中药药剂学20生物药剂学与药物动力学.doc

第二十章第二十章 生物药剂学与药物动力学第一节 概述 药物是物质、生物活性、适用性等三要素构成的体系。药剂学的主要任务是将已证实有生物活性的物质，制成具引适当剂型的制剂，并将其应用于临床，使生物活性物质在机体内的特定部位呈现一定的生物效应而达到预防、治疗和诊断疾病的作用。但直到20世纪50年代，药剂学研究重点仍局限于制剂工艺、经验以及药剂的外观、含量指标和提高生产效率等方面。 20世纪60年代以来，随着医药科学技术的发展，人们对药物制剂的质量与疗效有了新的认识。药物制成剂型个再仅仅是赋予一定的外形，药物制剂产生的药效不仅与药物的剂量和化学结构有关，同时还受到各种剂型因素和生物因素的影响，化学等值并不一定生物等效。深入研究影响药物制剂疗效的各种因素，以及药物在体内的各种变化过程，才能为指导安全合理用药、制剂处方和工艺设计、剂型改进等提供量化控制指标。这样，两门新的药剂学分支学科生物药剂学与药物动力学迅速发展起来。二、生物药剂学的研究内容*1、生物药剂学的概念系指研究药物及其制剂在体内吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明药物的剂型因素，用药对象的生物因素与药效之间的关系的一门学科。目的：正确评价药剂质量，合理制药、临床合理用药，确保药物制剂安全、有效。*2、研究内容(1)剂型因素与疗效关系狭义的剂型指针剂、片剂等具体剂型。广义的剂型包括：药物的理化性质、辅料的性质用量、剂型用法、药物的配伍及体内的相互作用，制剂的工艺过程等。(2)用药对象的生物因素种族差异、在不同地理区域、性别、年龄、生理病理条件、遗传因素等(3)药效药物及制剂在临床疗效、副作用，毒性方面的总评价二、药物动力学的含义与研究内容 药物动力学是应用动力学的原理定量地描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和排泄等过秤的动态变化规律即研究药物在体内存在的位置、数量(或浓度)之间的关系，并提出解释这些数据所需要的数学关系式的科学。 药物动力学致力于探讨药物在体内的经时变化过程。并提出这种变化过程的数学模型。其主要研究内容如下： (1)建立药物动力学模型。选用恰当的数学方法、解析处理实验数据浓度)的时间函数，测算动力学参数。 (2)研究制剂的生物利用度。用于定量解释和比较制剂的内在质量。 (3)应用药物动力学参数设计给药方案。确定给药剂量、给药间隔及个体化给药方案等，达到最有效的治疗作用，为临床药学工作提供科学依据。 (4)研究药物体外的动力学特征(如溶出速度等)与体内动力学特征的关系。寻找比较便捷的体外测定方法以合理地反映药物制剂的体内持征。 (5)指导与评估药物制剂的设计与生产，为改进药物剂型，研究新产品如缓释剂等提供理论依据。(6)探讨药物化学结构与药物动力学特征之间的关系。指导药物化学结构改造找高效低毒的新药。 三、生物药剂学与药物动力学的关系生物药剂学是药物动力学与药剂学结合的产物。生物药剂学要阐明药物的剂型因素、生物因素与药效之间的关系就必须借助于药物动力学的手段来了解药物在体内的动态变化规律。其目的在于为正确评价药物制剂的质量，设计合理的剂型、制剂处方与工艺，临床合理应用等提供科学依据。药物动力学在药剂学中的应用，首先是生物利用度和制剂工艺研究方面：制剂的生物利用度研究所采用的血药浓度和尿药浓度的单次或多次给药测定法，都需根据药物动力学的原理，药物动力学和生物药剂学作为药剂学的分支学科，从产生以来就互为依存，共同发展。生物药剂学为药物动力学开辟了广泛的实际应用领域，而药物动力学则为生物药剂学的深入研究和发展提供了可靠的理论根据和有力的研究手段。三、中药制剂生物有效性研究现状与意义（一）研究方法：1、有效成分明确，可选择有效部分体内测定指标成分2、有效成分不明，测定方法不明确药理效应指标(二)意义：P560 1 优选药物剂型，为剂型改革提供依据 通常将同一处方的药物制成几种不同剂型，进行体外溶出度和体内生物利用度的测定，从中优选出生物利用度高、溶出度符合用药目的和要求的剂型。 2评价制剂内在质量，分析影响药效的因素 对制剂体外溶出度和体内生物利用度的研究较客观地评价制剂的内在质里，并能反时发现存在的问题，找出影响药效的关键，优选出最佳生产工艺、适宜辅料和合理的操作方法。