系统性血管炎的诊治思路PPT课件.ppt

系统性血管炎的诊治思路 浙江大学医学院附属第一医院韩飞 1 血管炎病指一组异质性由于血管壁发生炎症 炎性细胞浸润和 或血管壁坏死 而引起的疾病 血管炎是以血管为原发部位 可以累及一个或多个器官 累及一种或多种类型血管血供丰富的器官受累明显 如肾脏 肺脏 大脑 胃肠道等 2 容易感知的器官体征更为明显皮肤 体表中枢 神经感知肾脏 相对容易检测到肝脾 心脏等 病变可能波及全身 3 共同的临床表现 广泛的炎症所致的全身表现发热体重下降乏力等损伤的血管所供应的组织缺血累及器官和血管不同 临床表现各异区分不同血管炎至关重要 鉴别征象 4 累及不同血管的鉴别征象 皮肤粘膜肌肉骨骼和四肢周围神经呼吸道肾脏胃肠道中枢神经系统血管 5 网状青斑 红斑 6 荨麻疹 结节红斑 7 丘疹 溃疡 溃疡 8 溃疡 坏死 斑疹 9 瘀点和瘀斑 10 溃疡 结节红斑 11 累及不同血管的鉴别征象 皮肤粘膜肌肉骨骼和四肢周围神经呼吸道肾脏胃肠道中枢神经系统血管 12 跛行无力肌痛 13 累及不同血管的鉴别征象 皮肤粘膜肌肉骨骼和四肢周围神经呼吸道肾脏胃肠道中枢神经系统血管 14 15 累及不同血管的鉴别征象 皮肤粘膜肌肉骨骼和四肢周围神经呼吸道肾脏胃肠道中枢神经系统血管 16 胸闷咯血肺动脉高压动脉瘤 17 弥漫性出血性肺泡炎 18 支气管镜下正常隆突 支气管镜下隆突出血 血性肺泡灌洗液HE 300 肺组织活检HE 150 A B C D 19 累及不同血管的鉴别征象 皮肤粘膜肌肉骨骼和四肢周围神经呼吸道肾脏胃肠道中枢神经系统血管 20 肾动脉性高血压肾动脉瘤蛋白尿 异常尿沉渣 镜下血尿 肾功能不全 坏死性肾小球肾炎 21 累及不同血管的鉴别征象 皮肤粘膜肌肉骨骼和四肢周围神经呼吸道肾脏胃肠道中枢神经系统血管 22 腹泻 腹痛肠坏死 穿孔消化道出血肝酶升高 23 累及不同血管的鉴别征象 皮肤粘膜肌肉骨骼和四肢周围神经呼吸道肾脏胃肠道中枢神经系统血管 24 头痛视力改变 颅神经病变中风癫痫意识改变或思维障碍 25 累及不同血管的鉴别征象 皮肤粘膜肌肉骨骼和四肢周围神经呼吸道肾脏胃肠道中枢神经系统血管 26 杂音无脉血管瘤 27 实验室检查 血管炎相关指标 补体 C3 C4 CH50 C ANCA Vasculitis WG MPA CSSC IC Vaskulitis PAN HSP CV RV C Gran Vasc GCA TAANCAIgA 冷球蛋白 Cryoglobulin ANA 抗ds DNA及抗ENA抗体 RF 抗CCP抗体HBV HCV HIV CMV EBV血生化 肝功 肾功 肌酶谱 血清蛋白电泳肿瘤标记物尿常规 尿沉渣 28 ANCA 荧光染色模型 抗原及相关疾病 抗原主要抗原 蛋白酶3 PR3 主要抗原 髓过氧化物酶 MPO 相关疾病韦格纳肉芽肿病 WG 敏感性 73 特异性 99 感染等显微镜下多血管炎 MPA 敏感性 67 特异性 99 IBD RA SLE等 29 AAV以外ANCA IFT ELISA 阳性的疾病 结缔组织疾病 i e SLE SSc RA 非ANCA相关性血管炎 i e 大动脉炎 GCA 结节性多动脉炎 胃肠道疾病 i e UC Chrohndisease PSC 感染性疾病 i e TB 麻风病 HIV 恶性肿瘤 i e 淋巴系肿瘤 骨髓增生性疾病 癌 30 仅C ANCA PR3 ANCA和P ANCA MPO ANCA有明确的临床意义联合应用IFT和ELISA检测ANCA可减少假阳性结果ANCA检测结果必须结合其它实验室结果 临床表现和病理改变慎重解析 31 血管炎的诊断 综合诊断 病史 体格检查 实验室 影像学 活检病理 判断部位及累及血管的大小 血管炎 不能解释的系统性疾病器官系统缺血的症状 32 临床诊断 一 下列情况应怀疑血管炎 多系统损害 进行性肾小球肾炎或血Cr及BUN升高 肺部多变阴影或固定阴影 空洞 多发性单神经炎或多神经炎 不明原因发热 缺血性或淤血性症状和体征 紫癜性皮疹或网状青斑 33 临床诊断 二 下列情况应怀疑血管炎 结节性坏死性皮疹 无脉或血压升高 不明原因的耳鼻喉及眼受损 ANCA阳性 MPO ANCA或PR3 ANCA 