溃疡性结肠炎治疗进展Microsoft Word 文档.doc

溃疡性结肠炎的治疗进展溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis ,UC) 和克隆病(Crohns disease ,CD) 同属于炎症性肠病( Inflanntory bisease ,IBD) 。其病因及发病机制目前尚不清楚,免疫系统异常是造成炎症和组织损伤的内在因素,并与遗传、环境、微生物等因素密切相关。60 %85 %UC 患者血清中可检测到多种自身抗体,其中报道较多是该同型抗中性粒细胞胞浆抗体(PANCA) ,并发现其与HLA - DR2 相关。临床表现主要是腹痛、腹泻,黏液脓血便、里急后重等症状;并可伴有关节损害,发生机率为1115 %1517 % ,多累及外周关节和中轴关节;同时还有肠道外,以皮肤病变最常见(约占10 %25 %) ;另外还可出现深在的疼痛性口腔溃疡、小腿溃疡、发热及体重下降等。由于近年来炎性肠道疾病的动物模型制作已获得很大的进展,可以进行很多新疗法的研究,其中以免疫治疗和生物治疗更为突出。1 免疫抑制剂治疗全身及局部应用糖皮质激素(GCS) 仍是目前治UC最快速有效的药物。氨基水杨酸类药物,对UC有治疗和预防复发的作用。静脉应用环孢霉素治疗重症UC 在静脉应用糖皮质激素具有同样的疗效。环孢霉素对于难治性UC 均有效,但是长期应用不值得提倡。甲氨喋呤对UC 的疗效还需要进一步证实。2 生物治疗以抗肿瘤坏死因子（转载自中国健康网，请保留此标记。）(TNF - ) 单克隆抗体为代表。TNF -是UC 发生、发展、转归的重要因子,在UC 患者的血清、粪便及尿中均显示TNF - 浓度升高,TNF - 是由T 细胞和巨噬细胞分泌的细胞因子,被金属蛋白酶TNF - 活化酶激活,其中包括黏附分子表达增加、巨噬细胞的激活以及炎性细胞因子的生成。TNF - 单克隆IgG抗体能有效而快速中和TNF -,同时减少致炎细胞因子及抗细胞间黏附分子的释放。其代表为infliximab (CA2) 为人鼠嵌合型IgG1 单克隆抗体,有报道520 mg/ kg Inflixmab治疗8 例拟行结肠切除的重症UC 患者,有5 例临床症状得到缓解。3 黏附分子抑制治疗黏附分子在炎性细胞浸润和组织炎症形成中起着重要作用。整合素47 和黏膜地址素细胞黏附分子(Mad - CAM) 相互作用介导肠黏膜淋巴细胞的归巢。单次输注3 mg/ kg 抗4 整合素可使10 例活动性UC 患者中6 例病情得到改善。4 神经免疫调节剂与炎症性肠病有关的促炎神经肽有P 物质、血管活性肽(VIP) 、神经肽Y等。而降钙素基因相关肽、生长抑素以及蛙皮素具有明显的抗炎作用。5 其他如IL - 1 抑制治疗、T 细胞抑制治疗、基因治疗等都有处于研究阶段。UC 治疗是个长期的过程,对UC 目前仍不能用单一药物长期治疗,但是可能预见细胞和基因疗法、DNA 技术不久将来会直接用于UC 试验和治疗.重度溃疡性结肠炎的治疗进展发表时间：2010-6-30 10:14:49 来源：创新医学网推荐 作者：朱芳丽1 李秀荣2 张晓岚1通讯作者Email： 作者单位：1 河北医科大学第二医院消化内科 (河北石家庄 050000)2 河北医科大学第二医院骨科 (河北石家庄 050000)【摘要】 重度溃疡性结肠炎治疗的基本原则为激素冲击疗法。随着对其发病机制理解的深入，涌现出不同的治疗方法和新型制剂，本文就其治疗进展进行综述。【关键词】 重度溃疡性结肠炎;肾上腺皮质激素;免疫抑制药;白细胞分离方法溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种慢性非特异性结肠炎症，病变主要累及结肠黏膜和黏膜下层，是西方国家的常见病，近年我国发病率明显增加。