如将难溶性穿心莲内酯制成固体分散物，进一步压制成片剂，与未经固体分散法处理压制的片剂进行溶出度对比，前者明显优于后者。3拟定给药方案，因此，研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄，求出主药的药动学参数。如：吸收速率常数(Ka)，消除速率常数(K)、生物半定期(t0.5)、表现分布容积(V)、达峰时间(tp)、最大峰值(CP)等，绘制血药经时曲线计算AUC，求生物利用度（BA）.4.探讨生物药剂学的研究方法：如溶出度测定方法；大鼠小肠吸收的研究方法，动物实验模型的建立，生物药剂学实验设计与方法的研究： 测定血、尿、局部组织器官等的药物浓度：因体内药物浓度极低（10-2102 ug/ml），干扰物质多，要求检测方法灵敏度高、精密度好、专属性强、重现性好方法常用HPLC、TLCS、UV、GS、H（C）NM等。新发展的有稳定同位素标记法（示踪法）如14C、3H标记法：该方法适用范围较广，测定也方便，但必须进行严密的实验设计。 5. 根据机体生理功能设计新型制剂。如据胃内生理功能设计胃内漂浮片、生物粘附片、肠溶衣片。据吞噬细胞特点设计微粒给药系统，提高对靶组织的选择性。6.研究新的给药途径与给药方法。如透皮给药系统，鼻腔给药、离子导入等。第二节 药物的体内过程*一、药物在体内的转运过程药物在体内吸收、分布、代谢、排泄过程称为药物在体内转运过程吸收：药物用药部位体循环分布：药物血循环组织器管 代谢：药物肝脏（组织）生物转化消除 排泄：药物肾脏（肝、胆）排泄出体外药物转运：吸收、分布、排泄二、细胞膜的构造构造：类脂双分子层，其中镶嵌蛋白质，有利于脂溶性，水溶性药物通过。组成：类脂、蛋白质，分布有多糖、酶、载体、膜孔， *三、药物的转运机制(一)被动转运1、定义：存在于膜两侧的物质顺浓度梯度转运，即从高浓度一侧向低浓度一侧转运，称被动转运。2.特点：顺浓度差（由高至低），不需载体，不耗能，对药物无选择性，无饱和与竞争抑制作用等。为大部分药物的转运方式。3.被动扩散的途径：（1）类脂途径（单纯扩散）：通过完整生物膜。如多数弱有机电解质，在体液pH下，未解离的非离子型脂溶性较大易通过。（而离子型的大分子，不能通过类脂膜与膜上的微孔）。（2）微孔转运途径：只有小分子（分子量小于100）水溶性物质才能通过微孔(如水、乙醇、尿素等)，透过率低。人体各部位细胞膜的微孔大小不一，空肠粘膜微孔大于8.5，回肠33.8，而毛细血管内皮细胞及肾小球细胞膜的微孔大小约为90 分子量高达1万一2万的物质也能透过。（二）.载体媒介转运指膜上的化学载体与药物结合并将药物转运至膜的另侧，然后与药物分离。载体转运分主动转运和易化转运。1.易化扩散（促进扩散，中介转运）1）定义：非脂溶性的药物借助膜上载体通过生物膜从高浓度处向低浓度处扩散。2）特点：顺浓度梯度转运，药物从高浓度向低浓度扩散；不消耗能量，但需要借助载体； 有饱和现象，专属性，部位特性，具有竞争抑制性；扩散速度与两侧浓度差不成正比。载体：膜上高分子特异载体（蛋白质）2.主动转运：（载体居间转运）(K+Na+I+单粒，Vat B1、B2、B17氨基酸等)1）、定义：药物借助载体，从低浓度区向高浓度区逆向通过生物膜扩散2）、特点：药物从低浓度区向高浓度区逆浓度梯度扩散；需细胞代谢提供能量（消耗能量），需借助载体的帮助；有饱和现象，专属性，部位特性，具有竞争抑制性；透过率不与浓度成正比。 (三)胞饮作用（吞噬作用）大分子的药物（蛋白质等）通过细胞膜的吞噬作用被吸收的过程药物细胞膜内隔形成小泡药物摄于胞内从细胞侧缘排出基膜淋巴管吸收四、药物的吸收系指药物从施药部位向循环系统转运的过程。(一)胃肠道给药吸收1、口服吸收：1）主要吸收部位：小肠。其粘膜表面形成许多环状皱襞，其上布满了绒毛突起，绒毛外层是吸收细胞，每个吸收细胞伸出大约500个微绒毛（系顶端的细胞膜突起），微绒毛是吸收场所，表面积巨大，约为70m2。吸收机制：被动扩散、主动转运具有肝脏首过作用2、口腔吸收 吸收部位：口腔粘膜； PH值，唾液PH=6，弱酸性药更易吸收。吸收机制:被动扩散 无肝脏首过作用3、直肠吸收：吸收部位：直肠肛门端吸收机制：被动扩散，少数药物载体转运，胞饮作用PH值：中性、微硷性基本无肝脏首过作用(70%以上药物不经肝脏代谢)(二)非胃肠道给药：注射剂、软膏剂、气雾剂等吸收部位：肌肉组织、肺泡、皮肤特点：吸收快（皮肤给药除外）无肝脏首过作用吸收机制：被动扩散，主动转运注射给药部位与吸收途径1静脉注射BA为100%，无吸收过程。