老年肝炎的诊断与治疗.doc

张玲霞教授：老年病毒性乙型肝炎的诊断与治疗来源: 中国医学前沿网 作者：罗生强，张玲霞单位：（解放军第302医院 感染内科，北京 100039）入站时间：2009-12-09 16:06:0060岁以上的老年人罹患病毒性肝炎者称为老年肝炎。老年人病毒性肝炎在老年传染病中占首位，而老年人乙型肝炎（hepatitis B，HB）占50%以上。老年人HB在流行病学、临床表现、诊断及治疗方面具有其特殊性。1老年时期的生理特点1.1老年人肝脏重量的变化 老年人肝细胞的消失与再生功能的减退使肝脏重量减轻或萎缩。60岁以上老年人肝脏重量呈直线减轻的趋势，90岁时仅为正常重量的1/2。60岁以上的老年人肝脏血流量减少40%，90岁以后仅为青年人的1/3。1.2老年人肝细胞变化 老年人肝细胞数量明显减少，60岁以后肝细胞数量开始减少，70岁以后减少明显，至85岁时肝细胞数量只有青壮年的50%左右。1.3老年人细胞器的改变 60岁以后线粒体及微粒体数量明显减少，粗面内质网与光面内质网增多，可见膨胀和空泡化。溶酶体数量增多，高尔基器表面区域减少。1.4老年人肝功能的变化 老年人肝脏的代谢功能比青年人降低约2/5，库普弗细胞的吞噬功能则比青年人平均降低约2/3。1.5老年人免疫系统的变化 60岁以上的老年人胸腺组织已不易测到，细胞免疫功能显著受损。T淋巴细胞功能受损，B淋巴细胞功能也随之下降，致使体液免疫功能发生改变。2老年HB的流行病学特点 老年人病毒性肝炎的发病率占总肝炎发病率的2%3%，也有报道称老年肝炎占同期肝炎住院者总数的7.04%。病原学以乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）为首位（53.8%），未定型肝炎占第2位（31.45%），戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）为第三位（11.06%）。 老年急性肝炎占所有急性肝炎的10%左右，约占老年肝炎的1/3。病原学以HEV为主，占50%以上，其次为丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）或HBV。有报道对近3年住院治疗的急性老年肝炎患者267例的临床资料作初步分析。甲、乙、丙和戊型肝炎分别占8.99%、4.87%、5.62%和58.43%，重叠感染占14.98%，病原未定占7.12%。 老年HBV感染中各种疾病谱的构成比与其他年龄段不同，急性乙型肝炎（acute hepatitis B，AHB）约10%，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）轻度约15%，中度至重度约45%，肝硬化约30%。据老年病毒性肝炎病因学分析，近年老年性肝炎仍以CHB为主（占50.3%）；HCV占23.2%。慢性重型肝炎以HB为主，丙型肝炎少见，比例约为20:1。老年肝炎重叠病毒感染多，约占17.5%，占老年重型肝炎的32.1%。重叠感染中慢性肝炎以HB为主，丙型肝炎少见。 我们对本院近5年住院治疗的1098例部队肝病患者进行初步的统计分析，老年肝炎281例，占总患者的25.6%，单纯甲型、乙型、丙型和戊型肝炎分别占0.4%、55.9%、14.2%和10.4%，病原未定占2.1%。重叠感染占3.7%（HBV+HEV 1例，占0.4%；HBV+HCV 8例，占2.9%；HBV+HAV 1例，占0.4%）。老年HBV感染中各种疾病谱的构成比，AHB 5例，占1.8%，CHB轻度21例，占7.5%，中度32例，占11.4%，重度1例，占0.4%，CHB（重型）2例，占0.7%，HB肝硬化代偿期51例，占18.1%，失代偿期35例，占12.5%。HB及其肝硬化为老年肝病最主要的疾病，共占80.4%。3老年HB的临床特点3.1老年AHB的临床特点 （1）起病隐匿，发热者不多见，消化道症状不典型，自觉症状与病变重度不一致。 （2）黄疸多见（超过80%），且多在中度黄疸以上，高黄疸型占30%左右。 （3）淤胆型发生率高，黄疸持续时间较长，消退较慢。 （4）肝实质损害较重，病情较重。3.2老年CHB的临床特点 （1）主要临床表现：常见症状为乏力、纳差、腹胀、肝区痛，少数有发热；主要体征为肝掌、蜘蛛痣、巩膜及周身黄染、肝大、脾大。临床检验结果与其他年龄段有所不同： 谷丙转氨酶（alanine amino-transferase，ALT）增高幅度不大，凝血酶原活动度降幅较小，但病情未必不严重。 碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和-谷氨酰转肽酶（-glutamyl transpeptidase，GT）升高较多见。 易发生蛋白代谢障碍，低蛋白血症和球蛋白增高较常见。 （2）病情较重：起病、病情发展及恢复均较缓慢。黄疸发生率较高，持续时间较长。病情较重，合并肝衰竭的患者可达15%25%，肝炎病死率超过10%。易发生出血、脑病、水电解质紊乱及多器官衰竭。有报道，老年HB黄疸发生率为91.8%，总胆红素水平为（164.391.7）mol/，重型肝炎发生率为19.7%，重型肝炎病死率为95.83%。与非老年HB存在明显差异。 （3）夹杂症和合并症多且复杂：约40%70%的患者夹杂有心血管和呼吸道疾病以及糖尿病、溃疡病、胆结石等。慢性HBV感染的老人因夹杂病死亡的比直接因HBV感染死亡的更多。大组老年病毒性肝炎病例分析，合并高血压、慢性支气管炎和肺气肿各约10%，冠心病和溃疡病各约5%，病死率9.7%。并发症的发生率约为20%30%，而重型肝炎患者的并发症更为常见，有报道为100%。 （4）慢性进展较多：慢性化率为25%40%（其他年龄段为5%10%）。在CHB中肝硬化发生率可达25%，原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发生率可达8%。 （5）HCC发生率较高：老年HCC有显著的特点：肝功能较差、慢性肝病的表现较多、夹杂病尤其糖尿病较多。但瘤体较小、包膜较完整、转移较少、甲胎蛋白（-fetoprotein，FP）增高较少。可切除率、切除后的生存率可与年轻病例相比拟。 （6）老年人失代偿期乙肝肝硬化病死率达63%，其直接死亡原因以多器官功能衰竭最多，占27.3%，其次为肝肾综合征、肝性脑病、失血性休克。在发生多器官功能衰竭患者中，多存在感染、消化道出血、电解质紊乱等并发症。4老年人HB诊断中的问题 依据实验室检查结果，确诊HB并非困难，但仍有尚待解决的问题： （1）进展性慢性肝病易漏诊：慢性HBV感染可潜在发展，至老年显现症状时已是CHB，甚至已是肝硬化。这些患者可能有反复发生的肝病症状，细致检查可能发现一些慢性肝病的表现。CHB、肝硬化进展为HCC，只是原有症状的延续，故常被漏诊。 （2）其他肝胆疾病多：老年人不同病因肝病的发生率较高，故须在不同的肝病间进行鉴别诊断，老年人中酒精性肝病和药物性肝病较多；老年时重度心血管病常有肝损害，心源性肝硬化须鉴别除外。自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、特发性血色病至老年时可有进展性肝病（包括肝硬化），有相应特征性血清学表现。肝活体组织检查有助于上述肝病的相互鉴别。 （3）胆结石在老年人多发，疼痛可很轻微，而同样有黄疸和ALT升高。只要想到这些可能，便进行相应的影像检查，可以避免误诊。 （4）肿瘤：一些肿瘤和胆管疾病可被误诊为肝炎；胰腺癌、壶腹癌、胆管癌，多发于6070岁，起病隐袭，疲乏、食欲不振、黄疸、肝脏肿大、ALT和ALP升高，与老年肝炎的症状相似。5老年HB患者的治疗5.1一般治疗 最基本的三项措施是饮食、休息和心理治疗。饮食的原则是足够热量、高糖、高蛋白、适量脂肪、丰富的维生素和适量矿物质。肥胖的患者需减肥；病变明显活动时应休息，恢复期可逐渐增加活动量，但须避免过劳；减轻患者的种种心理负担，既要给患者信心，又要让患者有耐心。5.2AHB的治疗 AHB目前无特殊有效的药物治疗。