门脉高压药物治疗PPT课件.ppt

门脉高压症的内科治疗 山东省立医院肝病中心任万华 1 定义 门静脉系统血流受阻和 或 血流量增加 血液淤滞 导致门静脉及其属支血管内静水压升高 称之为门静脉高压症 其主要临床表现有脾脏肿大 门腔侧枝循环形成及腹水 常伴有脾功能亢进和消化道出血 2 正常门静脉压力一般为0 67 1 33kPa 如果禁食平卧时门静脉压力和肝静脉嵌塞压 WHVP 2 45kPa 或肝静脉压力梯度超过0 78kPa 或门静脉压力超过下腔静脉压力0 67kPa 即可认为有门静脉高压存在 也有人认为脾内压 2 27kPa WHVP 下腔静脉压0 53Kpa 即提示为门脉高压 如果脾静脉内压 2 0kPa或术中直接测定门静脉压超过2 94kPa时亦可视为门静脉高压 3 门静脉高压症病因 一 门静脉血流受阻1 先天性狭窄或闭塞 2 骨髓增生性疾病 如真性红细胞增多症 妊娠 口服避孕药 移动性血栓性静脉炎等 3 阑尾炎 各种腹膜炎 炎症性肠病 胆道感染 胰腺炎等 4 脾切除 门体分流术等手术后血栓 5 肿瘤 外伤 门静脉阻塞等 4 门静脉高压症病因 二 门静脉血流量增加1 动静脉瘘 门静脉海绵状血管瘤 2 非肝病性脾肿大 5 门静脉高压症病因 三 肝静脉或下腔静脉阻塞性疾病1 Budd chiari综合征 肝小静脉闭塞病等 2 心脏疾病如缩窄性心包炎 心肌病及心瓣膜病 6 门静脉高压症病因 四 肝脏疾病急性 慢性酒精性肝病 酒精性脂肪肝 暴发性肝炎 慢性肝炎活动期 自身免疫性肝炎 各种原因引起的肝硬化 血吸虫病 原发性胆汁性肝硬化 Wilson病 血色病 特发性门脉高压 药物性肝炎 先天性肝纤维化 结节病及转移性肿瘤等 一般认为各种原因引起的肝硬化是门脉高压的主要病因 其所占的比例为80 90 7 肝脏再生结节压迫肝静脉小支 门脉阻力和交感神经张力 后向血流 60 门脉高压 门体分流 有效肝血流量 血管舒张物质含量增加 内脏小动脉阻力降低外周血管阻力降低 内脏血流量增加 前向血流 40 静脉回流量增加 心输出量增加肝硬化门脉高压形成原理示意图 8 药物治疗 9 肝硬化门脉高压的形成 门脉阻力增高 始动门脉高压门脉血流增加 维持门脉高压凡能影响肝脏微循环 降低肝内血流阻力和 或 减少门脉侧枝循环血流量的药物 均可能降低门脉压 10 降门脉压药物分类 以 前向血流学说 为基础 降低内脏血流的血管收缩药以 后向血流学说 为基础 降低门脉血流阻力的血管扩张药物 11 一 血管收缩药垂体后叶素 VP 及其衍生物生长抑素及其衍生物 肾上腺能拮抗剂 12 1 垂体后叶素及其衍生物 最早也是目前使用最广泛的药物全身性血管收缩剂通过引起肠系膜血管收缩 降低门静脉血流和门静脉压力用于曲张静脉出血的控制 13 用法 一般0 2 0 6u min持续静脉滴注 持续12 24h奏效后可减半量 再用8 12h停药 14 评价 控制出血率一般在33 90 之间 平均50 左右 作用时间短 有门脉压反跳现象 易诱发早期再出血对照研究少 死亡率无明显减少有25 患者出现副作用 肠缺血和坏死 腹部痉挛 腹泻 冠状动脉 脑血管病变 15 曾有人主张用VP作肠系膜上动脉插管给药 希望减少副作用 但对照研究未证实其优越性 对远期转归更无影响 16 三氨酰基赖氨酸加压素 