分布过程：静注药物上、下腔静脉心脏肺动脉靶器官肺首过效应：静注部分药物进入肺后被巨噬细胞和代谢酶降解、排泄或贮藏而不能到达作用部位的现象。2.肌内注射 安全，应用广。肌肉血管丰富流速快。药物透过毛细血管吸收，其透过速度比其它生物膜快。肌注时通过毛细管壁常常是限速过程。不同药物吸收速度：脂溶性药物水溶性药物(通过管壁间质或细孔)与大分子药物(淋巴系统吸收)3.皮下与皮内注射 皮下：药物透过结缔组织进入毛细血管。吸收比肌注差，因血管少，血流慢。 对刺激敏感。长效制剂给药部位。 皮内：血管细小，吸收难。作诊断与敏试。4.影响注射给药的因素1）.生理因素：流量大则吸收快：三角肌股肌外侧臀大肌；淋巴流量对大分子药物或油溶媒药物有影响；按摩与热敷有利吸收。2）药物理化性质：a.分子量很大者吸收慢（向淋巴转运），b.溶解度小常是限速因素；c.油水分配系数与解离度影响不大；d.药物与蛋白质结合：使药物浓度，吸收。可逆。3).剂型因素: 释药速率大小：水溶液水混悬液油溶液O/W乳剂W/O乳剂油混悬液(1)溶液型：吸收快。影响因素有非水溶剂或混合溶剂、PH、渗透压（低渗时注射部位溶媒向四周扩散，药物浓度，扩散，高渗时则反之）、附加剂（高分子增粘剂延长吸收）。（2）混悬型：药物溶出速率为限速因素。溶出速率与药物溶解度、表面积、晶型等的关。（3）乳浊型： 静注：O/W型，同混悬剂静注。 肌注：均经淋巴转运： W/O O/W。可制长效制剂。五、药物的分布：（一）定义：药物从血液中转运到体内各脏器、组织或靶器官的过程（二）影响药物分布的因素1药物与血浆蛋白的结合药物血浆蛋白结合（可逆性）结合型不能转运或代谢游离型药物浓度降低结合型药物释放药物不与血浆蛋白结合游离型能自由转运2血液循环与血管通透性药物的分布主要受组织器官血流量的影响，其次为毛细血管的透过性。血液循环快，血流量大，器官药物浓度高。3组织结合与蓄积组织结合：组织与药物的亲和力大与组织结合力强组织中的浓度高于血浆中游离药物的浓度选择性高；蓄积：分布过程中，当药物与组织有特殊亲和性时，药物从组织中解脱进入血液的速度低于药物自血液进入组织的速度，如连续给药，组织中药物浓度逐渐上升的现象。作用：(1)蓄积在靶器管，疗效高；(2)蓄积在脂肪组织，贮存，延长药物作用时间；(3)毒性药物蓄积产生毒付反应可对机体造成危害。机理：（1）药物在组织内转化成极性的代谢物：（2）进入组织的药物，由于环境变化等原因生成解离型物质；（3）与组织成分结合，或者被摄人组织成分中等，使药物较难透过脂质膜而蓄积。4血脑屏障和血胎屏障血脑屏障：脑组织对外来物质有选择地摄取能力称为血脑屏障，是为了保证脑组织有稳定的化学环境。水溶性和极性药物很难透入脑组织，而脂溶性小分子药物能迅速转运。形成原因：脑和脊髓毛细血管的内皮细胞被一层神经胶质细胞包围，细胞间联致密，间隙极少。神经胶质细胞富有脑磷脂，形成了较厚的脂质屏障，对于被动扩散的外来物质具有高度的选择性。血胎屏障：母体循环与胎儿体循环之间存在着胎盘屏障称血胎屏障。5体液的PH值及药物理化性质（Pka）：如脑组织、唾液、乳汁中PH均小于7，而血液PH7.4.对弱碱性药物易于由血中进入上述组织或体液。六、药物的代谢(一)定义：药物在体内的生物转化。（解毒，使药物活性，或生成有活性的代谢产物）代谢过程：药物在血液，组织中转化为无活性（水溶性大的物质）代谢产物的过程肝脏：氧化反应为主，肠粘膜：结合反应为主，消化管：微生物酶解反应为主(二)机制：药物在体内代谢过程都是酶系统（药酶）的催化反应 微粒体中氧化、还原、水解、结合、甲基化药酶存在于肝细胞的线粒体中氧化脱氧、乙酰化、醇醛氧化氧化：药物+肝微粒体细胞色素P450(三)代谢部位：1、药物在肝脏的代谢（主要部位）肝细胞微粒体，溶酶体，线粒体内的药酶作用(1)酶促作用：某些药物会提高肝微粒体药酶的活性，使另一种药物的代谢速度加快，作用，如苯磺钠与抗凝血药同用使抗凝血作用。酶诱导剂同时也可加速本身的代谢，因此连续应用这类酶诱导剂药物时，可导致其临床疗效逐渐降低，这也是药物产生耐受性的原因之一。(2)酶抑作用：某些药物会抑制什微粒体药酶的活动，而使另一种药物作用，如优降宁与利血平合同，使利血平由降压作用翻转升压作用等。