邻羧基苯甲醛.doc

内蒙古化工职业学院毕业论文引言邻羧基苯甲醛是合成苯噻啶关键中间体。英文名称为2-Carboxybenzaldehyde，其结构式如图1：图1 结构式苯噻啶化学名为1-甲基-4-9，10-二氢-4H-苯并4，5-环庚三烯并1，2-b-噻吩-4-亚基-哌啶，分子式为C19H21NS，分子量为295.45.国际通用名Pizotifen，简称BS-105(为苯噻啶的苹果酸盐)，性状为类白色结晶性粉末，熔点为147-152。苯噻啶是一种抗组胺镇痛药物，主要用于先兆性和非先兆性偏头痛的预防和治疗。其反应机理为5-羟色胺对抗剂，并有较强的抗组胺和较弱的抗乙酰胆碱作用。所谓的5-羟色胺是一种吲哚衍生物，英文名：5-hydroxy tryptamine，简称5-HT，普遍存在于动植物组织中。色氨酸经色氨酸羟化酶催化首先生成5-羟色氨酸，再经5-羟色氨酸脱羧酶催化成5-羟色胺。5-羟色胺最早是从血清中发现的，又名血清素，广泛存在于哺乳动物组织中，特别在大脑皮层质及神经突触内含量很高，它也是一种抑制性神经递质。在外周组织，5-羟色胺是一种强血管收缩剂和平滑肌收缩刺激剂。在体内，5-羟色胺可以经单胺氧化酶催化成5-羟色醛以及5-羟吲哚乙酸而随尿液排出体外。 5-HT必须通过相应受体的介导才能产生作用。5-HT受体分型复杂，已发现7种5-HT受体亚型。5-HT通过激动不同的5-HT受体亚型，可具有不同的药理作用，但5-HT本身尚无临床应用价值。苯噻啶与临床上同类药物相比，其特点主要体现在：临床效果好、毒性小，可长期使用；另一类特点是适应症广， 苯噻啶可用于:先兆性和非先兆性偏头痛的预防和治疗.；.对红斑性肢痛症，血管神经性水肿，极慢性荨麻疹，皮肤划痕症疗效显著；.对房性，室性早搏有一定的显著疗效。15内蒙古化工职业学院毕业论文第一章 文献综述1.1.苯噻啶的研究进展：1.1.1 苯噻啶的结构性质及历史图1-1 苯噻啶的结构图1为苯噻啶的结构，苯噻啶的外观为白色或类白色结晶性粉末，分子量为295.45，熔点147-152，主要用途为抗偏头痛药物。苯噻啶为5-羟色胺对抗剂，并有较强的抗组胺和较弱的抗乙酰胆碱作用。国外临床主要用于预防性治疗偏头痛及其他各种类型的血管性头痛，能减少或减轻，甚至完全解除偏头痛的发作。国内经232个偏头痛的病例的临床结果，有效率为89.5%，亦曾与国外进口样品”Sandonigran”进行对照，临床疗效一致。根据苯噻啶的药理作用，国内在临床上扩大了应用范围，初步结果对红斑性肢痛症，急慢性荨麻疹，皮肤划痕症疗效显著。对房性及室性早搏，亦有一定的疗效，目前尚在进一步扩大临床范围如皮质醇增多症（即柯兴氏综合征），以及大面积烧伤等方面。1.1.2 苯噻啶的药理学研究下面简单介绍一下苯噻啶的药理学研究，主要包括苯噻啶的药理毒理学研究，药代动力学研究以及它的适用症，用法用量，不良反应，禁忌症和注意事项等等。（1）药理毒理学研究：本品为抗偏头痛药，具有较强的抗5-羟色胺、抗组胺作用及较弱的抗胆碱作用。动物口服本品作安全性试验，半数致死量LD50分别为：小鼠880mg/kg、大鼠1500mg/kg、兔700mg/kg。（2）药代动力学研究：本品口服吸收良好，动物实验证明：狗口服本品1mg 后在57小时内达高峰血浓度。36%在24小时内排泄，在120小时内62%从尿中排泄，24%从粪便中排泄。