系统性红斑狼疮药PPT课件.ppt

1 系统性红斑狼疮治疗 研究现状 2 1传统疗法2新型免疫抑制剂3生物制剂4其他治疗方法 3 26pscreenedout 154perterdintoobservasionalphase 180Pscreened SeroiogicallyactiveClincallystable 113pnotRandomized 41pRandomized MildorModerateFlares4p SevereFlares0p PreGroup21p Placebo20p MildorModerate2p Severe6p 18m Yes No 糖皮质激素 4 5 结论 中等剂量的泼尼松可以防止严重的狼疮复发 从而可避免以后使用大剂量的激素治疗 6 环磷酰胺 CTX 欧洲狼疮肾炎试验 Euro LupusNephritisTrial 得出了一个有意义的结果 90例 狼疮肾炎 CTX 1g1次 月 CTX 500mg 1次 2周 B A 每3个月冲击一次 1mg kg dAZA 6个月 共6次 7 结论 8 提示 提示小剂量的CTX治疗后以AZA维持可以获得与大剂量CTX冲击治疗同样的效果 但副作用可以大为减少 AZA对于狼疮肾炎患者肾脏功能的长期保护作用与CTX相比无显著差异 有研究发现 可以通过检测患者的硫嘌呤甲基转移酶来监测AZA用药的安全性和有效性 这为我们提供了一个有益的工具 9 吗替麦考酚酯 MMF 一项较大规模 共370例 的前瞻性开放性多中心研究显示 MMF 剂量 3g d 治疗SLE的效果并不优于CTX 0 5 1 0g m Laskari等的回顾性研究显示 5 7次IVCTX 1 0g m 冲击后给予MMF 2g d 治疗 不但能有效控制SLE疾病活动 而且对绝经期前女性患者的卵巢功能也有保护作用2008年EULAR年会 10 MMF治疗狼疮肾炎的临床观察 11 阿贝莫司 abetimus LJP394 具有免疫调节功能的合成肽 是一种免疫调控物质 能特异性结合B细胞表面的抗双链DNA抗体 使特异性B淋巴细胞对免疫原无应答 不产生自身抗体 从而降低双链DNA抗体水平 超过800例SLE的患者资料显示 在阿贝莫司临床 期实验中持续使用阿贝莫司治疗相对照于安慰剂 能持久减少SLE患者体内双链DNA抗体 降低SLE肾脏和其他主要症状复发 12 德国进行了 期临床研究 317例狼疮性肾病患者每周接受一剂阿贝莫司100mg 用药46周 狼疮病人的蛋白尿比基线时减少50 以上 与安慰剂相比阿贝莫司可显著抑制SLE大发作 对有肾病病史的狼疮患者有良性作用 13 他克莫司 他克莫司是一种大分子肽 它阻止T细胞核中的核活化因子 从而抑制IL 2 肿瘤坏死因子等细胞因子及转铁蛋白的表达 并抑制IgE介导的变态反应 免疫抑制作用为环孢素A的10 100倍 利用0 1 的他克莫司软膏治疗常规方法无效的SLE皮肤损害共12例 6例患者明显改善 1例轻度改善 说明0 1 的他克莫司软膏治疗难治性的SLE皮肤损害是有效的 同时有文献报道其对难治性的狼疮膀胱炎 refractorylupuscystitis 有效 HiroshiMaruoka SeiyoHonda MasaakiTakeoTakeharuKoga TakaakiFukuda HisamichiAizawTacrolimustreatmentforrefractorylupuscystitisModRheumatol 2006 16 264 266 14 利妥昔单抗 rituximab 利妥昔单抗是人鼠嵌合的抗B淋巴细胞CD20的单克隆抗体 在体内能有效清除异常增生的B淋巴细胞 15 16 17 也有研究表明对于严重的狼疮肾炎 利妥昔单抗和MMF可以作为诱导治疗和维持治疗 对于肾活检证实为活动性肾炎 ISN RPSIV或V 推荐方案 甲基泼尼松龙500mg冲击 利妥昔单抗750mg CTX500mgd1和d15天 然后使用1 2g的MMF 维持治疗2年 随诊1年时活动性指标和尿蛋白显著改善 血清肌酐水平维持稳定 结论 利妥昔单抗和MMF 联合环磷酰胺和甲强龙治疗 对于严重的活动性狼疮肾炎患者 是有效的诱导和维持治疗方案 18 一项随访2年的开放多中心的临床试验显示 15例活动性难治性SLE患者经rituximab治疗后5例病情显著改善 7例发生严重不良事件 2例死亡 1例死于脑出血 另1例死于灾难性抗磷脂抗体综合征 1例于2个月时因使用免疫抑制剂而退出 作者认为要监控rituximab的严重不良反应 D G Arkfeld ThepotentialutilityofBcelldirectedbiologictherapyiautoimmunediseasesRheumatolInt 2008 