2、肝脏外代谢主要代谢部位：消化管，肠松膜，其次肺、皮肤、脑、鼻粘膜、肾(四)药物代谢反应过程： 氧化、还原水解1、第一相反应，引入官能团：脂溶性药物 暴露极性基团 排泄 酶分解、结合 机体内源性成分 结合2、第二相反应，结合反应： 结合物 排泄 （五）影响药物代谢的因素1给药途径与给药方法1）.同一药物由于给药途径不同可影响药物的代谢过程，从而影响药理效应。如特布他林：静脉原形药物占尿中总排泄量的70% -90%，余为硫酸结合物;口服后硫酸结合物约占尿中总排出量的70%左右。这是因为经肠粘膜吸收时形成了硫酸结合物。2）.给药途径不同代谢酶分布与局部组织的血流量不同药物代谢差异3）.口服药物的“首过效应”是导致药物体内代谢差异的主要原因。2给药剂量与剂型1）.剂量的影响：通常药物代谢速度和药量成正比，但药量增到一定程度，代谢酶达最大代谢能力时，代谢饱和，代谢速度达最大，不再随剂量增加而增加。2）.剂型的影响 口服时溶液剂中药物分子直接接触胃肠吸收面，当代谢酶有限时，很容易出现饱和现象。混悬剂、颗粒剂服用后，其中的药物需要有一个溶出过程才能到达吸收面，结果使到达吸收面的药物不会一下子很多，有一个逐渐吸收的过程，因而不易出现代谢反应的饱和状态。3光学结构特性不同的异构体具有不同的药理活性和副作用，.主要原因认为是体内的酶及药物受体具有立体选择性，因此有明显的代谢差异。4酶促与酶抑作用5生理因素影响1）.年龄： 儿童和老年人对药物的代谢能力常常明显低性于成年人。 2）.性别： 一般雄性大鼠的代谢活性比雌鼠高。3）.种族和个体差异：1）遗传学代谢差异：2）非遗传学代谢差异等引起的。4）.饮食：磷脂和蛋白质对药物的代谢有较重要影响。七、药物的排泄（肾排泄）1、排泄的途径：肾排泄；肾外排泄（胆管、呼吸器管、皮肤、乳腺、唾液等）；肾、胆汁排泄为主要排泄途径2、机制：(1)肾小球的滤过作用药物血液肾小球肾小球毛细管壁上的小孔除血球、蛋白质外的药物与水、无机盐、有机物、小粒、氨基酸、Na+K+C1-尿酸等物质肾小管与血浆蛋白结合则不能滤过(2)肾小管分泌：部分药物通过主动转运向近曲小管主动分泌，有各自独立的酸、碱转运系统.分泌机制：有机酸和有机碱通过两种不同机制分泌，互相独立，有其特定抑制剂。同一分泌机制的物质间可出现竞争性抑制，两种分泌机制之间互不干扰，也互不影响。与血浆蛋白结合不影响分泌(3)肾小管的重吸收肾小管的近曲小管上皮细胞存在被动重吸收机制，管腔内壁1um2有200多束微绒毛与滤过成份接触面积大，脂溶性，非离子型药物肾小管重吸收进入血循环。影响重吸收因素：1）.药物的脂溶性。脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大，如季胺类药物脂溶性很小，几乎不被重吸收，能迅速排泄。2）.尿pH值和药物的pKa：对于弱酸和弱碱是影响重吸收的因素。尿液的pH：6.3（4.58.0）。尿液pH变化能够改变药物重吸收和排泄。a.弱酸药：尿pH，解离程度，重吸收，Clr。 b.弱碱药：尿pH，解离程度，重吸收，Clr碳酸氢钠解救巴比妥类药物中毒，就是由于提高了尿的pH值，降低了巴比妥类非解离型的浓度，从而减少了重吸收，促使药物大量排泄。 3.尿量：大部分药物重吸收是被动转运，符合一级速度过程，其重吸收的速率依赖于管腔内的药物浓度。故当尿量，药物浓度，重吸收;尿量时反之。第三节 影响制剂生物有效性的因素（以口服药物吸收的影响因素为例）一、机体因素的影响1.消化系统因素1）.胃肠液的成分与性质: 肠道PH值，胃1-3，小肠(57)，大肠（78）胃液中：弱碱性药物易溶解分散，利于进一步在小肠吸收；弱酸性药物为分子型，可部分被吸收。小肠液中：有利于溶解的弱碱性药物吸收（分子型）；也利于弱酸性药物吸收（较大溶出速率）胆酸盐具表面活性，可增溶促进吸收；各种酶类均对吸收有影响。 2）.胃空速率（单位时间内胃内容物的排出量）。胃空速率快，吸收速度快。但主动转运药物应延迟排空，否则降低特定部位对药物的吸收程度。影响胃空速率的因素：a胃内液体量,与胃空速率成正比。大量饮水，促进胃排空。b胃内容物的性质:如液体排空速率5min，糖类12hr,蛋白质23hr，脂肪45hr; 粘稠食物pH ,CuCi(分子型多)，即pH小或偏酸有利吸收。