炎 抗免疫而不抗病原体 降低 了机体防御功能 抗炎 抗免疫而不抗病原体 降低 了机体防御功能 诱发感染 体内潜在病灶扩散 如诱发感染 体内潜在病灶扩散 如TB 肾病综合征 时 肾病综合征 时 诱发或加重溃疡诱发或加重溃疡 刺激胃酸或胃蛋白酶的分泌 降低胃肠粘膜 对胃酸的抵抗力 刺激胃酸或胃蛋白酶的分泌 降低胃肠粘膜 对胃酸的抵抗力 少数可诱发胰腺炎或脂肪肝少数可诱发胰腺炎或脂肪肝 对孕妇偶可引起畸胎对孕妇偶可引起畸胎 白内障白内障 儿童更易发生 停药后可能不会完全恢复 甚至继续加 重 儿童更易发生 停药后可能不会完全恢复 甚至继续加 重 个别病人有精神或行为的改变个别病人有精神或行为的改变 可能诱发精神病或癫痫 可能诱发精神病或癫痫 长期大量应用GCS引起 的不良反应 长期大量应用GCS引起 的不良反应 GCs停药反应停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全 医源性肾上腺皮质功能不全 减量过快 突然停药 停药后1年内遇严重应激 减量过快 突然停药 停药后1年内遇严重应激 反跳现象与停药症状 反跳现象与停药症状 减量过快 突然停药减量过快 突然停药 疾病复发或加重疾病复发或加重 肾上腺危象肾上腺危象 急性肾上腺皮质功能减退症 产生一系列肾上腺皮质 激素缺乏的急性临床表 现 高热 胃肠紊乱 循环虚脱 神志淡漠 萎靡或躁动不安 谵妄 甚至昏迷 糖皮质激素停药反应 及防治措施 糖皮质激素停药反应 及防治措施 长期长期长期长期 用药用药用药用药 负反馈负反馈负反馈负反馈 ACTH ACTH 皮质萎缩皮质萎缩皮质萎缩皮质萎缩 内源性内源性内源性内源性 外源性外源性 减量过快 骤然停药 减量过快 骤然停药 皮质功皮质功皮质功皮质功 能不全能不全能不全能不全 应激应激应激应激 肾上腺肾上腺肾上腺肾上腺 皮质危象皮质危象皮质危象皮质危象 一般一般一般一般 替代替代替代替代 应激应激应激应激 替代替代替代替代 加大加大加大加大 剂量剂量剂量剂量 恢复恢复恢复恢复 剂量剂量剂量剂量 依赖性疾依赖性疾依赖性疾依赖性疾 病未控制病未控制病未控制病未控制 长期长期长期长期 用药用药用药用药 原有疾病原有疾病原有疾病原有疾病 复发或恶化复发或恶化复发或恶化复发或恶化 出现原有疾出现原有疾出现原有疾出现原有疾 病没有症状病没有症状病没有症状病没有症状 反跳反跳反跳反跳 现象现象现象现象 停药停药停药停药 症状症状症状症状 因此停药时必须逐步 减量 在停药后可连续用 适量ACTH 停药后1年内遇应激 情况时 应及时给予 足量糖皮质激素 糖皮质激素的禁忌症糖皮质激素的禁忌症 缺乏有效抗生素的病毒 真菌感染 缺乏有效抗生素的病毒 真菌感染 活动性结核病 糖尿病 活动性结核病 糖尿病 消化性溃疡消化性溃疡消化性溃疡 消化性溃疡 骨质疏松 骨折或创伤修复期 骨质疏松 骨折或创伤修复期 有精神病有精神病和癫痫病史者和癫痫病史者和癫痫病史者 和癫痫病史者 妊娠初期妊娠初期 糖皮质激素的用法及疗程糖皮质激素的用法及疗程 常用疗法 常用疗法 全身给药 全身给药 因人因病而定 并根据病情随时调整因人因病而定 并根据病情随时调整 1 1 小剂量替代疗法小剂量替代疗法 2 2 大剂量冲击疗法大剂量冲击疗法 3 3 一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法 每日晨给药法隔晨给药法每日晨给药法隔晨给药法 4 4 中程疗法中程疗法 局部外用局部外用 严格掌握给药剂量 方法和疗程严格掌握给药剂量 方法和疗程 1 1 小剂量替代疗法 小剂量替代疗法 小剂量替代疗法 小剂量替代疗法 适用范围 适用范围 垂体前叶功能减退和慢性肾上腺皮质功能垂体前叶功能减退和慢性肾上腺皮质功能 不全者 不全者 给药方法给药方法 常用药物 氢化可的松常用药物 氢化可的松 剂量 剂量 生理需要量 生理需要量 每日每日2020 30mg 30mg 途径 口服给药途径 口服给药 发生严重应激状况时需静脉滴注发生严重应激状况时需静脉滴注 疗程 视病情而定疗程 视病情而定 数月数月 数年 有的需终生给药数年 有的需终生给药 GCs用法及疗程用法及疗程 适用范围 适用范围 急性 重度 危及生命的疾病的抢救 如急性 重度 危及生命的疾病的抢救 如 过敏性休克 急性移植排斥反应等急症 过敏性休克 急性移植排斥反应等急症 给药方法给药方法 常用药物 氢化可的松常用药物 氢化可的松 剂量 每日数百以至剂量 每日数百以至1000mg 1000mg 途径 静脉给药途径 静脉给药 疗程 一般不超过疗程 一般不超过3 3天就突然停药天就突然停药 GCs用法及疗程用法及疗程 2 2 大剂量突击疗法 大剂量突击疗法 大剂量突击疗法 大剂量突击疗法 适用范围 适用范围 反复发作 病变范围广泛的慢性病 如风反复发作 病变范围广泛的慢性病 如风 湿性关节类 类风关 肾病综合征等 湿性关节类 类风关 肾病综合征等 给药方法给药方法 常用药物 泼尼松常用药物 泼尼松 不宜用长效药物 不宜用长效药物 途径 口服给药途径 口服给药 剂量 剂量 每次每次10 30 mg 10 30 mg TidTid 获得临床疗效后逐渐减量 获得临床疗效后逐渐减量 最小维持量应稍高于生理分泌量 最小维持量应稍高于生理分泌量 维持量用法 维持量用法 1 1 每日晨给药法 每日晨给药法 2 2 隔日晨给药法 隔日晨给药法 疗程 疗程 视病情而定视病情而定 数月数月 数年数年 GCs用法及疗程用法及疗程 3 3 一般剂量长程疗法 一般剂量长程疗法 一般剂量长程疗法 一般剂量长程疗法 GCs用法及疗程用法及疗程 一般剂量长程