P2Y12受体拮抗剂.doc

P2Y12受体拮抗剂P2Y12受体拮抗剂是一类作用于血小板P2Y12受体，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集起抑制作用的药物，临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件。P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案，是各种指南推荐、临床上常用的心血管病抗栓治疗方案。目前，临床上可供选用的P2Y12受体拮抗剂有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛，这些药物各自有哪些作用特点，疗效和安全性又有何差异？氯吡格雷氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂（注：第一代P2Y12受体拮抗剂为1979年上市的噻氯匹定，其副作用较多，在临床应用中逐渐被氯吡格雷所取代），其在化学结构上属噻吩并吡啶类化合物，是前体药物，需要在肝脏中通 过 细 胞 色 素 P450（CYP 450）酶代谢成为活性代谢物后，才会不可逆地抑制P2Y12受体，抑制血小板的聚集反应。因此，氯吡格雷抗血小板活性的发挥存在延迟现象，即起效时间比较长。氯吡格雷在临床应用中存在一些缺陷，包括：消除半衰期较长，个体差异较大，部分患者服用该药后未产生抗血小板效果即“氯吡格雷抵抗”, 与质子泵抑制剂（PPI）合用时可能会升高不良反应的发生率。目 前，已 经 明 确CYP 2C19是与氯吡格雷抵抗相关的代谢酶之一，美国食品与药物管理局（FDA ）已增加了氯吡格雷的黑框警告，建议临床医生选用氯吡格雷前对患者进行基因检测，对弱代谢患者应增加剂量。普拉格雷普拉格雷是第三代P2Y12受体拮抗剂，同氯吡格雷相同，此药也是噻吩并吡啶类化合物和前体药物，需要在体内转化为其活性代谢产物后，才会不可逆地抑制P2Y12受体从而发挥作用。研究显示，与氯吡格雷的标准剂量或更大剂量相比，普拉格雷对血小板的抑制作用更快、更持续、更强。同时，由于普拉格雷的强抑制血小板聚集的作用，也增加了其出血风险。替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷和普拉格雷）的化学结构分类不同，替格瑞洛是一种环戊烷三唑并吡啶类的新型抗血小板药物，故之前的中文名“替卡格雷”现已更换为“替格瑞洛”。 与氯吡格雷和普拉格雷相比，替格瑞洛是第一个可以口服却不需要生物转化就可直接发挥药效且可与P2Y12受体可逆结合的抗血小板药物。因其与受体的结合是可逆性的，故一天须服药2 次。替格瑞洛具有快速起效、非前体药物可直接作用、不受个体基因差异影响等优势，且与血小板可逆结合，停药后血小板功能迅速恢复。与普拉格雷类似，替格瑞洛对P2Y12受体的抑制效果也要强于氯吡格雷。替格瑞洛的疗效已经PLATO研究证实，被国内外多部指南列于一线推荐地位，欧洲指南更是在2011年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛或普拉格雷不能使用的患者中才推荐使用氯吡格雷。上述三种药物主要药理学性质和药代动力学参数比较见表。小结氯吡格雷临床适应证较广泛，禁忌证相对较少，是目前临床上双重抗血小板治疗的首选药物，但其疗效受到基因多态性的限制，存在起效缓慢、可能与PPI 产生药物间相互作用等缺陷，限制了其在临床中的应用。与氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛起效更迅速、个体差异小、对血小板抑制活性更高，但出血风险亦增加，也在一定程度上限制了其临床应用。 不同的P2Y12受体拮抗剂具有不同的作用特点，在疗效和安全性方面各具优势，孰优孰劣不能一概而论。临床医生在选用P2Y12受体拮抗剂前，应首先对患者进行评估，可根据不同的患者情况选择不同的药物。临床医生在考虑药物作用特点和个体差异的同时，亦应权衡药物的疗效和安全风险，从而提高药物的临床治疗效果、减少不良事件的发生，使患者最大程度受益。氯吡格雷的局限性氯吡格雷上市至今已有二十年时间，期间各国学者进行了大量的临床研究，极大的推动了ACS患者抗栓的进展，促进了以氯吡格雷为基础的抗栓策略不断优化及演变。尽管氯吡格雷非常优秀，但自身仍存在一定局限性，因此有学者尝试研发能够克服氯吡格雷缺陷的新型药物。首先是氯吡格雷拮抗血小板的力度偏弱，平均IPA在55%左右；其次氯吡格雷的前体药无效，需经过肝脏代谢（两个步骤）后才能发挥作用，这一过程中氯吡格雷代谢产物易与其他药物发生相互作用，导致药效的个体间差异较大；再者是氯吡格雷起效较慢，75 mg/天需要45天才能达到满意效果，300 mg/天需46小时起效，600 mg/天需要2小时，但仍无法满足急诊PCI需求；最后是氯吡格雷作用不可逆，患者停药后57天才能恢复血小板活性，难以应对大出血事件或需紧急手术的情况。新型P2Y12受体抑制剂目前已经做到二期、三期临床或上市使用的四种新型药物包括普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛和依诺格雷。普拉格雷 是最早出现的有望取代氯吡格雷的药物，与氯吡格雷相比，普拉格雷有两个优点：一是起效时间稍快，1个多小时即可发挥作用；虽然普拉格雷也需要经过肝脏代谢（一步代谢），但减少了个体差异；二是比氯吡格雷更有效的抑制血小板活性，对血小板活性的压制可达60%70%。基础研究显示普拉格雷较氯吡格雷略有进步，TRITON-TIMI 38研究就验证了这一观点，但其结果并不理想，因为普拉格雷在减少患者事件的同时也增加了大出血风险，尤其是在75岁及有卒中史患者中，该药在急诊PCI患者中有一定用武之地。替格瑞洛 与氯吡格雷相比，替格瑞洛是非前体药，不需要经肝脏代谢，进入人体后快速起效，半小时对血小板的抑制作用即可达40%，2小时可达80%，而且个体差异比普拉格雷更小；第二是效果可逆，当患者发生大出血或需紧急手术时可及时处理。PLATO研究在43个国家的862家中心纳入了18624例患者，结果发现受试者终点事件下降，且出血事件无显著性增加，因此近期的大量指南都予以了优势推荐。坎格瑞洛 坎格瑞洛是一种静脉用ADP受体拮抗剂，注射5分钟内即可达到满意的血小板抑制效果，避免了口服药经吸收、代谢才能发挥作用的过程，可用于急诊患者的快速抗血小板治疗。早期研究包括CHAMPION-PCI与CHAMPION-PLATFORM，各入选5000余例冠心病患者进行治疗，结果并不理想，但给出了一定希望；另一项是CHAMPION PHOENIX研究，其设计方案较以往有所改进，更贴合临床实践，结果坎格瑞洛组患者死亡、心梗及血栓事件明显减少，但是部分大出血事件增加。针对坎格瑞洛的荟萃分析显示，坎格瑞洛治疗对总体死亡事件无明显影响，但支架内血栓明显减少，心梗事件有下降趋势，但无统计学差异；小出血及中等程度出血有所增加。因此该药的临床应用仍存在很多困惑，静脉用药与口服用药的切换过程也存在问题。依诺格雷 依诺格雷也是静脉用ADP受体拮抗剂，注射后迅速起效，而且可以口服起效，对血小板压制作用很强，但是其二期临床研究结果一般，各剂量组的出血事件明显增加。