当pka=pH ,Cu=Ci(分子型与离子型相等)对碱性药物：pka-pH=log(Ci/Cu)当pkaCi(分子型多)，即pH大或偏碱有利吸收。例1.阿司匹林(pKa3. 5)在PH2.5的胃液中的离子化比率：由pka-pH=log(Cu/Ci)得3.5-2.5=log(Cu/Ci) Cu/Ci=101即在pH 2.5的胃液中非离子化的阿司匹林是离子化的10倍。例2.可待因pKa=8,在pH2的胃液中： pka-pH=log(Ci/Cu) 8-2= log(Ci/Cu)，Ci/Cu=106 Ci=106Cu 绝大部分解离，吸收差。油水分配系数Kw/o 决定脂溶性。油水分配系数指药物在有机溶媒（油相）中的溶解度与在水中溶解度的比值。是影响药物穿透生物膜的主要理化性质。油水分配系数越大，其脂溶性越大。2药物溶出速率1）溶出速率：在一定溶出条件下，单位时间药物溶出的量。 2）药物在体内的吸收过程为:固体药物口服 胃内崩解成小粒子（崩解剂）分散胃肠道液体内溶出（与溶出速率有关）药物分子扩散类脂膜吸收吸收过程中速度最慢者为限速过程。难溶性药物的溶出速率为吸收过程的限速阶段。3）影响溶出速率的因素：据 Noys Whitney扩散溶出理论dc/dt=(D/h)s(Cs-C) =ks(Cs-C) dc/dt: 溶出速率; s:药物固体表面积 D：扩散系数D=（RT/N）(1/6r); h:扩散层厚度；Cs：药物在扩散层（固液界面的溶解层）饱和浓度，相当于药物溶解度；C：药物在溶液中浓度（因药物吸收入血。C0）。（1）表面积（粒径）:颗粒越小，表面积越大，药物溶解速度越快。微晶化，微粉化，固体分散法，提高难溶性药物的溶出，但不过用于剌激性药物，及硷性药物（主要受胃排空速率影响）（2）药物的扩散层溶解度Cs 可提高药物在扩散层中的溶解度，如形成解离状态而增加其溶解度。如对弱酸性药物提高溶解度：与碱制成水溶性弱酸盐；剂型中合用碱性物质；提高溶出介质的pH。（服用大量的抗酸剂）等。（3）扩散层厚度h: 胃肠蠕动，能减小h，有利于扩散。 （4）晶型:多晶型指化学结构相同的药物，因结晶化条件的不同而得到不同的晶型的现象。选用亚稳定型晶型，溶解度大，溶出速率快，生理活性强，生物利用率高。引起晶型转变的因素，温度、粉碎、结晶条件、贮藏条件等。在混悬液中加入助悬剂可防止（5）.水合作用:影响药物的理化性质及生物活性。无水物的溶解性大于含水者。BA更高。3药物在胃肠道中的稳定性受PH影响：如青霉素、硝酸甘油的水解；受消化道内皮细胞或菌丛产生的酶影响：见肠内的药物代谢。乙酰化、葡醛酸结合、脱羧，蛋白质酶解。可制前体药物、包衣防止。三、剂型因素的影响剂型因素指药物的剂型及构成剂型的有关成分，赋形剂、工艺及用法对药物吸收的影响。(一)剂型影响吸收过程：剂型释放生物膜吸收入血液 剂型因素 生理因素口服剂型：吸收速率大小水溶液剂混悬液散剂胶囊剂片剂包衣片剂肠溶衣给药途径不同吸收快慢：静脉吸入肌肉皮下舌下直肠口服皮肤1溶液剂药物的水溶液在胃肠道中吸收最快。即使析出粒子，粒子极细，又可迅速溶解。影响因素：1）溶剂：一般：乙醇水甘油植物油；油性药VA的水溶液（含增溶剂）乳化液油溶液2）附加剂：助溶剂与增溶剂（表面活性剂）: 可能在体液中析出粒子；但表面活性剂能改度膜通透性，吸收增加，但若达CMC后，脂溶性药物进入胶团内，吸收。增稠剂:增加粘度，吸收减慢。主动转运的药物粘度可以增加滞留时间利于吸收。2.乳浊液 当粘度不是限速因素时，有较好的生物利用度：1）分散度大，有效面积大。2）含油脂：抑制胃肠运动，吸收时间延长；促进胆汁分泌，利于溶解吸收；可通过淋巴系统转运。3.混悬液吸收影响因素较多。如粒子大小、晶型 、附加剂、分散媒、粘度等。限速因素是难溶药物粒子的溶出速率。影响因素还有油水分配系数、晶型等4散剂 无须崩解，比其它固体制剂吸收快。吸收主要受药物溶解度与粒径大小影响；成分间相互作用、稀释剂、吸湿影响吸收。5.胶囊剂 因为末受粘合和冲压，药物可迅速释放分散。影响因素：1）药物粒径与分散状态；2）充填的密度：影响溶出速率；3）附加剂：若疏水，则阻碍润湿、吸收下降。4）贮存。时间长，崩解慢6片剂片剂有粘合剂并经过加压，较难释放。加速分散可改善吸收。片剂溶出过程：口服湿润膨胀崩解分散药物溶出吸收型。