Glypressin 或称特利加压素 为VP衍生物 一次注射作用时间可维持10小时 对心脏副作用少 急诊止血率高于VP 但仍有反跳和早期再出血问题 17 问题 A 大出血后 血容量减少 门脉压力也随着降低 VP立即应用必要性有多大 B 大出血后 内脏血管已经反射性收缩 VP能使其再收缩到什么程度 18 总之 虽然VP应用中有诸多问题 目前一般仍作为门脉高压上消化道出血的首选用药 应用时机 时间及方法有待改进 该类药主要用于门脉高压急性出血期的治疗 19 2 生长抑素及其衍生物A 生长抑素选择性地直接作用于血管平滑肌 减少内脏循环血量 使门脉血流量及门脉压力下降 B 抑制其他有扩张血管作用的物质 如胰高血糖素 血管活性肠肽 P物质 降钙素基因相关肽等 间接地阻断血管扩张 使内脏血管收缩 血流量下降 20 制剂 1 有天然十四肽生长抑素 施他宁 它具有全部生长抑素的活性 血中半衰期仅2 3分钟 需微泵持续静滴 2 人工合成的八肽生长抑素衍生物Sandostatin Octreotide 善宁 生物活性高 半衰期90分钟以上 可静脉注射 滴注 肌注或皮下注射 21 用药效果治疗门脉高压出血的疗效报告结果不全相同内脏血流减少30 左右门脉压下降35 左右奇静脉压下降43 48 72小时内止血有效率一般为80 左右 22 评价 1 与VP比较 副作用少 控制出血率高 对VP治疗无效者仍有效 2 即可止血效果突出 但控制出血时间短暂 用药过程发挥作用 但也有停药后门脉压反跳现象 23 小结生长抑素在控制门脉高压食管静脉破裂出血方面 疗效优于 至少不低于其它现有的治疗方法如垂体后叶素 三腔二囊管填塞法或急诊硬化等 尽管出血复发率 总死亡率无明显改善 但突出之处在于几乎无副作用 不增加病人痛苦 可避免垂体后叶素带来的心血管方面的副作用及并发症 24 3 肾上腺能拮抗剂 肾上腺能拮抗剂是药物预防门脉高压合并食管静脉曲张出血的一大进步 也是迄今为止研究最深入 临床应用最广泛的预防复发性出血药物 25 二 血管扩张药硝基类扩血管药物钙通道阻滞剂 肾上腺受体活性药5 羟色胺受体阻滞剂 26 1 硝基类扩血管药物硝酸甘油 异山梨醇 5 单硝酸盐 消心痛 是一类通过血管平滑肌内含氮氧化物 NO 介导的扩血管药物 27 机制 直接松驰门脉侧枝 降低循环阻力 松驰肝血窦前纤维和窦隔肌的肌纤维 松驰动脉平滑肌 血压下降 反射性引起内脏血管收缩 减少门脉血流 扩张静脉系统 使心脏前负荷下降 刺激心脏压力感受器 反射性引起内脏血管收缩 28 不同剂量的硝基类扩血管药物对门脉压力的影响不一样 硝酸甘油大剂量时直接扩张侧枝血管和门脉肝血管床 使门脉阻力下降 门脉压力降低 小剂量扩张静脉为主 使心房压降低 反射引起内脏血管收缩 使进入门静脉的血流减少 从而降低门脉压力 29 作用效果及评价 1 0 5mg含化可使门脉血流减少38 肝动脉血流减少21 门脉压力下降25 左右 2 由于NG单独应用易引起出血病人的血压下降 临床上常与VP联用 单独应用效果难以评价 3 NG降低动脉压20 剂量时 易引起组织缺氧 因此严重肝硬化伴亚临床缺氧者不宜应用 4 抑制血小板聚集 高危出血者慎用 30 迄今所见报告对其有利用均较明确和一致 主要联合垂体后叶素治疗门脉高压食管曲张静脉出血 31 