上述表现在用常见疾病无法解释的情况下 尤其是多个系统受累 反映急性炎症反应的指标 血沉 CRP等 异常时 应高度怀疑血管炎的存在 应进一步行病理活检 影像学检查 X胸像 血管造影 CT MRI 以除外感染 肿瘤及CTD 34 鉴别诊断 感染非感染性炎症性疾病恶性肿瘤药物 PTUVasculitismimics 心房粘液瘤 胆固醇栓塞CTD相关的继发性血管炎 RA SLE 35 血管炎的分类 无统一分类ChapelHill 93按累及血管大小分较为接受 36 大血管巨细胞 颞 动脉炎 GCA 大动脉炎 Takayasu 白塞病 中等血管结节性多动脉炎 PAN 川崎 Kawasaki 病 37 小血管韦格纳肉芽肿变应性肉芽肿性血管炎 ChurgStrauss 显微镜下多动脉炎 微多动脉炎 MPA 过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症血管炎皮肤白细胞破碎性血管炎 38 39 40 41 血管炎相关肾损 肾动脉狭窄 累及大血管 大动脉炎多见缺血性肾病 累及大中血管为主 结节性多动脉炎多见坏死性肾小球肾炎 累及中小动脉为主 ANCA相关性小血管炎 过敏性紫癜 冷球蛋白血症血管炎多见 42 ANCA相关性小血管炎 韦格纳肉芽肿 Wegener sgranulomatosis WG Churg Strauss综合征 Churg Strausssyndrome CSS 显微镜下多血管炎 microscopicpolyangiitis MPA 局限于肾脏的血管炎 renallimitedvasculitis RLV 这些疾病的组织学特点都是小血管 如小静脉 毛细血管和小动脉 易受累 合并的肾小球损伤 如灶性坏死 新月体形成 无或寡免疫球蛋白沉积 相似 还有相似的临床表现 如肺肾综合征 ANCA阳性 43 ANCA相关性小血管炎的肾脏病理 肾脏病理主要表现为寡免疫复合物沉积组织学特点 局灶或者弥漫毛细血管外坏死性肾小球肾炎免疫荧光 呈现阴性或小颗粒免疫球蛋白沉积此外毛细血管外坏死性肾小球肾炎也可以出现在抗肾小球基底膜抗体肾炎 紫癜性肾炎和IgA肾病中 44 KidneyInt2002 62 5 1732 42 45 JAmSocNeprol 2006 17 8 2264 74 46 我国ANCA相关小血管炎的特点 显微镜下型多血管炎占70 80 西方人中WG CSS19 8 百万人口 MPA为5 7 百万人口 肾受累 96 4 100 肺受累 76 6 82 早期大多数误漏诊病情危重 BVAS积分高 辛岗等 中华风湿病杂志2003 7 1 30 33于峰等 中华儿科杂志2003 41 11 831 834Xinetal ClinDiagnLabImmunol 2004 11 3 559 62Wangetal ExperimentalGerontology2004 39 1401 5 47 ZhaoMH etal Medicine Baltimore 2008 203 9 48 ASN2008 49 MP冲击适应症新月体性肾炎纤维素样坏死肺出血 血浆置换适应症合并抗GBM抗体肺出血ARF依赖透析 诱导缓解 强化免疫抑制治疗 激素 CTX 传统 一线方案强的松1mg kg d 4 6周 10 15mg d维持CTX口服2 3mg kg d 静点0 5 1 0g m CYCLOPStrial 激素 其它免疫抑制剂 骁悉 来氟米特 MTX等 血浆置换 免疫吸附或IvIg单克隆抗体治疗 Infliximab Rituximab等 50 MEPEX研究 欧洲多中心血肌酐 500umol LPred1mg kg d CTX2 5mg kg dPE 7 n 70 vsMP3000mg n 67 主要终点 3个月内不需透析比例 次要终点 1年人 肾存活率 Jayne etal JASN2007 18 2180 8 51 3月时 PE69 MP49 不需透析 p 0 008 1年人存活率 PE76 MP73 p 0 68 p 0 008 PE相比于MP冲击可减少24 1年后CRF发生 两者副反应无差异 约50 其中中到重度感染25 Jayne etal JASN2007 18 2180 8 