故采取合理饮食，注意休息营养及适当药物治疗等综合措施即可。针对病情较重者，在强调积极的保肝护肝治疗的同时，尤应注意积极的支持治疗，预防重症或亚急性重症肝炎的发生。 AHB的病情发展，绝大多数为自限性，经过一般对症和辅助治疗，即可恢复，一般不需抗病毒或应用免疫增强剂治疗。但老年人免疫功能低下，可应用免疫增强剂，有利于病情的治疗与恢复。有报道，老年AHB患者应用大剂量胸腺肽（160 mg，静点，1次/日）治疗3周，疗程结束时治疗组与对照组比较，ALT复常率分别为92.2%、80%（P0.05）， HBV表面抗原（HBV surface antigen，HBsAg）阴转率分别为88.5%和40%（P0.01）， HB e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阴转率为92%和45%（P0.01），抗HBe阳转率分别为85%和30%（P0.01）。提示大剂量胸腺肽对老年急性HBV感染者可促进免疫功能的调节，能早期彻底清除HBV，缩短疗程，改善肝功能，减少CHB的发病率，是一种治疗AHB的有效手段。老年AHB如果发生暴发性肝炎或严重的亚急性肝坏死，可选用核苷（酸）类似物的治疗。5.3CHB的治疗 CHB治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 CHB治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。5.3.1抗病毒治疗主要包括（interferon ，IFN）和核苷（酸）类似物的治疗。 （1）IFN：IFN治疗不会产生耐药，对HBV有潜在的免疫介导作用，有机会获得持久的病毒学应答，还可能使HBsAg阴转。主要缺点是不良反应多，需皮下注射；对于失代偿期乙肝肝硬化或自身免疫性疾病及不能控制的严重抑郁症或精神病患者，禁用IFN。IFN治疗适用于HBeAg阳性或阴性的CHB患者，疗程48周或更长。 注意事项：老年人患HB一般时间较长，部分患者已伴有肝硬化，此类患者IFN治疗的疗效欠佳。加上老年人常伴有其他夹杂病症，所以应慎用IFN治疗。应用IFN治疗的患者均应监测可能出现的不良反应，如中性粒细胞绝对计数应大于等于1.5109/L。治疗期间，出现明显的不良反应时，应及时停用IFN。 （2）核苷（酸）类似物：治疗CHB的药物包括拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦。国内除替诺福韦未上市外，其余四种药均可供选择。核苷（酸）类似物的优点是抗病毒效果好、耐受性好、能口服且良反应少。缺点是耐药风险、疗程不明确、HBe和HBs血清转换率低。有肾功能不全的患者须按肌酐清除率斟酌剂量。所有适合IFN治疗的老年CHB患者均可应用核苷类药物治疗。此外，还可用于代偿期或失代偿期的肝硬化患者、接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性HBV感染者、拟接受肝移植和肝移植后的HB患者。核苷类药物一般需要长期用药。由于不同患者的治疗应答不同，因而疗程各异，应强调疗程个体化和长期性。 注意事项：国内外有关老年CHB使用核苷类药物治疗除拉米夫定有部分报道外，较少见到阿德福韦、恩替卡韦或替比夫定等治疗的相关临床报道，故无法确定老年患者的治疗应答是否等同于年轻患者。一般来说，考虑到老年患者因夹杂病症较多或使用其它药物导致肾功能下降的可能性较高，所以，这类患者使用核苷类治疗时必须慎重。应该监测肾功能，并且按照肾功能进行剂量调整。尤其阿德福韦具有潜在的肾毒性，用药期间必须密切监测肾功能。我们应用恩替卡韦治疗老年CHB几十例，初步体会疗效好，未发现明显的不良反应，疗效不逊于非老年组。 日本学者报道40例老年（大于等于60岁）CHB患者予拉米夫定治疗，并以同期同样给予拉米夫定治疗的80例CHB患者（60岁）作对照。结果：ALT复常率，治疗1年时两组分别是76%和68%；3年时为86%和73%。