超声发展现状.doc

国内外超声造影剂研究进展 摘要：超声造影剂能增强器官组织的回波能力，可在B型超声成像中提高图像的清晰度和对比度。本文就超声造影剂的国内外研制/生产现状和进展进行了综述。 关键词：超声造影剂、AL-BUNEX、LEVOVIST 超声造影剂(Ultrasiund Contrast Agents)在注入血管后，可以改变组织的超声特性，它的最基本性质就是能增强组织的回波能力，可在B型超声成像中提高图像的清晰度和对比度。 有关超声造影剂的研究已有30年的历史，1969年美国首先提出超声对比显影的概念，但取得实质性的进展是在90年代以后。 国外研制/生产情况 一、第一代超声造影剂 第一代超声造影剂是以空气或氧气为主要成分，因分子量小，受动脉压力影响，微球里的空气很快扩散，球壁塌陷而迅速失去声反射性。主要产品有： 1、ALBUNEX(S-132)：由美国Molecular Biosystems公司研制，1993年11月由盐野义公司首先在日本上市，1994年获FDA批准在美国上市，成为世界上第一个能过肺显影的超声造影剂。本品是含空气的白蛋白微球，该微球在28下能稳定一年。本品是为解决在超声心动图检查时图像不清晰或得不到血流的情况等问题而被开发的。在用超声波诊断时，将本品静脉输注，能成功通过肺循环并可连续看到心脏内部血液循环的全貌，且毒副反应较少，用药安全。本品在美国和日本有两家厂商生产，注册名均为Albunex。在欧洲有一家药厂生产该药，其注册名为Infoson。该品自1994年以来先后在欧共体、日本、韩国、台湾、澳大利亚、北美、印度、中东和非洲等地注册销售，自投产以来销售额已超过一亿美元。 2、LEVOVIST (SHU508)：这是第一个全身超声诊断信号增强剂，本品由德国先灵葆雅公司研制，于1996年在德国、丹麦、爱尔兰上市。本品由乳糖与棕榈酸组成，在水溶液中产生微气泡，主要用于诊断冠心病室壁运动障碍、瓣膜疾病、先心病、乳房、前列腺癌、肝肾血流灌注及肝脏疾病的诊断。本品为混悬剂，2.5g/瓶，静脉注射，安全，副作用为注射部位偶尔有一过性疼痛和冷热感。 二、第二代超声造影剂 由于第一代超声造影剂不能随血流分布至全身，所以限制了使用范围。所以寻找能作为血球示踪剂的第二代超声造影剂成为近年来发达国家的研究热点，美国的Echogen(QW3600)、Optison(FS069)、和Aerosomes(MRX-115)等相继出现，以上制剂均是由碳氟类物质制备成的微球、乳剂和脂质体，该类物质分子量比空气大得多，且为惰性气体，在微球中不易穿过球壁而扩散，它在血管内停留的时间足以满足实际应用所需要的最大值，最近的文献报道该类制剂对动物的心肌血流灌注能真实的评价，能显影小于1cm的肝脏肿物，显示出极佳的开发前景。 1、Echogen(QW-3600)：为美国Sonus制药公司产品，但已于2000年10月份中止了研制。 2、OPTISON (FS069)：美国Molecular Biosystems公司产品，于1998年在美国首次上市。之后在澳大利亚、德国、英国等国家上市。本品为5%人血白蛋白溶液通过超声加热将全氟丙烷气体包裹成直径为24m，浓度为5-8108个/ml的微球混悬液，由于全氟丙烷气体分子量大，在微球中的不扩散性及生物惰性性质决定了FS069可以作为血球示踪剂随血流分布到全身致使超声显影。经临床试验研究表明本品比Albunex更有效，存活时间也比Albunex长，比起其它造影剂本品对左心室有更强的造影效果，本品能产生高质量的影像且病人耐受性良好，用药安全，副作用小。 3、Aerosomes(MRX-115)：为美国ImaRx制药公司的产品，用于增强心脏病、血流、肾脏、肝脏的显像效果。本品目前处于注册前阶段。本品将由Dupont-Merck及山之内公司经销，注册名为Aerosomes。本品由周围静脉注射。 4、Imavist(AF-0150)：为美国Alliancep Pharmaceutical制药公司产品，由全氟.烷和表面稳定剂组成，已完成临床前的研究工作处于注册前阶段。本品将由Schring AG公司经销。 