肺癌精准治疗新进展-PPT幻灯片.pptx

2017肺癌精准治疗新进展 1 Treatmentstargetedtotheneeds onthebasisofgenetic biomarker LiT etal JClinOncol 2013Mar10 31 8 1039 49 ALK HER2 BRAF PIK3CA AKT1 MAP2K1 NRAS ROS1 RET KRAS EGFR Unknown FGFR1Amp EGFRvlll PI3KCA EGFR DDR2 Unknown Squamouscellcarcinoma Adenocarcinoma NSCLCasonedisease Histology basedsubtyping Molecular basedsubtyping 2 EGFR突变的发现和验证开启了晚期NSCLC精准治疗的时代 分水岭 1 FukuokaM etal JClinOncol 2003Jun15 21 12 2237 46 2 KrisMG etal JAMA 2003Oct22 290 16 2149 58 3 ThatcherN etal Lancet 2005Oct29 Nov4 366 9496 1527 37 4 ShepherdFA etal NEnglJMed 2005Jul14 353 2 123 32 5 KimES etal Lancet 2008Nov22 372 9652 1809 18 6 GiacconeG etal JClinOncol 2004Mar1 22 5 777 84 7 HerbstRS etal JClinOncol 2004Mar1 22 5 785 94 8 GatzemeierU etal JClinOncol 2007Apr20 25 12 1545 52 9 HerbstRS etal JClinOncol 2005Sep1 23 25 5892 9 10 CappuzzoF etal LancetOncol 2010Jun 11 6 521 9 11 MokTS etal NEnglJMed 2009Sep3 361 10 947 57 12 MaemondoM etal NEnglJMed 2010Jun24 362 25 2380 8 13 MitsudomiT etal LancetOncol 2010Feb 11 2 121 8 14 ZhouC etal LancetOncol 2011Aug 12 8 735 42 15 RosellR etal LancetOncol 2012Mar 13 3 239 46 16 WuYL etal AnnOncol 2015Sep 26 9 1883 9 17 SequistLV etal JClinOncol 2013Sep20 31 27 3327 34 18 WuYL etal LancetOncol 2014Feb 15 2 213 22 19 ShiYK etal AnnOncol2017 mdx359 https doi org 10 1093 annonc mdx359 从临床选择走向精准治疗 3 江山如此多娇 引无数英雄竞折腰 人群 时机 如何精准 早期NSCLC 耐药 CNS转移 一线治疗 4 2017肺癌精准治疗新进展 人群精准 人群精准 5 2017肺癌精准治疗新进展 人群精准 人群精准 6 EGFR TKIs用于NSCLC辅助治疗 在已有的TKIs辅助治疗的数据中 TKIs初步显示出了优越性 但也有部分阴性结果 MilovancevA etal OncoTargetsTher 2015Oct13 8 2915 21 ECOGPS 东部肿瘤协作组体力状态评分 DFS 无病生存 FACT L 癌症治疗功能性评估 肺癌 HRQoL 健康相关生活质量 LCSS 肺癌症状量表 OS 总生存 R 随机分组 TOI 试验终点指数WuYL etal 2017ASCOAbstract8500 ADJUVANT 研究设计 吉非替尼 G vs 长春瑞滨 顺铂 VP 用于伴EGFR活化突变的II IIIA N1 N2 期NSCLC的辅助治疗 ADJUVANT 一项随机III期试验 结果及结论 100 80 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 DFS 10 7m 3年DFS率34 vs27 吉非替尼长春瑞滨 顺铂 患者数111111 事件6559 中位 月 95 Cl 28 7 24 9 32 5 18 0 13 6 22 3 复发HR 0 6095 Cl0 42 0 87 p 0 005 时间 月 WuYL etal 2017ASCOAbstract8500 ADJUVANT达到主要终点 吉非替尼疗效优于VP 具有统计学意义 吉非替尼不良事件与既往报道一致 未出现间质性肺病 吉非替尼2年的辅助治疗时间是合理安全的 吉非替尼辅助治疗或可成为可切除N1 N2EGFR突变NSCLC患者的首选治疗方案 EGFR TKI能否用于NSCLC患者辅助治疗 靶向组优于化疗组靶向组差于化疗组靶向组等同于化疗组显著推迟的疾病复发明显提高的生活质量相应降低的心理负担 Yes No Yes OS成熟了会怎么样 术后复发模式 XuST etal 2017WCLCPOSTERP2 03 吉非替尼辅助治疗将术后复发风险最高的时间和脑转移风险最高的时间推迟一倍 脑 肺和局部淋巴结转移在ADJUVANT研究的两组患者中都是主要的术后复发模式 吉非替尼辅助治疗降低了复发风险 推迟了复发时间 10 厄洛替尼EVAN研究 为EGFR TKI辅助治疗再添证据 分层因素 EGFR突变类型 19号 21号外显子突变组织学类型 腺癌 非腺癌吸烟状态 吸烟 非吸烟 第7版TNM分期49 25 33 非吸烟者指 从未吸烟或一生中吸烟 100支 其余患者都认为是吸烟者数据截止日期 2017年6月15日 厄洛替尼组中位随访时间为33 2个月 NP组为28 1个月 多中心随机2期的研究 比较厄洛替尼与化疗作为IIIA期EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗的疗效与安全性 DFS ITT人群 厄洛替尼可作为IIIA期EGFR突变NSCLC患者完全切除术后辅助治疗的选择 ChangliWangetal 2017WCLCOralOA16 04 11 到中流击水 浪遏飞舟 2017肺癌精准治疗新进展 人群精准 人群精准 12 2017肺癌精准治疗新进展 人群精准 人群精准 到中流击水 浪遏飞舟 13 EGFR TKIs耐药机制及第三代EGFR TKI 近2 3的EGFR TKIs获得性耐药突变是EGFR T790M突变第三代TKI特异性抑制EGFR19Del L858R T790M 同时避免EGFR野生型相关副反应 WuYL etal ELCC2015 Poster241 AURA3 确立奥希替尼T790M突变患者标准治疗地位 MokTS etal NEnglJMed 2017Feb16 376 7 629 640 三代EGFRTKI耐药机制更为复杂 Rociletinb 奥希替尼 在65 的患者中发现耐药 耐药机制涉及9个基因 21 患者存在多种耐药机制 ChabonJJ etal NatCommun 2016Jun10 7 11815 到中流击水 浪遏飞舟 2017肺癌精准治疗新进展 人群精准 人群精准 恰同学少年 风华正茂 17 到中流击水 浪遏飞舟 2017肺癌精准治疗新进展 人群精准 人群精准 恰同学少年 风华正茂 18 奥希替尼CNS暴露 临床前研究 Fubrain ratbrainbinding usingratbrainslicemethod Fuplasma ratplasmaproteinbinding equilibriumdialysis Kp BrainorCSFtoplasmaratios Kp brainorCSFAUC plasmaAUC Kpuu KpX Fubrain Fuplasma isameasureofbrain orCSF penetrationwithhighervaluesindicatingtohigherpenetration Ratbrain Monkeybrain 11C Druguptakeinbrain Radioactivity Rociletinib AZ5104 Olmutinib Osimertinib EGF 816 ASP8273 Erlotinib Gefitinib SUV Kp0 35 Kp0 17 Kp0 026 Kp2 62 Kp0 62 Kp0 095 Kp0 09 Kp0 28 ColcloughN etal Posterpresentedat 28thEuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancer theNationalCancerInstitute andtheAmericanAssociationforCancerResearchMolecularTargetsandCancerTherapeuticsSymposium 29November2016 Munich Germany EurJCancer 201