培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床研究进展.ppt

培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床研究进展2012 03 28 2 目录 培美曲塞作用机制培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究培美曲塞的使用方法 N 4 2 2 氨基 3 4二羟基 4 氧基 7H 吡咯 2 3 d 吡啶 5 yl 乙基 苯氧基 L 谷氨酸 培美曲塞 培美曲塞 一种新的 多靶位叶酸拮抗剂 通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程 抑制细胞复制 从而抑制肿瘤的生长 培美曲塞的化学结构式 分子量 516 41 4 培美曲塞的作用机制 同时抑制叶酸代谢途径中的3个关键酶1 胸核苷酸合成酶 TS 2 二氢叶酸还原酶 DHFR 3 甘氨酰核苷酸甲酰基转移酶 GARFT 力比泰与其他抗叶酸药物比较 三靶点协同抑制作用 赛珍 赛珍 赛珍 赛珍 赛珍 赛珍 赛珍 培美曲塞的作用机制 赛珍 6 培美曲塞 多靶点协同作用增强抗肿瘤活性 7 培美曲塞 超强抑制活性 培美曲塞在细胞内FPGS 多聚谷氨酸盐 作用下多谷氨酸化后 半衰期延长培美曲塞的抑制作用具有时间 T 依赖性和浓度 C 依赖性 多谷氨酸化提高了肿瘤细胞内药物的作用时间和浓度多谷氨酸化的培美曲塞对叶酸依赖性酶 尤其是TS和GARFT 的抑制活性增加 8 培美曲塞 抗叶酸具有肿瘤特异性 多谷氨酸化的过程主要发生在肿瘤细胞内 正常细胞内的多聚谷氨酸化要比肿瘤细胞低得多 因此 培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性培美曲塞不良反应较其他抗肿瘤药物更轻培美曲塞对酶的抑制活性高于其他抗叶酸代谢药物 多靶点抑制使其不易产生耐药性 9 目录 培美曲塞概述培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究培美曲塞的使用方法总结 非小细胞肺癌 NSCLC 11 NationalCancerInstitute SEERCancerStatisticsReview1973 1999 非小细胞肺癌诊断时的分期情况 大多数NSCLC诊断时已呈晚期病变 12 晚期NSCLC治疗方案 一线治疗 含铂二联方案 贝伐单抗 非鳞癌 无脑转移 含铂二联方案二线治疗培美曲塞多西他赛吉非替尼埃罗替尼三线治疗埃罗替尼吉非替尼 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology v 2 2006 培美曲塞vs 多西他赛二线治疗NSCLC的III期临床试验 HannaN等 HannaN ShepherdFA FossellaFV etal JClinOncol 2004 22 9 1589 14 研究设计 注 受试患者为既往接受过一个化疗方案治疗的晚期NSCLC患者 PS评分0 2 15 培美曲塞vs 多西他赛中位生存期相当 生存患者比例 总体生存期 月 培美曲塞和多西他赛二线治疗NSCLC患者的生存期分析 16 培美曲塞vs 多西他赛 缓解率相当 p 0 105 缓解率 培美曲塞 多西他赛 17 培美曲塞治疗非鳞型非小细胞肺癌优于多西他赛 培美曲塞二线治疗非鳞状细胞癌优于多西他赛 P 0 05 18 培美曲塞安全性显著优于多西他赛 19 小结 培美曲塞二线治疗非鳞型非小细胞肺癌疗效优于多西他塞 培美曲塞二线治疗NSCLC 血液学毒性显著低于多西他赛 20 培美曲塞一线治疗NSCLC 1 卡铂 紫杉醇2 顺铂 紫杉醇3 顺铂 长春瑞滨4 顺铂 吉西他滨5 顺铂 多西他赛 III期临床研究表明含铂的两联方案具有相似的客观缓解率和生存率 只是在在毒性方面 使用方便性和费用上略有差异 2008年NCCN的观点 21 培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究 1 PhaseIIIstudyofpemetrexed cisplatinvsgemcitabine cisplatininchemonaivepatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLC Methods JournalofThoracicOncology 2007 2 8 s306 22 培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究 1 PhaseIIIstudyofpemetrexed cisplatinvsgemcitabine cisplatininchemonaivepatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLC Results JournalofThoracicOncology 2007 2 8 s306 23 24 1 PhaseIIIstudyofpemetrexed cisplatinvsgemcitabine cisplatininchemonaivepatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLC Results 培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究 25 培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究 1 PhaseIIIstudyofpemetrexed cisplatinvsgemcitabine cisplatininchemonaivepatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLC Conclusions 培美曲塞 顺铂方案一线治疗晚期非小细胞肺癌 整体疗效与吉西他滨 顺铂方案相似 但治疗非鳞型非小细胞肺癌疗效优于吉西他滨 这是第一项报告 不同含铂双药方案治疗相同组织学类型NSCLC 并导致生存期差异的临床研究 其结果势必影响未来的治疗策略 世界肺癌大会 血液学毒性优于吉西他滨 26 培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究 