半衰期T1/2为26小时。（3）适用症：主要用于先兆性和非先兆性偏头痛的预防和治疗，能减轻症状及发作次数。也可试用于红斑性肢痛症、血管神经性水肿、慢性荨麻疹、皮肤划痕症以及房性、室性早搏等。目前尚在扩进一步大临床范围，如皮质醇增多症（即柯兴氏综合征），以及大面积烧伤等方面。（4）用法用量：口服每次0.51mg(12片)，1日13次。为减轻嗜睡作用，第13日每晚服0.5mg(1片)，第46日每日中、晚各服0.5mg(1片)，第7天开始每日早、中、晚各服0.5mg(1片)。如病情基本控制，可酌情递减剂量。每周递减0.5mg（1片）到适当剂量维持。如递减后，病情发作次数又趋增加，再酌情增量。（5）不良反应：服药后12周可出现嗜睡、乏力、体重增加，偶有恶心、头晕、口干、面红、肌肉痛等现象，继续服用后症状可减轻或消失。（6）禁忌症：青光眼、前列腺肥大患者禁用。（7）注意事项：1.驾驶员及高空作业者慎用；2.长期使用应注意血象变化；3. 孕妇禁用（8）药物相互作用：本品不宜与单胺氧化酶抑制剂配伍，且能拮抗胍乙啶的降压作用。1.1.3 苯噻啶的合成进展国内外苯噻啶的合成有很多方法，我简单介绍一下苯噻啶的其中一种合成方法。可分三个部分：1.主环合成 ；2.侧链合成；3.成品缩合。合成路线如下：（1） 主环合成（2） 侧链合成（3） 成品缩合1.2偏头痛及预防治疗药物的介绍1.2.1偏头痛的定义及发病机制偏头痛是反复发作的一种搏动性头痛，属众多头痛类型中的“大户”。发作前常有闪光、视物模糊、肢体麻木等先兆，同时可伴有神经、精神功能障碍。它是一种可逐步恶化的疾病，发病频率通常越来越高。有关发病机制有多个学说，简单介绍几种：（1）血管活性物质5-HT学说: 是学者们提及最多的一个。人们发现偏头痛发作期血小板中5-HT浓度下降，而尿中5-HT代谢物5-HT羟吲哚乙酸增加。脑干中5-HT能神经元及去甲肾上腺素能神经元可调节颅内血管舒缩。很多5-HT受体拮抗药治疗偏头痛有效。以利血平耗竭5-HT可加速偏头痛发生。（2）内源性疼痛控制系统障碍: 中脑水管周围及第四脑室室底灰质含有大量与镇痛有关的内源性阿片肽类物质，如脑啡肽、-内啡呔等。正常情况下，这些物质通过对疼痛传入的调节而起镇痛作用。虽然报道的结果不一，但多数报道显示偏头痛患者脑脊液或血浆中-内啡肽或其类似物降低，提示偏头痛患者存在内源性疼痛控制系统障碍。这种障碍导致患者疼痛阈值降低，对疼痛感受性增强，易于发生疼痛。鲑钙紧张素治疗偏头痛的同时可引起患者血浆-内啡肽水平升高。（3）自主功能障碍: 自主功能障碍很早即引起了学者们的重视。瞬时心率变异及心血管反射研究显示，偏头痛患者存在交感功能低下。24h动态心率变异研究提示，偏头痛患者存在交感、副交感功能平衡障碍。也有学者报道偏头痛患者存在瞳孔直径不均，提示这部分患者存在自主功能异常。有人认为在偏头痛患者中的猝死现象可能与自主功能障碍有关。（4）偏头痛的家族聚集性及基因研究: 偏头痛患者具有肯定的家族聚集性倾向。遗传因素最明显，研究也较多的是家族性偏瘫型偏头痛及基底型偏头痛。有先兆偏头痛比无先兆偏头痛具有更高的家族聚集性。有先兆偏头痛和偏瘫发作可在同一个体交替出现，并可同时出现于家族中，基于此，学者们认为家族性偏瘫型偏头痛和非复杂性偏头痛可能具有相同的病理生理和病因。