5 单硝酸异山梨醇酯是已经活化的单硝基化合物 不需再经肝脏脱硝基 且半衰期长 适用于肝 肾功有损害的患者 临床研究提示该药具有普萘洛尔几乎相同的疗效 且副作用比普萘洛尔少 但目前可证实的研究太少 尚需进一步观察其疗效和不良反应 服药剂量是20 40mg d 32 2 钙通道阻滞剂依据 在肝硬化患者肝脏的纤维间隔和肝窦周围 存着大量的肌成纤维细胞 这种细胞无论在体内外均具有收缩力 因此它们对门脉高压的发生和持续存在具有重要的作用 已证实肌成纤维细胞的收缩作用是由钙所介导 33 但对这类药物治疗效果仍有争议 主要因选择药物或研究对象及方法不同而有差异 34 实验及临床研究发现 硝苯吡啶KV降低55 2 KA增加29 7 肝总血流变化不大 长期用药KV减少54 肝总血流也无明显变化 35 评价 CCB通过降低血管阻力 包括肝内 外血管阻力 从而降低门脉压力 对肝总血流量无不利影响 可增加肝动脉血流量 改善肝功能 对全身血压 心输出量及心率均无明显影响 可适用于Child分级的各级肝硬化病人 36 近来还发现部分钙通道阻滞剂如汉防已加素可降低血清IV型前胶原肽含量 抑制肝纤维化 但这方向研究资料仍很有限 尚需进一步临床验证 37 3 肾上腺受体活性药 1 受体阻滞剂门脉系统的血管调节机制主要受 肾上腺能神经末梢支配 在众多的扩血管药物中 受体阻滞拮抗去甲肾上腺素的作用最强 能显著扩张肝内血管 降低肝内血管及门脉侧支阻力 同时增加肝血流量 常用药用有酚妥拉明和哌唑嗪 Prazosin 38 酚妥拉明为非选择性 受体阻滞剂 主要用于急性出血期的治疗 在降低肝内血管阻力的同时 降低肝外侧支循环阻力 达到药物性门体分流的目的 该药还可能增加肾血流灌注 因而适用于腹水及少尿患者 39 哌唑嗪 选择性突触后 1受体阻滞剂 作用于门脉血管床的 1受体 使之扩张 且能阻断去甲肾上腺素收缩肝静脉和窦后扩约肌样装置的作用 降低肝流出道阻力 降低WHVP 首次服用剂量较大 2mg 或突然加大剂量 均可能发生 首剂效应 出现头痛 眩晕 心悸 胸痛甚至虚脱等症状 40 2 2受体激动剂 可乐定实验及临床研究证实肝硬化病人的交感系统活性增高 表现为血浆去甲肾上腺素水平的增加 其增加的程度与门脉高压的程度 肝脏疾病的严重程度有关 41 可乐定通过中枢性抑制交感神经 降低去甲肾上腺素水平从而降低门脉压力 用药后奇静脉血流 肝静脉压力梯度均有显著下降 所有病人都可耐受 肝功能没有受损 唯临床研究太少 42 4 5 羟色胺受体阻滞剂由小肠粘膜嗜铬细胞合成的5 羟色胺 5 HT 通过激活门脉系统的5 HT2受体 直接收缩门脉血管 并能增强其它内源性血管收缩因子的作用 使门脉进一步收缩 阻力增加 增高门脉压 43 在肝硬化时 5 HT合成增多 5 HT阻滞剂酮舍林 利坦舍林 可通过阻滞门脉系统的5 HT2受体 降低门脉阻力而降低门脉压 对它们的临床研究尚不多 不良反应发率较高 门体分流性脑病 直立性低血压 困倦等 44 三 受体剂普萘洛尔 心得安 1 阻滞心脏的 1受体而减慢心率 降低心排血量 进而使门脉血流量减少 2 阻滞内脏的 2受体 使内脏血管 受体发挥血管收缩作用 从而降低HVPG 10 30 降低门脉压 23 减少门脉血流量 30 及奇静脉血流量 31 35 增加内脏动脉阻力 