miRNA与癌症.doc

miRNA与癌症的关系摘要 ：miRNA(microRNA)是在许多真核生物中发现的一类内源性长度约为22个核苷酸单链非编码RNA，目前，大约发现了100多种miRNA，它在进化上具有保守性，在表达和功能上具有多样性。最初发现miRNA在基因表达调控中起一定的作用，近年来发现它与肿瘤有关，它与癌症的发生、诊断、治疗和预后密切相关，在各类癌症中均发现了它的作用。关键词：miRNA 肿瘤 调控1. miRNA的特点成熟miRNA通常的长度为18-25nt其5端有一个磷酸基团，3端为羟基，不具有蛋白质编码基团和开放阅读框架。miRNA 的特点主要表现为它的保守性、基因簇现象和特异性表达。在进化过程中约有12的miRNA在脊椎动物和非脊椎动物中呈现高度的保守性这些保守片段只有一两个碱基的差别，而在脊椎动物已发现的miRNA 中有近一半具有同源性miRNA的基因簇集现象是指许多miRNA不是分散分布的，从单一前体miRNA加工而来的成熟miRNA具有基因簇集现象，miRNA的特异性表达是指它在生物体内呈现时间特异性表达、细胞特异性表达或组织特异性表达。一些miRNA呈现时间特异性表达，即在不同的时期表达并发挥作用，如lin一4出现在线虫的幼虫I期(L1)，在U 和L2表达；Let一7在U 和L2期不存在，出现在L3早期，在L4及成虫期达到表达高峰f 71；另外一些miRNA则表现细胞或组织特异性2. miRNA功能miRNA通常是由RNA聚合酶转录后初产物为一miRNA(具有帽子结构和多聚核苷酸尾巴)，有一部分也可能来自于mRNA剪切加工后的内含子。primiRNA在细胞核中经核酸酶RNase m Drosha和其辅助因子Pasha作用被处理成约70个核苷酸组成的一种不完全茎环结构被称为premiRNA前体产物，然后由RanGTP依赖的转运蛋白Exportin一5转移至胞质内。Dicer酶将其茎环结构剪切成约22个核苷酸的双链RNA片段，随后被整合至RNA诱导沉默复合体(RNAinduced silencing complex，RISC)中，其中一条链降解，另一条生成成熟的miRNA保留在复合体中。然后miRISC复合体依据miRNA与其靶基因序列的互补性高低，或是抑制蛋白质翻译延伸，或是引发mRNA降解，达到对靶基因表达反向调控的功能。生物体内。miRNA主要通过两种方式调控基因表达：靶mRNA切割和翻译抑制。植物中，miRNA与靶mRNA完全或几乎完全互补。通过RNA干扰机制，即单链miRNA进入一种类似于RNA诱导沉默复合体(RNAinduced silencing complex，RISC)的核糖蛋白复合体(r订)0nucleopr0tein complex，miRNP)，miRNA通过与靶mRNA的3非翻译区(3一untrans1ated region，3一UTR)互补配对，指导miRNA切割、降解靶mRNA切割与降解的平衡决定于miRNA与靶mRNA的互补程度。这种基因调控机制除了在植物中存在外，在一些动物、病毒等其他生物体内也有发现。miRNA的另一种调控机制称为翻译抑制，miRNA并不降低mRNA的水平，却可以降低相应蛋白表达的水平。这种调控机制的具体过程目前还知之甚少，动物体内miRNA对靶基因的调控主要采用这种方式。miRNA与靶mRNA并不完全互补，通过未知方式抑制蛋白质合成，同时保持了靶mRNA的稳定性，一些研究甚至发现，翻译受到抑制的靶mRNA仍然与核糖体保持连接。目前的理论认为，miRNA也与靶mRNA的3一UTR互补配对指导miRNP对靶mRNA的翻译抑制，至少这与现在所知的真核基因的翻译调控主要3一UTR的思想是一致的。正常组织中，miRNA正常转录、加工，与mRNA特异结合，通过抑制翻译或使mRNA稳定性降低而调节基因表达。miRNA可能在细胞胚胎期和胚胎植入前起重要作用，调控细胞分化、增殖、凋亡及肿瘤的发生发展等过程。但目前对于miRNA的生物学功能知之甚少，只有一小部分miRNA生物学功能得到阐明。miRNA在细胞生长和凋亡、血细胞分化、同源异形盒基因调节、神经元的极性、胰岛素分泌、大脑形态形成、心脏发生和胚胎后期发育等过程中发挥重要作用。3.miRNA与癌症的关系目前研究发现这些miRNA所起的作用类似于癌基因或抑癌基因的功能，有研究人员将这一类miRNA命名为“oncomiRNA”。