Baloh等报道了数个家族，其家族中多个成员出现偏头痛性质的头痛，并有眩晕发作或原发性眼震，有的晚年继发进行性周围性前庭功能丧失，有的家族成员发病年龄趋于一致，如均于25岁前出现症状发作。（5）离子通道障碍: 很多偏头痛综合征所共有的临床特征与遗传性离子通道障碍有关。偏头痛患者内耳存在局部细胞外钾的积聚。当钙进入神经元时钾退出。因为内耳的离子通道在维持富含钾的内淋巴和神经元兴奋功能方面是至关重要的，脑和内耳离子通道的缺陷可导致可逆性毛细胞除极及听觉和前庭症状。偏头痛中的头痛则是继发现象，这是细胞外钾浓度增加的结果。偏头痛综合征的很多诱发因素，包括紧张、月经，可能是激素对有缺陷的钙通道影响的结果。1.2.2 偏头痛的预防治疗药物偏头痛在日常的生活中非常普遍，危及到我们日常的生活，学习和工作。下面介绍一下预防及治疗偏头痛的一些代表性药物：（1）普萘洛尔 为-肾上腺能受体阻断剂。约对50%70%病人有效，1/3病人的发作次数可减少一半以上。一般用量为1040mg，1日3次。副作用小，逐渐增量可减少恶心、共济失调及肢体痛性痉挛等不良反应。（2）苯噻啶（pizotifen，sandomigran） 5-HT拮抗剂，也有抗组胺、抗胆碱能及抗缓激肽作用。常用剂量为0.5mg，每日1次，缓慢增加到每日3次。持续治疗46月，80%病人头痛改善或停止发作。副作用有嗜睡和疲劳感，能增加食欲，长期服用会发胖。（3）美西麦角（methysergide） 5-HT拮抗剂，主要对5-HT2受体有拮抗作用。需从小剂量（0.51mg/日）开始服用，在一周内逐渐增加到12mg，每日2次。可引起恶心、呕吐、眩晕、嗜睡等副作用，长期服用可出现腹膜后组织、肺-胸膜纤维化。连续服用6个月必须停服1个月。仅在最顽固的病人才考虑试用。（4）钙通道阻滞剂 尼莫地平（nimodipine）和氟桂利嗪（flunarizine，西比灵）常用剂量尼莫地平为2040mg，每日3次。药物副作用小，可出现头昏、头胀、恶心、呕吐、失眠或皮肤过敏等不适。（5）丙戊酸钠 100400mg，每日3次。（6）阿米替林（amitryptiline）为三环类抗抑郁药，能阻止5-HT的重摄取。多用于抗抑郁和治疗慢性疼痛，对偏头痛伴有紧张性头痛者有效。常用剂量为75150mg/日。（7）可乐定（clonidine）能抑制血管运动中枢，有降压作用。预防偏头痛效果较弱，但少量应用无副作用。常用剂量为0.078mg0.15mg，每日23次。内蒙古化工职业学院毕业论文第二章 实验部分2.1. 合成路线的介绍关于对邻羧基苯甲醛的合成文献报道的方法较多，简单介绍以下三种：Route A:图2.1 Route ARoute B: 图2.2 Route BRoute C: 用溴气和四氯化碳图2.3 Route C2.2. 实验原料和所用仪器以及实验设备的介绍2.1.1 实验原料的规格与来源实验原料的规格与来源，见表2.1表2.1实验药品及规格序号药品名称规格1萘2高锰酸钾35%氢氧化钠自制430%氢氧化钠自制5亚硫酸氢钠6乙醇分析纯7浓盐酸工业级2.1.2 实验所用的玻璃仪器实验所用的实验仪器见表2.2表2.2实验所用玻璃仪器玻璃仪器圆底烧瓶 三颈圆底烧瓶研钵球形冷凝管 直形冷凝管锥形瓶温度计烧杯量筒玻璃棒展开缸2.1.3 实验所用设备与装置实验所用常用的实验设备见表2.3 