39 但不影响脑 肾血流量 45 评价 1 作用与门脉高压的病因及肝硬化类型均无关 2 约30 门脉高压患者对其无反应 3 只对轻型病人 高心输出量者有效 Child PughC级无效 4 晚期病人减少肝血流量易诱发肝性昏迷 5 可使利尿剂的排钠作用减弱 使腹水消退减慢 46 6 临床用药个体差异较大 30 360mg 日 可先从30mg 日开始 根据心率适当增加剂量 但目前认为心率减慢25 不能预测HVPG是否下降 肝血流检查可作为有效剂量的监测指标 7 长期服用普萘尔的患者突然中断治疗 可因体内 受体对肾上腺素能刺激超敏感 而生 阻滞剂撤停综合症 和致命性心律失常 门静脉压急剧增高而诱发食管曲张静脉出血等 47 总之 普萘洛尔减少门脉血流量作用肯定 但降低门脉压效果有限 适应面窄 既往对其预防出血的估价过高 不是预防门脉高压出血的理想用药 48 近年来一些新药 纳多洛尔 甲吲洛尔 索他洛尔等降门脉压作用优于心得安 长效 副作用较小 不会导致撤药综合征 不影响肾功能 注意 氨酰心安 降低门脉压的作用不如普萘洛尔 甚至有报告可加重肝功损害 脑病发生率增高等 49 四 利尿剂依据 肝硬化患者外周血管扩张 血容量增加 是门脉高压持续存在的重要因素 而且是高动力循环综合征的重要发病机制 药物 螺内酯 有约1 3患者呈 螺内酯无反应者 机制 由于长期服用速尿不能降低患者的HVPG 从而推测 螺内酯降低HVPG和门脉压的作用不仅因为减少血容量 而且与其内脏血流动力学的直接作用有关 50 五 其它降门脉压药物还有一些药物研究发现具有不同程度的降门脉压力作用 NO合成抑制剂硝酸左旋精氨酸 多巴胺拮抗剂 血小板活化抑制剂 甲状旁腺素 前列腺素合成抑制剂 血管紧张素II阻滞剂 ATP敏感的K 通道阻滞剂 促胃肠动力药 己酮可可碱 内皮素受体拮抗剂 秋水仙碱等 丹参 肝素有待进一步研究 51 理想的降门脉压药物应具备 A 对每个病人都有效 B 没有禁忌和副作用 C 应用简便 不需复杂的设备或特别医护监视 D 口服吸良好 可长期应用 E 非肝脏代射 不经胆道排泄 以免影响已存在的肝病 52 联合用药由于门脉高压的发病是相当复杂的 单一药物很少可降低门脉压20 且常伴副反应 采用不同作用机制的药物联合治疗是一个新的研究方向 这样 一方面可增加药物的降门脉压力作用 另一方向可减少副作用 以便长期用药 53 常用联合用药 A 受体阻滞剂与硝基扩血管药物 利尿剂 5 HT阻滞剂的二联或三联应用 B 硝基扩血管药与利尿剂 5 HT阻滞剂联合应用 C 垂体后叶素与硝基扩血管药 钙离子拮抗剂 1受体阻滞剂联用 联合用药仍有待临床试验的进一步研究 54 四 适应症及药物选择 一 预防用药 1 预防食管静脉曲张的发生药物预防食管静脉曲张增加的发生率为34 左右 而安慰剂组仅为9 但两组的生存率却无明显差别 因此 目前不推荐应用药物预防食管静脉曲张的发生 55 2 预防食管曲张静脉首次出血对中 重度食管静脉曲张 如曲张静脉直径 0 5cm 伴红色征 串珠状或结节状 HVPG 1 6Kpa 食管曲张静脉内压力 2 7Kpa 曲张静脉张力 8 0Kpa者 应给予药物预防首次出血 仅有轻度食管静脉曲张者不主张用药物预防首次出血 56 3 预防食管静脉曲张再发破裂出血对已经发生