d新免疫疗法PPT课件.pptx

PD 1 PD L1新免疫疗法 2020 2 4 1 PD 1蛋白 PD 1 人程序死亡受体 1 一个诱导表达的蛋白 在T B NK等细胞都有表达 家族成员包括B7 CD28 CTLA 4PD 1配体有PD L1 B7 H1 和PD L2 B7 DC PD 1与PD L相互作用抑制CD4 和CD8 T细胞的增殖和IL 2的分泌 使细胞周期停留在G0G1期 但并不增加细胞的死亡PD 1的单克隆抗体能够阻断PD 1与配体的结合 而抗PD L1的单克隆抗体可阻断PD L1与PD 1 CD80的相互作用 从而恢复T细胞功能 识别肿瘤 增强抗肿瘤免疫应答 展开攻击 2020 2 4 2 PD L1表达 TAM炎性细胞因子通过NF kB和信号转导子或STAT3信号通路促进表达TAM产生VEGF因子促进肿瘤细胞表达 备注 在肿瘤微环境中 巨噬细胞能够发生极化 转变为促进肿瘤发生的巨噬细胞 称为TAM 肿瘤细胞表达的PD L1与PD 1结合后能通过对淋巴细胞的抑制性作用 促进肿瘤的免疫逃逸 2020 2 4 3 tumourspecificTcell肿瘤特异性T细胞 tumourcellorantigen persentingcell肿瘤细胞或抗原呈递细胞 2020 2 4 4 B7 CD28 CTLA 4能够起到刺激T细胞激活的作用 黑色箭头代表刺激信号 而CTLA 4 B7 1 PD 1蛋白作为受体媒介的是抑制T细胞激活的信号 红色箭头代表抑制信号 这些抑制T细胞激活的免疫检查点的发现代表着癌症免疫疗法开发策略上的一个重要转变 过去研究人员试图通过加强激活信号的方法来刺激抗癌的免疫反应 如今的策略变为通过阻断抑制T细胞激活的信号来增强抗癌的免疫反应 并且效果卓著 2020 2 4 5 PD 1单克隆抗体需要基因检测吗 相关文献显示用PD 1抗体前检测PD 1和PD L1有利于预测预后日本本土规定 在抗PD 1治疗前要进行免疫组化检测 看患者肿瘤的PD L1表达是否为阳性国内临床检测主要采用免疫组化 IHC 方法 2020 2 4 6 肿瘤限制宿主免疫反应的一个重要机制是提高PD 1配体在肿瘤微环境中的表达量 提高PD 1配体的表达量可以通过多种机制来进行 一种方式是肿瘤细胞本身癌变过程中信号通路的失常导致PD 1配体表达量上升 这些信号通路失常包括EGFR MAPK 或者PI3K Akt信号通路激活 STAT3和HIF 1表达量升高等等 另一种激发PD 1配体表达的方式是通过炎症细胞因子 特别是干扰素 炎症细胞因子不但能够激发肿瘤细胞表达PD L1和PD L2 还会导致肿瘤微环境中包括巨噬细胞 树突细胞 和基质细胞等其它类型的细胞提高PD 1配体的表达 肿瘤提高其微环境中PD 1配体表达的机制 2020 2 4 7 2020 2 4 8 2020 2 4 9 PD 1 PD L1通路的抑制剂 非小细胞肺癌可用的PD 1 PD L1通路的抑制剂 O药 百时美施贵宝Nivolumab Opdivo K药 默沙东的Pembrolizumab Keytruda T药 罗氏的Atezolizumab Tecentriq 2020 2 4 10 FDA批准Keytruda作为一线药物有3个重要条件 非小细胞肺癌 没有EGFR或者ALK突变 肿瘤细胞PD L1阳性超过50 Keytruda适应症 黑色素瘤 不可切除的或出现转移的 转移性NSCLC 肿瘤表达PD L1 含铂类的联合化疗后PD EGFR突变和ALK重排需在应用相应的靶向药物治疗后 MSI H类型的肠癌 用PD 1抗体药物Keytruda 临床数据显示有效率高达62 控制率高达90 以上 大幅度提高肠癌PD 1有效率 应先测MSI 在科学选药 默沙东 Pembrolizumab Keytruda 2020 2 4 11 Tecentriq适应症 患者人群为在含铂化疗期间或之后疾病以后有所恶化进展 或者他们的肿瘤具有EGFR或ALK基因异常 在经FDA批准的靶向治疗后有所恶化进展的 FDA批准PD L1抑制剂Tecentriq为非小细胞肺癌二线治疗 III期临床试验 总生存OS提高了27 分别为13 8个月和9 6个月 罗氏 Atezolizumab Tecentriq 2020 2 4 12 百时美施贵宝 Nivolumab Opdivo Opdivo适应症 无法手术切除或已经出现转移且对其它药物无应答的晚期黑色素瘤患者 如BRAFV600突变阳性 一种BRAF抑制剂后疾病进展患者的治疗 铂化疗后依然进展的转移性鳞状非小细胞肺癌 EG