表2.3实验设备仪器名称型号厂家紫外分析仪UV-型北京市新技术应用研究所磁力搅拌加热器84-1山东鄄城华鲁仪器公司旋转蒸发器RE52CS上海亚荣生化仪器厂玻璃仪器气流烘干器KQ-C巩义市予华仪器有限责任公司电子天平JA1003N上海精密科学仪器有限公司托盘天平HC-TP11-10上海精科循环水式多用真空泵SHB-C郑州长城科工贸有限公司反应装置如图2-1和图2-2： 图2-1 氧化反应装置 图2-2 脱羧反应装置2.3 合成实验反应式和实验步骤反应通式： （） ()化合物（I）的实验操作：4g萘在碱性（0.5mol/L的NaOH的溶液62.5Ml）热的高锰酸钾(187.5Ml)条件下回流，高锰酸钾要在1-1.5h加完，最重要的是要进行点板保证高锰酸钾反应完全。大约60min-65min氧化反应完毕，得到化合物（I）化合物（II）的实验操作：待化合物（I）生成后，加入6.25Ml乙醇作为溶剂，停止氧化冷却至室温，抽滤，滤液中加入19Ml浓盐酸酸化，此时现象溶液由褐色到橘黄色到明黄色最后变成透明，蒸发溶剂约三分之二之后抽滤，在滤液中加入19Ml的30%氢氧化钠溶液，溶液变成肉色，再加入6.25g亚硫酸氢钠，溶液由肉色变成白色，蒸发溶剂，再加入31Ml浓盐酸分两次搅拌，蒸馏至干，将蒸馏产物放入50Ml热水中，抽滤，最后放入冰水浴中重结晶，得到邻羧基苯甲醛1.7g.测得熔点为.95-96C（96-96.5C），与文献熔点相符。化合物（I）的作用机理：萘在热的碱性高锰酸钾的氧化作用下，发生开环反应，在萘的活性最弱的键处断开，即两个双键中间共轭处断开，先生成对称的结构，进而发生氧化作用，由于碱性高锰酸钾的氧化作用没有酸性强，只氧化成一个羧基。化合物（II）的作用机理： 若-碳原子上带有吸电子基团如硝基、卤素、羰基、氰基等时，则使得脱羧容易而且产率也高。2.4 实验结果与分析（1）化合物（I）的合成是氧化反应，本次实验采取的是在热的碱性高锰酸钾的氧化条件下反应的，而大多数用高锰酸钾氧化都是酸性条件，由于酸性高锰酸钾的氧化作用强，萘经氧化得到邻二羧基苯二酸，从而得不到所需要的产物。 （2）化合物（I）的合成是否完全最重要的就是点板，而点板最重要的是展开剂的选择，一般来说极性小的用乙酸乙酯：石油醚系统；极性较大的用氯仿系统。展开条件：展开剂的比例要靠尝试.一般根据文献中报道的该类化合物用什么样的展开剂，就首先尝试使用该类展开剂，然后不断尝试比例，直到找到一个分离效果好的展开剂。展开剂的选择条件：对的所需成分有良好的溶解性；可使成分间分开；待测组分的Rf在0.20.8之间，定量测定在0.30.5之间；不与待测组分或吸附剂发生化学反应；沸点适中，黏度较小；展开后组分斑点圆且集中；混合溶剂最好用新鲜配制由于本次实验的产物邻羧基苯甲醛的极性较大，我采用的是氯仿系统，经过不断尝试，展开剂为：环己烷：氯仿为5：4（3）化合物（II）的合成属于脱羧反应，所谓的脱羧反应是羧酸分子中失去羧基放出二氧化碳的反应。一般情况下，羧酸中的羧基较为稳定，不易发生脱羧反应，但在特殊条件下，羧酸能脱去羧基（失去二氧化碳）而生成烃。最常用的脱羧方法是将羧酸的钠盐与碱石灰（CaONaOH）或固体氢氧化钠强热。本次实验的脱羧是在亚硫酸氢钠加热条件下反应的。