5、SonRx(simethicone-coated cellulose)：由美ImaRx Pharmaceuticals公司研制，由ImaRx公司于1999年首次在美国上市，后又经Bracco公司在意大利上市，并准备在欧洲注册，授与Bracco公司全球范围的销售权。本品为纤维素悬浮液，用于上腹部器官(胃肠胰造影)。本品口服，无毒，不引起胆囊收缩，经临床试验表明本品安全，而且耐受性好，能够明显地提高在胃、十二指肠和胰腺的造影质量。 6、Oralex(MBU820)：由美国Molecular Biosystems公司研制。本品为多糖溶液，用于肠胃等上腹器官造影。本品口服安全，许可中外制药公司在日本、南韩和台湾开发和销售，Bracco公司在欧洲开发和销售。目前本品处于期临床阶段。 7、PFOB：由Mattrey研制，为乳剂，肝脾回声增强，肿瘤呈相对低回声。本品静脉注射，所需剂量大，体内清除速度慢，不排除致癌的可能性。也许因为此原因，本品已于1996年3月终止研制。 此外还有以下几个药，它们自称都很安全，但还未见临床/上市的报道： 1.Schering AG公司研制的SHU454，半乳糖气泡液体，直径3.5um，用于右心造影，不育症的子宫、输卵管常规检查，静脉、宫颈注射。 2.Schering AG公司研制的Cavlsomes，氰基丙烯酸盐微粒，直径1um，诱发声发射对肝肾血管造影，静脉注射。 3.Parker的IDE，胶体悬浮液，直径0.1-2.0um，本品能使肝脾回声增强，不增强肿瘤回声，静脉注射。 4.Alliance Pharmaceuticals公司研制的PFC，气泡或液体乳，注入后不久，血管Doppler信号显著增强，2448小时后，肿瘤更明显，静脉注射。 国内研制情况 与国外相比较，国内超声造影剂的研究较为落后，临床上多采用自由气泡(超声造影剂的最简单形式)，如CO2发泡剂、过氧化氢、手振微气泡或声振微气泡作为超声造影剂，多用于心动学中的造影，它进入血液后生成游离氧，由于自由气泡尺寸太大很不稳定，不能通过肺循环，故只能用于右心系统的诊断，而且会因微气泡阻塞肺循环引起较明显的副作用，极大地限制了应用。 在该领域较有权威的研究单位是同济医科大学，该所从70年代后期开始用双氧水静脉注射右心显影，以后有人用二氧化碳成泡使右心显影等研究，这些研究均停留在不能过肺左心显影的右心显影水平上。国内(第一军医大学南方医院药学部)从1992年开始研究声振白蛋白微球，经过几年的研究已完成所有临床前的工作，并已结束了期临床试验，于1999年以近千万转让给广西北生药业股份有限公司，但到目前为止还见到其生产及上市的报道。 据文献分析，目前国内还没有国产的产品上市。一些科研单位都在自制一些造影剂用于科研项目的研究。 1.第一军医大学南方医院药学部在研制可以通过肺循环而使左心室靶向显影的新一代声学造影剂，同时还自制了一种名叫“全氟显”的产品，该品经一些科研项目试验表明其临床应用价值大，来源方便，用量小，经济，无毒副作用，造影方便。全氟显为白蛋白包裹的全氟丙烷气体微泡。 2.北京的阜外医院超声实验室制作的含有氟碳气体的微泡造影剂FX530。 3.声微显注射液是Albunex注射液的仿制品，是跨肺左心显影的含空气白蛋白微球超声造影剂。 4.南京大学声学所的SDA，本品为声振葡萄糖白蛋白溶液，是一种含有稳定包膜气泡的悬浮液。 国内医院临床上也还没有使用超声造影剂的报道。据对某些医院的相关科室及专业医护人员的调查表明国内也还没有将之用于临床的实例，在某些医院曾有利声显(即Levovist)用于科研项目。另据言，利声显曾由广州先令进口在北京销售过(注册号X970306)，但因市场难以拓展而退出国内市场。有报道称先灵葆雅公司准备在中国生产该品Levovist，有关手续正在办理中，但此后一直未见其进一步的报道。 国内目前的造影剂主要用于科研，还没有用于临床，其中原因之一可能是价格因素，约一百多美元的一瓶造影剂只能用于一将超声造影，像Albunex在日本的售价为8129日元/5ml/瓶，利声显的国内零售价为637元/2.5g。 正因国内还没有此类产品的销售，所以很难预测国内市场前景，但考虑到仅Albunex在国外的销售额就达一亿多美元，随着我国人民生活水平的提高，估计还是有一定的市场。 中国专利局自1994年以来受理/授权了数个有关超声造影剂及其制备的专利