2 PhaseIIIstudyofPemetrexed carboplatinvsgemcitabine carboplatinasfirstlinechemotherapyinstageIIIB IVNSCLC Methods JournalofThoracicOncology 2007 2 8 s317 27 2 PhaseIIIstudyofPemetrexed carboplatinvsgemcitabine carboplatinasfirstlinechemotherapyinstageIIIB IVNSCLC Results 培美曲塞一线治疗NSCLCIII期临床研究 28 2 PhaseIIIstudyofPemetrexed carboplatinvsgemcitabine carboplatinasfirstlinechemotherapyinstageIIIB IVNSCLC Conclusions 培美曲塞联合卡铂与吉西他滨联合卡铂一线治疗非小细胞肺癌比较 患者在生活质量指标方面没有差别 但不良反应明显较轻 尤其是在血液学毒性如白细胞减少 粒细胞减少 血小板减少等方面 培美曲塞一线治疗NSCLCIII期临床研究 29 维持治疗 维持治疗指在个体患者完成初始化疗既定的化疗周期数 并达到最大的肿瘤缓解疗效后 继续采用化疗手段的一种延续治疗 在无显著毒副作用的情况下 维持治疗直至某个设定的时间点或是直至出现疾病进展 维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物 或是与诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药 并所用的维持剂量相对较小 30 JMEN研究设计 Power 85 toshowHR 1 00assuming462eventsandHR 0 75 所有病人均接受VB12 叶酸和地塞米松 研究目的 比较培美曲塞和安慰剂对既往接受4周期含铂诱导化疗未进展的IIIB IV期NSCLC维持治疗的疗效和安全性入组 IIIB IV期NSCLC 既往4周期化疗 分期 ECOGPS评分 性别 对诱导化疗疗效 诱导化疗非铂方案以及脑转移等情况均衡 CiuleanuTEetal JClinOncol2008 26 Suppl Abs 8011 31 JMEN研究基线条件 CiuleanuTEetal JClinOncol2008 26 Suppl Abs 8011 32 JMEN研究结果 主要终点 PFS 65 中位PFS显著提高 50 进展风险显著下降 CiuleanuTEetal JClinOncol2008 26 Suppl Abs 8011 33 JMEN研究结果 次要终点 OS 中位OS延长2 83个月 未达到统计学显著性差异 CiuleanuTEetal JClinOncol2008 26 Suppl Abs 8011 34 JMEN研究结果 维持治疗非鳞癌获益更多 CiuleanuTEetal JClinOncol2008 26 Suppl Abs 8011 35 JMEN研究结果 维持治疗非鳞癌获益更多 Clinicalresponse CR PR SD wassignificantlyimprovedwithpemetrexedvsplacebointheintent to treatpopulation 49 vs29 p 0 001 CiuleanuTEetal JClinOncol2008 26 Suppl Abs 8011 36 JMEN研究结果 不良反应 两组不良反应发生率除贫血外没有显著差异 CiuleanuTEetal JClinOncol2008 26 Suppl Abs 8011 ZielinskiCCetal JClinOncol2008 26 Suppl Abs 8060 37 JMEN研究意义 JMEN研究是晚期NSCLC治疗一项里程碑研究JMEN研究证明维持治疗已经在晚期NSCLC一线与二线治疗间架起了一座桥梁JMEN研究将进一步确立培美曲塞在胸部肿瘤中的领导者地位 CiuleanuTEetal JClinOncol2008 26 Suppl Abs 8011 38 肺癌放化疗 39 CALGB30407研究 GovindanRetal JClinOncol2008 26 Suppl Abs 7518 例 CALGB30407研究结论培美曲塞 卡铂 西妥昔单抗联合放疗再以培美曲塞巩固治疗可行且耐受性比较良好 所有病人均接受VB12 叶酸和地塞米松 40 PC XRT D GadgeelSMetal JClinOncol2008 26 Suppl Abs 7569 PC XRT D研究结论培美曲塞顺铂同步放化疗后多西他赛巩固治疗是III期NSCLC可行治疗方案该研究入组仍在进行中 所有病人均接受VB12 叶酸和地塞米松 41 小结 培美曲塞对晚期非小细胞肺癌是一种非常有效的药物 培美曲塞 顺铂一线治疗效果与吉西他滨 顺铂相似 但治疗非鳞性非小细胞肺癌优于吉西他滨组 培美曲塞二线治疗疗效与多西他赛一致 但治疗非鳞性非小细胞肺癌优于多西他赛 培美曲塞维持治疗可以显著延长无进展生存期 同步放化疗的应用也显示出相当的潜力培美曲塞与其他化疗药物相比 不良反应轻 安全性好 病人容易耐受 42 目录 培美曲塞概述培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究培美曲塞的使用方法总结 43 赛珍 的剂量和使用方法 用药前须进行血液和生化检查在进行治疗前 中性粒细胞绝对数 ANC 须 1500 mm3 血小板计数须 100 000 mm3肌酐清除率 45mL min的患者无需调整剂量 肌酐清除率 45mL min的患者不建议使用培美曲塞 培美曲塞二钠仅仅以0 9 氯化钠配制 培美曲塞二钠与钙 Ringer液不得混合使用 赛珍 赛珍 赛珍 赛珍 赛珍 44 补充叶酸和维生素B12的益处 血液学毒性和重度腹泻等严重不良反应的增加与同型半胱氨酸浓度增高相关叶酸和维生素B12可降低同型半胱氨酸的浓度补充叶酸和维生素B12 减少毒性疗效相当依从性更好 45 简易补充叶酸和维生素B12 赛珍 赛珍 46 推荐剂量调整方法 根据以往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性调整剂量