LCZ696杂质.docx

LCZ696杂质中文名称:LCZ696中文同义词:LCZ696;VALSARTAN-SACUBITRIL(LCZ696)英文名称:3-(1-Biphenyl-4-ylMethyl-3-ethoxycarbonyl-1-butylcarbaMoyl)propionate-3-Methyl-2-(pentanoyl(2-(tetrazol-5-ylate)biphenyl-4-ylMethyl)aMino)butyrate英文同义词:3-(1-Biphenyl-4-ylMethyl-3-ethoxycarbonyl-1-butylcarbaMoyl)propionate-3-Methyl-2-(pentanoyl(2-(tetrazol-5-ylate)biphenyl-4-ylMethyl)aMino)butyrate;Valsartan/sacubitril;LCZ696 interMediate;sodium salt, hydrate (2);Valsartan-sacubitril(LCZ696)CAS号:936623-90-4分子式:2(C24H29N5O3).2(C24H29NO5).5(H2O).6Na恒丰万达医药科技 程先生18126518401 QQ：2665774795LCZ696 或是第一个试验成功的 ARNI 抑制剂类药物。ARNI 抑制剂是一种血管紧张素抑制剂，但其同时可以增强内源性利钠肽的作用。LCZ696为每日2次的片剂，该药是一种双效血管紧张素 LCZ696 或是第一个试验成功的 ARNI 抑制剂类药物。ARNI 抑制剂是一种血管紧张素抑制剂，但其同时可以增强内源性利钠肽（血管扩张剂）的作用。LCZ696为每日2次的片剂，该药是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，具有独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变。LCZ696结合了诺华的代文（Diovan，通用名：缬沙坦）和实验性药物AHU-377（Sacubitril)。AHU377（Sacubitril)可阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制，Diovan则可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水,两者通过反应连接在一起共同发挥药理作用。基于三期临床的重磅数据，诺华已计划于2014年底向FDA提交LCZ696的上市申请，并于2015年初向欧盟提交上市申请。如果获批，LCZ696将挑战目前市面上最成功的心血管药物。Synthesis-of-sacubitril-Novartis-LCZ696-AHU-377的合成路线LCZ696 将带来传统心衰治疗方案的革新PARADIGM-HF 研究结果显示，最新研发的一种药物可以在肾素 - 血管紧张素系统内外发挥作用，相比于传统药物依那普利，慢性心衰患者使用这种药物后因心衰住院率降低、心因性死亡率降低。该药物为血管紧张素受体 - 脑啡肽酶抑制剂（ARNI） LCZ696（以下简称 LCZ696）。研究者将心衰住院率降低及心因性死亡率降低作为终点事件，分析了两者的复合发生率以及单一发生率。研究者指出，在 NYHA 分级 2 至 4 的收缩型心衰患者群体中，与 ACEI 类药物相比，LCZ696 可降低 20% 的终点事件风险率。同时 LCZ696 使全因死亡率降低了 16%。事实上，早在 2014 年 4 月份研究者就已经公布了 LCZ696 的疗效优势，并在确认 LCZ696 试验证据确凿后暂停了 PARADIGM-HF 研究。他们指出 LCZ696“表现出了令人信服的优于高剂量依那普利的治疗效果。”因此，LCZ696 或是第一个试验成功的 ARNI 抑制剂类药物。ARNI 抑制剂是一种血管紧张素抑制剂，但其同时可以增强内源性利钠肽（血管扩张剂）的作用。根据报告，LCZ696 的化学结构包含血管紧张素受体阻断剂（ARB）缬沙坦部分及脑啡肽酶抑制剂 sacubitril 部分，两者通过反应连接在一起共同发挥药理作用。各方盛赞一篇有关 PARADIGM-HF 研究的编者按写到，LCZ696“可能是第一个成功动摇了心衰疗法整体框架的药物，要知道该框架在过去 10 年未被修改过。”Mariell Jessup 博士指出，“PARADIGM-HF 研究为心衰患者开启了新的希望，基于 PARADIGM-HF 研究证据，该研究成果或可向更广泛的患者群体推广，即使是那些正采用最佳疗法的患者也可以考虑使用。”John GF Cleland 博士也表达了同样的看法，“LCZ696 无疑是过去 25 年内心衰治疗领域的一个伟大突破。”“PARADIGM-HF 研究证实了增加血浆利钠肽浓度时心衰伴左室射血分数降低的患者（HFREF）治疗中至关重要的一环，而且 LCZ696 在降低死亡率及发病率两方面都由于 ACEI 类药物，患者使用新药后自身感觉更好。”John GF Cleland 博士特别指出，在症状不明显的患者群体，LCZ696 带来的死亡率及发病率治疗收益更为明显。虽然这部分患者时低危群体，但是“其预后往往与治疗方案改进密切相关。这很重要，因为正是这些看似现有治疗可以稳定其病情的患者可以从新的方案中获得治疗收益。”未雨绸缪Douglas L Mann 博士接受采访时表示，“在不久的将来，我们现有的指南很可能因 PARADIGM-HF 研究而发生更改。”服用 ARNI 药物的患者获得了显著的终点事件治疗收益，而且 LCZ696 的安全性及疗效在各个亚组都有体现，但是黑种人患者及射血分数35% 的患者亚组没有观察到上述收益。Douglas L Mann 博士指出，“我们很好奇为什么新药效果在已往未服用过 ACEI 类药物的心衰患者群体不明显。”这可能是因为统计学问题引起的，也可能暗示我们 LCZ696 应该在 ACEI 类药物之后加用。这些猜想需要研究者下一步解答。直视缺陷LCZ696 与依那普利在血管性水