miRNA表达与多种癌症相关，大约50得到证实的miRNA在基因组上定位于与肿瘤相关的脆性位点。可能是原癌基因 对于miRNA基因的分析，可能促进对癌症等重大疾病发病机制的理解。人类BIC基因是已知的癌基因之一，在BIC基因上具有一段138个核苷酸的保守序列，即编码miR一155的发夹结构。miR一155，也和Myc在B细胞中的高表达有关。miR一115水平在儿童Burkitt淋巴瘤和Hodgkin淋巴瘤等肿瘤中均有提高。因此。miR一155可能是作为一个癌基因和Myc协同作用，而其正常功能是在B细胞的分化中起作用，其可能的靶基因是那些对抗Myc信号通路的基因I。作为抑癌基因 大多数B细胞慢性淋巴型白血病(Bcell chronic lymphocytic leukemia，BCLL)、骨髓瘤、前列腺癌患者有13q14位点的缺失或表达下调f”。同时。miR-15a和miR一161位于这一区域中一个功能未知的被称为LEU2的非编码蛋白RNA基因的内含子区域。这提示这些miRNA可能发挥抑癌基因的作用。3.1 miRNA与消化系统癌症的关系对于miRNA作为癌基因或抑癌基因的发现提高了对消化系统癌症的认识，检测消化系统癌症组织中特定miRNA是否突变，不仅有利于了解肿瘤发生发展的机制，还为消化系统癌症的诊断、治疗和预后提供有力工具。在人类胰腺癌及B细胞肿瘤中发现了另一种与Cmyc有协同作用的miRNA(miR一155BIC)的过表达 J。Volinia等 用芯片分析了结肠癌、胃癌、前列腺癌、胰管癌等的miRNA表达谱，发现，miR一21均显著过表达，提示其在肿瘤形成过程中起广泛的致癌作用。miRNA let一7家族是典型的有抑癌基因作用的分子在结肠癌等肿瘤的研究中发现，le卜7负调控原癌基因Raslet一60的表达 。有学者发现，在结肠癌组织中，miR一143和miR一145的表达明显下调。发现胃癌患者组织与正常组织相比，miR 1et一7a表达明显下调，说明其可能在胃癌的发展过程中起重要的作用。 细胞周期长短需要Cyclins、CDK和细胞周期调控因子的协调。CDK6的高表达与胃癌发病密切相关。Feng等I4发现在胃癌细胞株中miR107的表达与CDK6负相关。miR一107通过下调CDK6及其mRNA，诱导G1期阻滞，从而抑制胃癌细胞增殖并降低胃癌细胞的侵袭性。miRNA与胃癌浸润转移的关系，浸润转移作为最重要的肿瘤恶性表型，miRNA能与丝裂原活化蛋白激酶(MKK)、HGFeMET等结合在胃癌及其他肿瘤的浸润转移中发挥作用。miRNA失调与胃癌细胞的凋亡改变细胞凋亡改变是细胞恶变的重要标志。凋亡抑制蛋白(IAP)和凋亡抑制因子(survivin)能阻碍caspase的活化干扰细胞凋亡，而PI3KA和NFKB通过改变Bad和IAP的活性而调控细胞凋亡。3.2 miRNA与血液系统癌症的关系生物信息学的发展和靶基因实验的确定有助于破译miRNA在调控正常血细胞分化以及相关血液系统肿瘤中的详细分子机制。目前研究表明，部分miRNA可影响造血细胞的定向分化，与白血病、淋巴瘤的发病有关。Calin 发现在B细胞慢性淋巴细胞白血病患者体内，miRNA一15a和miRNA一161的表达存在较高的缺失或下调。目前已有与急性髓细胞白血病(AML)、成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)等及临床结果有关的miRNA表达标签的报道 ；此外，与白血病有关的几种miRNA也被阐明。4.小结miRNA的发现无疑是对现有的真核生物基因表达调控的一个补充，尽管对miRNA的研究还处于初级阶段，但miRNA的作用目标靶和活性机制是许多研究人员的关注热点，由miRNA所介导的RNA干扰研究正迅速地从基础研究领域迈进临床应用领域。显然，RNA干扰为抑制致病基因的表达，进而抑制致病基因的功能提供了一个非常有效的方法，这种方法优于以往基因治疗方面的任何一种方法。模拟miRNA的药物免疫原性低，能有效地抑制相应癌基因表达。但miRNA功能不需要完全互补。因此还需要充分考虑不良反应。另一方面，有些miRNA是癌基因，它们可能成为疾病诊断的生物标志，也可能用来作为癌症基因治疗的药物靶点，利用反义核酸技术破坏其功能。在不久的将来，随着对miRNA的深入研究，可将癌症的治疗锁定在原癌基因、癌基因、肿瘤抑制因子等的表达调控上，从根本上治疗肿瘤。参考文献【1】miRNA功能失