影响因素：压力：压力大，片子硬度大，溶出度粘合剂的种类、浓度、用量附加剂的性质：亲：疏水性（润滑剂）吸附性等制粒方法，颗粒大小，松紧贮藏条件不当，时间过长其它：衣料种类，厚薄；处方组成等片剂为固体剂型中生物利用率问题最多的剂型7包衣片剂包衣片剂的生物药剂学问题比一般固体制剂更复杂。主要影响因素：衣层的溶解：衣料的性质、厚度。肠溶衣片涉及到的因素更多。(二)制剂处方的影响1.辅料的影响辅料影响主药在体内的吸收速度和程度。例如乳糖可以加速、延缓或阻碍某些药物的吸收。如苯妥英钠胶囊剂赋形剂由CaCO32H2O改为乳糖后，发现血浓度高出治疗水平。 （1）粘合剂： 过量，则崩解慢。淀粉浆对崩解影响较小。（2）稀释剂：有分散与吸附作用，吸附过强则影响主药吸收。如MgCO3影响阿托品吸收。亲水分散剂有利于疏水药物的分散与吸收。（3）崩解剂： 品种与用量影响吸收。可压性淀粉溶出速度快。（4）润滑剂：多数为疏水物或水不溶物，影响溶出介质的渗透药物溶出。硬脂酸镁与滑石粉为常用润滑剂。前者具有疏水性，后者不溶于水但亲水。（5）增粘剂：粘度常与药物溶出度与扩散速度成反比。（6）表面活性剂：作用：改善润湿性；防止凝聚；增溶作用；改变上皮细胞的通透性从而增加溶出速度与吸收。但注意胶团药药物的吸留作用。 2.药物间及药物与辅料间的相互作用（1） 胃酸调节：合并用药时药物引起的胃PH改变。（2） 络合作用：有些药物与大分子附加剂有相互作用形成复合物影响药物的吸收速度。（3）吸附作用：包括物理吸附（可逆平衡，吸附弱）与化学吸附（不可逆，吸附强）。 使血药C降低。（4）固体分散作用：可达速释（水溶性载体）与缓释作用（阻滞剂、骨架材料）（5）包合作用：可增大生物利用度。(三)制备工艺的影响1、提取精制工艺：根据药物性质、临床用途，生物有效性选择工艺方法、溶剂等2、粉碎、混合工艺：微粉、固体分散体、微晶化、混合的均一性（对小剂量药影响明显）等改变药物吸收。3、制粒工艺：粘合剂品种、用量、浓度、制粒的方法、混合时间、挤压过筛的力度均影响颗粒的硬度，进而影响崩解与药物溶出。4、压片工艺：压力、崩解剂、润滑剂的使用，压片机的影响等压力增大一般崩解延长。塑性强物料的受压易塑性变形，硬度大。5、包衣工艺：衣料品种、用量、增塑剂与着色剂、工艺过程、贮存时间（糖衣明显）、片芯水溶性均影响药物吸收。肠溶衣的影响明显（受胃肠道PH、滞留时间及衣层厚度影响）。6、丸剂的工艺：赋形剂的使用、水泛、塑制对生物有效性的影响生物有效性：酒、醋丸水泛丸水蜜丸药汁丸浓缩丸塑制丸第四节 药代动力学概述一、概述（一）药代动力学的概念P581利用动力学原理，研究药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的过程中，药物在体内存在位置，数量（浓度）与时间三者之间关系的药学新分支学科。（二）动力学的研究内容P581 (1)建立药动学数学模型。测求有关参数。 (2)研究制剂生物利用度，定量解释制剂质量。寻找药物制剂体外(溶出度)与体内(生物利用度)之间的相互关系，以体外方法合理地反映药物制剂的体内特征(3)应用药动学参数调整用药剂量、设计给药方案(4)指导与评估药物的剂型设计与生产。为改进药物剂型，研制新广品提供理论依据 (5)探讨药物结构与药动学之间的关系。进过结构改造，定向寻找高效低毒的新药，一、 药物体内过程与隔室模型概念 静脉给药血循环给药方法及途径 脉管外给药（口服、腔道、皮肤等）吸收血循环 组织器管（体液）代谢排泄1、隔室模型概念将机体看作一个系统，这个系统由多个隔室组成，用动力学方法导出药物量变规律的配置模型称隔室模型（抽象概念）2、分类(1)单隔室模型假设药物进入体循环，瞬间形成匀一单元，将整个机体视作单一隔室血管中药物与各组织器管分布平衡血中药物与组织药物达动态平衡(2)双隔室模型药物进入机体后血液作为身体的一部分中央室，各组织体液合并为身体另一部分周边室的设计模型。判断方法：作logC-t图，为一直线则是一室模型（r趋于1）。三、药物在体内的速度过程及药动学参数(一)药物在体内的速度过程及参数1、一级速度过程（表观一级过程）当机体内某部位药物“消除”速度与该部分药物量的一次方式正比，则称为一级速度过程. 