（4）经过对氧化条件的工艺考察，确定了最佳反应条件：需热的碱性高锰酸钾下，高锰酸钾加入时间1h，氧化反应65min，回流温度83。（5）经过脱羧反应的工艺考察，确定了最佳的反应条件：蒸馏溶剂采用的是减压蒸馏，温度为80 ，蒸出的溶剂是水。（6）最后对邻羧基苯甲醛进行工艺考察，收率为36.3%。通过计算，求得该实验的总收率为36.3%。产率较低，经过分析，可能有如下几个原因：（1）本实验所用的重结晶溶剂是水，重结晶过程中水的用量要严格控制好，可能由于水量没有控制好，导致实验收率低。所以实验的重结晶要严格控制水量的使用。（2）反应物萘是过量的，但是由于萘容易挥发，也很容易受到外界环境的影响，导致收率过低。（3）实验操作过程中会使得少量的产品不可避免的流失。内蒙古化工职业学院毕业论文第三章 结论（1）经过对氧化条件的工艺考察，确定了最佳反应条件：需热的碱性高锰酸钾下，高锰酸钾加入时间1h，氧化反应65min，回流温度83。（2）经过脱羧反应的工艺考察，确定了最佳的反应条件：蒸馏溶剂采用的是减压蒸馏，温度为80 ，蒸出的溶剂是水。（3）所得晶体为叶状体，与文献相符，使用显微熔点仪对其进行熔点测定，所得熔点为95-96（文献：96-96.5），因此可以断定所得产物为邻羧基苯甲醛。（4）化合物（I）的合成是氧化反应，本次实验采取的是在热的碱性高锰酸钾的氧化条件下反应的，而大多数用高锰酸钾氧化都是酸性条件，由于酸性高锰酸钾的氧化作用强，萘经氧化得到邻二羧基苯二酸，从而得不到所需要的产物。 （5）本实验以萘为起始原料，经过热的碱性高锰酸钾氧化反应、脱羧反应作用合成了目标化合物邻羧基苯甲醛。总产率为36.3%。（6）在展开剂的选择过程中，关联到氧化反应中高锰酸钾反应是否完全，经我们反复尝试，最终选用了环己烷：氯仿为5:4，结果表明具有良好的效果。 （7）本路线涉及的中间体均易得到且状态较好纯度较高，所用试剂较常用，反应条件温和，后处理简单，使其具有放大的潜力，为工业化生产奠定了基础。内蒙古化工职业学院毕业论文参考文献1. Wegscheider and Bondi， Monatsh. 26， 1055 (1905).2. Houben-Weyl， Die Methoden der organischen Chemie， 3rd. Ed.， Vol. I， p. 565， Verlag GeorgThieme， Leipzig， 1925.3. Racine， Ann. 239， 78 (1887)； Austin and Bousquet， U. S. pat. 2，047，946 C. A. 30， 6011 (1936).4. Coulson and Gautier， Bull. soc. chim. (2) 45， 507 (1886).5 Gabriel and Weise， Ber. 20， 3197 (1887)； Drory， ibid. 24， 2571 (1891).6. Davies， Perkin， and Clayton， J. Chem. Soc. 121， 2214 (1922).7. Seekles， Rec. trav. chim. 42， 706 (1923).8. Tcherniac， Ger. pat. 79，693 Frdl. 4， 162 (1894-97)； Ger. pat