高同型半胱氨酸在动脉粥样硬化形成过程中的作用.doc

高同型半胱氨酸在动脉粥样硬化形成过程中的作用来源：齐鲁医学杂志 作者：冯玉奎1，张立营1，许会彬2 2011-6-30 摘要: 【关键词】 高同种半胱氨酸血症。近年来，多项实验研究显示，同型半胱氨酸(Hcy)水平升高与AS性血管疾病和血栓形成密切相关，是AS的重要危险因素3。探讨其作用机制，对AS的防治具有重要意义。1Hcy的代谢途径Hcy是一种含硫非必需氨基酸，不属于组成蛋白质的20种氨基酸，体内不能合成，来源于甲硫氨酸的中间代谢产物。.【关键词】 高同半胱氨酸血症;动脉粥样硬化;综述动脉粥样硬化(AS) 是临床常见的种心血管疾病，是造成人类死亡的常见原因之一传统观点认吸烟、饮酒、高血压、高脂血症等是AS的危险因素1-2。近年来，项实验研究显示，同型半胱氨酸(Hcy)水平升高与AS性血管疾病和血栓形成密切相关，是AS的重要危险因素3。探讨其作用机制，对AS的防治具有重要意义。1Hcy的代谢途径Hcy是一种含硫非必需氨基酸，不属于组成蛋白质的20种氨基酸，体内不能合成，来源于甲硫氨酸的中间代谢产物。Hcy 主要有两条代谢途径：甲基化过程，即通过叶酸循环途径，以甲基四氢叶酸作为甲基供体，以VitB12作为辅助因子，在蛋氨酸合成酶的催化下形成L-蛋氨酸;转硫过程，由VitB6依赖的胱硫醚合成酶催化完成，代谢产物进入三羧酸循环或由尿排出5。2高Hcy血症形成的因素高Hcy血症以血浆中Hcy和同型半胱氨酸巯内酯水平增高为特征。正常人空腹血浆Hcy浓度为515 mmol/L，根据血浆Hcy水平不同分为轻度、中度和重度高Hcy血症。影响Hcy 水平因素很多，肾衰竭是引起高Hcy血症的主要原因6。肾脏在Hcy 的代谢清除中发挥了关键的作用，正常人每天产生约1520 mmol 的Hcy，其中部分在细胞内分解代谢，只有约1.5 mmol 的Hcy 释放到血浆中通过肾脏摄取和代谢，血浆中70%的Hcy得到清除;另外，与Hcy 代谢有关的酶如亚甲基四氢叶酸还原酶和甲基转移酶等均存在于肾组织内，肾组织受损时，些酶缺乏或活性丧失均可导致代谢通道受阻，致血中Hcy 累积。遗传因素、营养不良、一些药物、年龄、性别和吸烟等也影响血浆Hcy 浓度。3高Hcy血症致AS的机制AS的发病机制至今尚未阐明，目认为血管内皮损伤引起血管收缩异常，血小板黏附、聚集、血栓形成及动脉中膜血管平滑肌细胞增殖，促进AS的形成。氧化低密度脂蛋白是动脉粥样斑块形成的关键。细胞因子的失衡，病毒及肺炎衣原体感染，受体缺失，细胞凋亡及癌基因异常表达等多种因素在AS形成中起协同作用7-9。3.1Hcy活化炎症反应有研究表明，在免疫相关性血管炎病人中，高Hcy、氧化应激、B 族维生素缺乏与细胞免疫功能的活化密切相关。王鸿雁等10研究认为，高Hcy能增加单核细胞对炎症刺激的反应。Hcy能引起许多炎症递质如白细胞介素、肿瘤坏死因子、晚期糖基化终末产物受体的释放，引起单核细胞、中性粒细胞对内皮细胞的黏附，白细胞在粥样斑块中的聚集，导致AS的形成。3.2高Hcy致血管内皮损伤血管内皮细胞受损是引起AS的关键因素，体内外研究均证实，高Hcy水平对血管内皮具有毒性作用。JIN等11用0.52.5 mmol/L的Hcy作用于脐动脉内皮细胞，结果显示，Hcy 抑制内皮细胞精氨酸转运蛋白的表达，减少了内皮细胞对L-精氨酸的摄取，降低了内皮源性NO合酶对L-精氨酸的利用，使NO产生减少，超氧阴离子产生增多，直接导致内皮细胞的氧化损害。3.3高Hcy水平促进脂蛋白的氧化氧化修饰的低密度脂蛋白在AS的形成过程中起重要作用，这些氧化修饰的脂蛋白易被巨噬细胞吞噬，吞噬脂蛋白的巨噬细胞随后转变成泡沫细胞，导致脂质条纹病变的产生和纤维斑块的形成。当血浆中Hcy 水平增高时，Hcy 间的自身氧化增强，活性氧产生增多，促使循环中和细胞膜上的脂蛋白发生过氧化，干扰正常低密度脂蛋白(LDL)代谢的转录因子和信号传导途径，导致LDL 的氧化12。Hcy 修饰LDL 形成Hcy-LDL，Hcy-LDL 易被巨噬细胞吞噬。研究表明，Hcy-LDL 容易跟清道夫受体结合，而不易跟LDL 受体结合，这样使其易被巨噬细胞吞噬，引起细胞内胆固醇聚集和泡沫细胞的形成13。3.4其他机制Hcy还能通过促进血管平滑肌细胞的增殖，破坏凝血与纤溶系统之间的平衡，降低细胞内谷胱甘肽的含量等机制来促进AS的形成14。总之，AS的发病机制十分复杂，Hcy与AS形成之间的关系以及机制的研究已取得一定进展，但还存在许多尚未阐明的问题，值得进一步深入研究。4高Hcy血症的治疗措施治疗高Hcy血症应考虑如下3 方面：抑制Hcy生成，促进Hcy代谢，对抗Hcy 的作用。叶酸、VitB6、VitB12有助于降低Hcy。叶酸每天至少200 g，可使总Hcy水平下降4 mol/L;VitB12推荐量为200 g，能使总Hcy水平下降10%15%;VitB6不能降低空腹血总Hcy水平，但能降低蛋氨酸负荷后引起的高Hcy血症。应用叶酸、VitB6、VitB12虽可降低血浆Hcy水平，但对已发生的严重病理变化则难