消除速度方程 dx/dt=-kx （-号表示体内药量随时间延长而减少）积分后对数表示 lgC=lgC0-kt/2.3032、体内速度过程参数Ka：吸收速度常数 Ke：消除速度常数：体内药物的总消除情况Ke=肾消除+胆汁+生物转化+肺消除+等t1/2：生物半衰期 V：表观分布容积(二)药物的生物半衰期(t0.5, t1/2)1、定义 系指体内药量（或血药浓度）下降一半所需时间 t1/2=0.693/k K：一级消除速度常数2、t1/2的意义：(1) t1/2用来衡量药物在体内消除速度及在体内停留时间长短。T1/2越大，表明该药在体内消除慢，停留时间长，反之则快而短，药物半衰期可查表求得（对肾功能衰退者，调整剂量）。（2）t1/2与开始浓度，给药剂量，给药途径无关。不管Co值如何t1/2是一常数。(3)单室模型药物一般经3.3倍t1/2药物消除90%，6、7倍t1/2药物基本消除。(4)当药物吸收、分布速度消除速度时t1/2才有意义。长效制剂测t1/2没有实际意义。(5) t1/2的长短还反映体内有关器官，对药物消除能力的强弱及这些消除器管功能是否正常。(三)表观分布容积(V) 细胞内液 41%（25L） 33L体液 组织间液13%（8L） （血浆外体液）(60kg体重) 细胞外液 血浆 4% 3L定义：表示：药物在体内的分布情况及血浆相比较时的分布程度。测定原理：设药物在体内的理想分布时，体内药物的总量为x，血浆与组织达到平衡时，血浆中药物的浓度为C，则：V=X/CV值越大，提示该药在体内分布广，或药物与生物大分子大量结合V值越小，提示药物分布有限，组织摄存不多举例：静注100ug伊文斯兰，测得稳态血药浓度为40ug/L则 V=X/C =100/4=2.5L (相当于血浆量)静注重水(D2O)80ml，一小时后达到分布平衡测得稳态血液浓度2.18ug./LV=80/2.18=36.6L （相当于体重61%体液量）V=2.5L表明，药物很少分布于组织，几乎全部与血浆蛋白结合.V=36L说明该药均匀分布于全部体液中，体内分布广.V36L,说明药物组织中分布多结论：一般药物分布容积最低量2.5L最高量36L之间，但上限可超过36L。 V无直接的生理意义，是表示药物体内分散状况的假设容积，不代表体液真正的容积，因此称为表观V。 四、单室模型单剂量给药（一级速度过程）（一）静脉注射：消除速度在体内药量的一次方式正比，组织体液内药量越多，药物消除越快消除速度用微分方程表示dX/dt=-kX 移项 dX/X=-kdt积分写成指数形式 X=X0e-kt *两边取自然对数：lnX=-kt+ln X0 若静注剂量为Xo 即t=0时，体内药量X=XoX：t时间体内药量；X0：静注剂量以血药浓度表示：X=VC X0=VC0 则C= C0e-ktlnC=-kt+lnC0 lgC=-kt/2.303+lgC0 *lgc-t作对数曲线可得一直线，斜率为-k/2.303，由此可求出消除速度常数K值与t1/2。例1：P588例2： 某人用消炎药，静注后2小时及5小时测定血药浓度分别为1.2ug/ml及0.3ug/ml，试求出其生物半衰期，（假设该药在体内按表观一级动力学消除）解：已知 Co=1.2ug/ml C=0.3ug/ml t=3m (5hr-2hr=3hr)根据公式 C=Coe-kt 0.3=1.2e-k3 0.25=e-3k两边取自然对数 ln0.25=-3k -1.3863=-3k K=0.463 m-1 t1/2 =0.693/k=0.693/0.463=1.5hr (二)血管外给药的血药浓度 药物口服后的血药浓度一时间曲线，符合一级消除模型。上式求导后可写成：（推导过程P589）因胃肠道吸收不完全加上吸收率F(0F1)（或称为吸收系数，生物利用度）注：若口服药物为真溶液时则F=1用血药浓度表示（两端除以表观分布容积V）加上F后： 令则 (三)口服给药的峰值Cp及峰时tp的计算1、峰时根据口服一级吸收公式 对t求导： 在极值处（在峰时处） ，则上式为0（吸收、消除、动态平衡）两边同除 则 或据 dXa/dt=dX/dt 也有Kae-katp=Ke-ktp两边取自然对数 -Katp+lnKa=-ktp+lnktp=(lnKa- lnk)/(Ka-K) =2.303log(Ka/K) /(Ka-K)2、峰值： Cp=KaFX0/(Ka-K) V (e-ktp -e katp)由前Kae-katp=Ke-ktp有 e-katp=(K/Ka)e-ktp,代入得Cp=KaFX0/(Ka-K) V e-ktp -(K/Ka)e-ktp =KaFX0/(Ka-K) V （1 K/Ka）e-ktp=KaFX0/(Ka-K) V （Ka K）/Kae-ktp=FX0/Vekatp（若已知吸收或消除速度常数Ka、K值可以此公式计算）例1 已知某药口服后的生物利用度为80% Ka=1h-1 K=0.1h-1 V=10L今服该药250mg，试求服药后3hr的血药浓度大提多少？