HBV DNA阴转率，治疗1年时两组分别是74%和74%；3年时分别是76%和68%。酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸（YMDD）变异率，治疗1年时两组分别是16%和17%；3年时分别是46%和49%。疗效、耐药发生率与非老年组相当。 国内报道拉米夫定联合苦参素治疗老年CHB，12周、24周时的血清HBeAg阴转率和HBeAg/抗HBe血清转换率均显著高于拉米夫定组（P0.05）。这表明拉米夫定联合苦参素，能提高HBeAg阴转率和血清转换率。5.3.2抗炎保肝治疗甘草酸制剂、水飞蓟素类等有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器的作用，可改善肝脏生化学指标。联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶水平。老年人用甘草酸制剂时应注意对血压的影响，对伴有高血压病或甘草酸制剂（静点或口服）治疗引起血压升高者，应给予降压等对症处理，必要时停药观察。5.3.3免疫调节治疗胸腺肽1可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受IFN和核苷（酸）类似物治疗的患者，有条件者可用胸腺肽1 1.6 mg ，每周2次，皮下注射，疗程6个月。5.3.4抗纤维化治疗抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。肝纤维化和肝硬化按中医学理论和临床经验属正虚血瘀证范畴，故抗纤维化多采用益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾的治疗方法。已上市的多个抗肝纤维化中药方剂（如复方鳖甲软肝片等）均有一定的疗效。6老年HB诊治处理中的注意事项 （1）由于老年肝炎临床表现不典型，加之老年人的生理特点，临床上应仔细检查，结合详细的病史、体格检查和实验室检查及B超等影像学特征，提高临床诊断的准确率并减少临床的误诊和漏诊。 （2）黄疸上升速度较快者，应密切监测凝血功能，尽早按重型肝炎处理，采用中西医结合的综合疗法，保证足够的热量供应，及时补充人血白蛋白及血浆等血液制品。 （3）老年肝炎的治疗原则与低龄者相同。由于高龄者的生理特点，要特别强调热量供给、水盐代谢调节等支持疗法和合并症的防治。用药要谨慎，禁用对肝脏有损害的药物。要时刻注意保护重要脏器的功能。 （4）在治疗重型肝炎的同时，应积极预防并及时处理各并发症，要时刻保护重要脏器的功能，预防多脏器功能衰竭。对原有的夹杂症应根据重型肝炎后可能出现的不同表现，随时调整治疗。注意防治水及电解质的紊乱，及时纠正酸碱失衡。 （5）慎用免疫抑制剂，避免使用有损害心、肝、肾的药物。可以用免疫增强剂提高免疫功能并预防发生感染。（6）做到饮食有规律，荤素搭配，饮食要低脂肪、低糖、高蛋白。蛋白质饮食包括植物蛋白和动物蛋白，如豆制品和各种肉类。并且要多食蔬菜和水果，以补充足够的维生素和纤维素，这些都有助于病情恢复。脂肪的摄入量不宜过多，以占总热量的25%左右为宜，进食清淡易消化的食物，以避免脂肪肝及老年性疾病的发生。进食量要适当，食之过饱导致消化不良，也加重肝脏负担，一般认为吃饭八成饱比较合适。 总之，老年人HB临床表现复杂，自觉症状不典型，病初易误诊。急性少见，慢性居多；常伴肝纤维化或肝硬化；病情较重，恢复较慢，夹杂症和合并症多且复杂。临床上应早诊断，早治疗，以取得较好的疗效。参考文献1 骆抗先. 乙型肝炎基础和临床（第3版）. 人民卫生出版社，2006：514-5152 罗生强，张玲霞. 老年人病毒性肝炎的临床特点J. 中华老年医学杂志，2005，24（8）： 572-5733 姜杰. 老年急性肝炎病原分析和临床特点J. 临床肝胆病杂志，2007，23（2）：137-1384 孙燕，关琦，刘春礼等. 拉米夫定与苦参素联合应用对老年慢性乙型肝炎血清