28 2062008年EULAR年会 19 CTLA4 Ig是人IgG1的Fc段与T细胞上CTLA4分子的融合蛋白 可抑制T细胞活化 狼疮鼠模型研究表明 该药物可减少尿蛋白 延长生存期 已用于类风湿关节炎患者 长期随访显示其疗效明显高于安慰剂 SLE患者的 期临床试验正在进行中 Abatacept 20 BLySinPatientswithSLE LymphoStat B Belimumad 21 LymphoStat BInhibitstheBiologicalActivityofBLyS 22 来至2008年EULAR年会资料示 多位学者采用安慰剂对照试验方法 用LymphoStat B治疗449例SLE患者 结果发现3年治疗过程中 LymphoStat B改善或稳定狼疮疾病活动性 减少复发机会 显著减少激素用量 降低IgG水平 抑制自身抗体和IgG独特型产生 升高补体水平 患者对LymphoStat B亦有较好的耐受性 不良反应事件发生率与安慰剂组相似 23 抗IL 10抗体 在SLE患者中 IL 10水平偏高 但机制不明 IL 10有促进B细胞分化和抑制T细胞的作用 在活动性SLE患者体内其含量增高 抗IL 10单克隆抗体可阻断IL 10 减少自身抗体产生并恢复正常T细胞功能细胞功能 在一项开放性研究中 6例活动性激素依赖性SLE患者接受了一种鼠源性抗IL 10单克隆抗体的治疗 每日剂量20mg 静脉注射 治疗21d 结果显示 所有患者皮肤和关节症状改善 SLEDAI积分试验前为8 83 0 91治疗后为3 67 0 67 第6个月随访时为1 33 0 8 24 抗肿瘤坏死因子a 在SLE患者中 TNF a含量过高 从而导致IL l IL 6 IL 8过度分泌 7例SLE的患者分别在0 2 6和l0周注入英夫利昔单抗 抗肿瘤坏死因子a的嵌合体 和硫唑嘌呤或者甲氨蝶呤 结果提示5例抗双链DNA抗体升高 4例组蛋白 染色质 抗心肌磷脂抗体不同程度增高 但仅是暂时性的 并不与SLE复发有确切关联 抑制肿瘤坏死因子后 提高细胞凋亡率在自身免疫性疾病治疗中扮演重要角色 注意其一些不常见的并发症如心力衰竭和药物性狼疮 25 其他生物制剂其他已进行或即将进行临床试验的生物制剂还包括 抗C5a抗体 可能有益于抗磷脂综合征 ETI 104 与ds DNA交联的红细胞受体的单克隆抗体 有助于免疫复合物的清除等等 26 免疫球蛋白静脉滴注 27 1 抑制受体介导的单核网状内皮系统的破坏作用2 抗独特性抗体作用3 调节Th1 Th2以及一些细胞因子 如IL 1的分泌 28 目前 免疫球蛋白静脉滴注适用于其他方法无明显效果或存在治疗禁忌证时的SLE重症患者或者只能依靠大剂量类固醇激素控制症状的SLE患者 静脉应用人免疫球蛋白治疗是有益的 国内外均有成功经验 能减少激素的使用量 但是它的临床治疗价值并不确定 因为诸多报道都是基于个案报道和小规模的病例 还要靠双盲 随机对照的实验来证实 有报道免疫球蛋白静脉滴注可以治疗难治性狼疮合并舞蹈病的患者 lupuserythematosuschorea I Lazurova Z Macejova K Benhatchi M Oetterov E Antolov R A Asherson J RovenskyEfficacyofintravenousimmunoglobulintreatmentinlupuserythematosuschoreaClinRheumatol 2007 26 2145 2147 29 此治疗自身免疫病的原理有两方面 一是在预处理时 通过大剂量化疗或全身照射摧毁患者的异常免疫系统 对自身免疫病起缓解作用 二是移植的自体外周血干细胞以重建正常的免疫系统 在免疫重建中阻断自身抗体的产生或诱导对自身抗原的免疫耐受 后者被认为是造血干细胞移植治疗SLE并使其长期缓解的原理 造血干细胞移植 30 选择26例使用常规治疗无效的顽固性自身免疫性疾病包括SLE等患者 先接受大剂量免疫抑制剂环磷酰胺 然后注入CD34 的自体造血干细胞 结果狼疮活动指数评分明显减低 病死率为7 7 2 26 3例SLE患者复发 结论是自体干细胞移植治疗重症自身免疫性疾病是可行的 安全的 但仍有死亡和复发情况 因此 作为一种新方法 干细胞移植仍存在不少问题 包括复发 移植成功率低 感染及带来新的自身免疫疾病 31 免疫清除疗法 免疫清除包括了血浆置换 免疫吸附 选择性细胞清除和双重滤过 免疫吸附疗法是用葡聚糖硫酸酯纤维素柱去除致病性抗体 血浆置换通过直接清除血浆中循环免疫复合物 并促使网状内皮系统清除这些复合物 还可以去除游离的抗体 免疫球蛋白及补体成分 对于危重患者或经多种治疗无效的患者有迅速缓解病情的功效 此疗法必须同时使用免疫抑制药 以预防或改善血浆置换后体