若该药在体内最低有效浓度为10ug/ml，问第二次服药时间最好不迟于第一次服药后几小时？服药后何时体内血药浓度最高？最高血药品浓度为最低有效治疗浓度的几倍解： 、见P590根据 服药手2.56小时血药浓度最高根据 达峰时时血药浓度最高为15.5ug/ml倍 最高血药浓度为最低有效血药浓度的1.55倍例2 P591 tp,Cp的计算(四)尿药量计算：尿药法原理图： 体内X K f 肾外消除速度常数Xf Ke 肾消除速度常数 尿Xu尿中药物排泄不是恒速的，但与血药浓度变化成正比，符合一级速度过程血药X尿药Xu由肾排泄速度常数Ke控制。1.速度法尿药速度方程 尿药排泄率(%) （X0：药物的剂量 ：尿道排泄总量）尿道速率法工作方程 中，求消除速度常数K值：为t时间内平均尿药排泄速率，t中：集尿间隔t的中？时间，用此式可求出消除速度K值。例：口服某抗生素250mg，收集尿液测得尿药浓度实验数据如下时间0-11-22-33-66-1010-1515-24t中0.51.52.54.5812.519.5t1113459Xu455.616.8614.4010.58.1064.46Xu/t4.05.05.65.623.602.100.9logXu/t0.60200.69890.74810.74970.55630.32220.0457 应注意，(1)尿药速度的对数对时间作图，所得直线的斜率，仅与K有关。而不是肾排泄速度常数Ke. Ke可通过截距的对数值除以静脉注射剂量求得。 (2)理论上，dXu/dt应是t时的瞬时尿药速度，但事实上不可测出。只能以某段间隔时间t内的尿药变化Xu来代替，即平均尿药速度。该平均尿药速度Xu/t 可近似地看作该段集尿期中点时间tc的瞬时尿药速度。因此可用Xu/t-tc数据代替理论上的dXu/dt-t数据。尿药速度法只能用来求药代动力学参数。2.亏量法。能直接用来求算生物利用度。对dXu/t=KeX在0间作定积分，并代入初始条件t=0时，Xu=0,得Xu-t关系式：Xu=(KeX0/K)(1-e-kt)上式中的t时，e-kt0，即Xu=KeX0/K，此值即为Xu,由此得Xu= Xu- Xue-kt两端取对数得log(Xu- X)=log Xu-Kt/2.303该方程也为直线，由其斜率也可求消除速度常数K，较速度法准确，数据的波动小。缺点是集尿需长达7个半哀期而且集尿期间，不得丢失任何分尿液。而速度法集尿4个半衰期已足，同时只需把前后相邻两个时间点之间的尿样收集起来，不论下一组尿样是否连续。(五)曲线下面积计算方法1、公式推算法（推导过程P592）血管外给药（只要符合线性速度过程）2、近似的“数值积分”法梯形法(五)静脉滴注给药1、血药浓度公式：C=K0/KV(1-e-kt) K0：静脉滴注速度常数2、静脉滴注稳态血药浓度（坪浓度）经静脉滴注后，血管内血药浓度在一定时间内始终保持着一个恒定的浓度值，此值称稳态血药浓度（Css）,Css与Ko成正比.当t越大，e-kt0则Css=K0/KV P594公式21-613、药物的半衰期与Css关系 因K=0.693/t1/2 药物的半衰期越短，K越大，达坪浓度Css越快规律：不论药品半衰期长短不同，达坪浓度某一分数值所需半衰期的个数相同。如达到Css的90%需3.3个半衰期；达到Css的95%需4.3个半衰期例题 P595六、多剂量给药1、多剂量给药后血药浓度的计算方法（多剂量函数）用单剂量静注血药浓度多剂量函数即可，多剂量函数（1- e-nk）/（1- e-k） 静注C=C0（1- e-nk）/（1- e-k） e-kt n：给药次数 时间间隔 t末次给药后的时间 K：消除速度常数由上式在t=0与t= 时可得多次给药的最大与最小血药浓度(Cn)max与(Cn)min据C n=C0 （ 1- e-nk） /（1- e-k） e-kt 当t=0时得(Cn)max=C0 ( 1/(1- e-k) 当t= 时(Cn)min=C