52 CTX剂量对比 GuillevinL etal ArthritisRheum2003 49 93 100 法国多中心回顾性研究结节性多动脉炎 MPA12次剂量 34例 与6次CTX剂量 31例 对比CTX第1个月2周1次 3次 后4周1次 复发率 Eventfreesurvival 53 EUVASCTX冲击治疗方案 CTX冲击治疗15mg kg 最大1200mg 每2周1次 3次 后每3周1次直至缓解 继续治疗3月60 70岁减2 5mg kg 70减5mg kgCr300 500umol L 减2 5mg kg DeGrootK AnnInternMed2009 150 670 680 54 骁悉治疗复发或CTX抵抗ANCA相关性血管炎 12例不存在威胁生命情况的复发或CTX抵抗ANCA相关性血管炎PR3阳性9例 MPO阳性3例复发6例 抵抗6例骁悉0 5bid 渐加至1 0bid Joy etal NDT2005 20 2725 32 55 MMFvsCTXinChinese 活动性ANCA相关性血管炎血肌酐小于500umol LMP0 5 3 Pred0 6 0 8mg kg dMMF组18例 1 5 2 0g dCTX组17例 0 75 1 0g m2 m iv随访6月 HuWX etal NDT2008 23 1307 12 56 6月时 MMF组BVAS分数较低 0 2 0 89vs2 6 1 7 P 0 05 完全缓解率较高 77 8 vs44 1 肾功能恢复 44 4 vs15 4 不良反应发生率无显著差异 HuWX etal NDT2008 23 1307 12 57 霉酚酸酯联合糖皮质激素诱导缓解显微镜下多血管炎的临床观察 HanF etal AmJNephrology 2011 33 185 192 MMF1 0 d 19例 CTX1 0 月 22例 MP360 500mg冲击3天后 强的松0 6 0 8mg kg d6个月内 霉酚酸酯联合糖皮质激素治疗MPA的诱导缓解率为78 9 与传统的环磷酰胺联合糖皮质激素的诱导缓解率 63 6 无显著差别 6个月时 霉酚酸酯组血清肌酐小于133umol L的患者比例63 2 显著高于环磷酰胺组31 8 58 59 IvIg辅助治疗复发性ANCA相关性小血管炎 多中心 22例患者 WG19例 MPA3例0 5g kg d 4d qm 6m激素 免疫抑制剂 CTX7 AZA7 MTX3 MMF1 维持 21 22获得临床缓解 7 21持续至24月未复发 安全性良好 可作为有价值的辅助治疗方法 Frenchgroup ArthritisRheum2008 58 308 17 60 B细胞清除治疗 Rituximab 抗CD20单克隆抗体多个研究表明可诱导缓解 11 11 8 9 9 3 3 10 10 9 10 10对复发及抵抗病人有效远期疗效尚不明确 复发常发生在开始治疗9月后作为挽救性治疗 Keogh ArthritisRheum2005 52 262 8Eriksson JIntMed2005 257540 8Omdal ScandJRheum2005 34 229 32Keogh AmJRespirCritCare2006Stasi Rheumatology2007 26 1711 5 61 诱导缓解治疗 小结 激素 CTX 传统 一线方案CTX口服与静点缓解率相似 但静点累积剂量较少 副反应小 CYCLOPStrial 激素 骁悉 小样本研究 诱导缓解率优于CTX 副反应小 具有较好的应用前景激素 MTX 缓解率与CTX相似 但复发率较高 用于早期轻症患者 肾功能正常或接近正常 NORAMtrial IvIg 作为辅助治疗可减少复发率 血浆置换 重症患者 有助于ARF患者脱离透析单克隆抗体治疗 Rituximab Infliximab Etanercept 可作为挽救治疗 但远期疗效尚不明确 62 维持缓解治疗 小剂量激素 免疫抑制剂CTX 可减少复发 鉴于其副作用 不建议在维持缓解期长期应用AZA 复发率与CTX相近 15 5 目前用于维持期证据最强的药物 CYCAZAREM研究 WEGENT研究 REMAIN研究 MMF 尚缺乏循证医学证据