重度UC是指慢性复发型活动期以及暴发型病例出现重型腹泻，脓血便伴腹痛、脱水、贫血等症状，往往继发感染1，是临床关注的重点，也是各国UC临床指南的主要内容，国内于1978年、1993年、2000年、2007年拟订的诊疗规范建议均做了详细描述。重度UC治疗的基本原则为激素冲击疗法，激素难以控制的病例一般采用此疗法，大约2/3的病例可获缓解。但不同病例对治疗的反应不同，预后差异很大，如何获得最佳的治疗效果成为临床医生关注的核心问题。随着对UC发病机制理解的深入，涌现出不同的治疗方法和新型制剂，本文仅就重度UC的治疗综述如下。1 肾上腺皮质激素类药物(glucocorticoids，GC)肾上腺皮质激素类药物是治疗UC的一线药物。肾上腺皮质激素治疗UC始于1957年，其作用机制包括降低毛细血管通透性，稳定细胞及溶酶体膜，调节免疫功能，减少巨噬细胞及中性白细胞进人炎症区;能阻滞白三烯、前列腺素、血栓素等形成，降低炎症反应，从而使UC临床症状迅速改善，对短期缓解症状有很好的效果。1.1 传统肾上腺皮质激素类药物有泼尼松、氢化可的松等。用药原则是首次剂量要足，如患者尚未服用过糖皮质激素，可口服泼尼松或泼尼松龙4060mgd-1，观察710d。亦可直接静脉给药，病情重、口服疗效不佳者，可静脉滴注氢化可的松200300mgd-1，或以氢化可的松100mg加人100mL液体中直肠滴注，优于保留灌肠;已使用糖皮质激素者，应静脉滴注氢化可的松300mgd-1或甲泼尼龙60mgd-1，待症状控制后数周至数月内将剂量逐渐减至515mgd-1，其维持量因人而异。待症状好转后应逐渐减量，经23个月停药，溃疡性结肠炎缓解率为55.7%88.2%。长期持续应用糖皮质激素维持治疗，并不能防止复发，一般维持半年左右停药或采取以下策略：用氨基水杨酸来维持缓解;使用隔日方案;用灌肠给药方式来代替口服用药。长期应用肾上腺皮质激素可引起严重的不良反应，一些不良反应可能是不可逆的和威胁生命的。最常见不良反应有满月脸、电解质紊乱、骨质疏松及精神改变，其次有感染、葡萄糖不耐受、高血压等。1.2 新型肾上腺皮质激素类药物如布地奈德、二丙酸氯地米松、巯基可的松异戊酸脂等，生物利用度低，肠道潴留多，且多以灌肠给药，全身性不良反应少2。布地奈德特点是水溶性，无内源性皮质醇抑制等缺点。首次通过肝脏时90%被代谢。用2mg加100mL水保留灌肠，治疗UC有效。二丙酸氯地米松，肝脏首过作用强、不良反应少，亦可灌肠治疗远端UC，不影响患者血清皮质醇水平。巯基可的松异戊酸脂局部给药时，抗炎能力高于氢化可的松，尤其适用于远端UC。另尚有氢化可的松泡沫剂，从直肠注入5mL，与氢化可的松灌肠疗效相同，较灌肠方便，不妨碍患者日常生活。1.3 促肾上腺皮质激素(ACTH)ACTH促进内源性皮质激素的产生，却无皮质激素的不良反应，理论上具有明显的优势。有报道每日或隔日2040U ACTH静脉滴注可明显改善UC患者的症状，与环孢素合用则效果更佳。21例激素治疗无效的UC患者，给予ACTH后9例(43%)完全缓解;12例未缓解者加用环孢素，2周内11例(92%)症状明显改善，7例完全缓解。ACTH对部分激素抵抗型UC患者同样有效3。2 抗菌药物大量的试验和临床调查表明肠道菌群失调是诱发UC的重要因素，这为应用抗菌药物治疗UC提供了理论依据。中度患者可不使用抗菌药物。重度患者可肠外应用抗生素控制肠道继发感染，如硝咪唑类、喹诺酮类、氨苄西林或头孢菌素类抗生素等。实践证明，喹诺酮类、硝咪唑类药物联合氨基水杨酸类药物的复合疗法疗效最佳。青霉素类、氯霉素、克林霉素、妥布霉素等均可酌情选用。甲硝唑可抑制肠内厌氧菌、减轻UC症状;此外甲硝唑还有影响白细胞趋化性及免疫抑制作用，对UC有一定疗效。Gionchetti等4对利福霉素衍生物-利福昔明(rifaximin)治疗激素疗法无效的中、重度UC患者的疗效予以评价，研究表明利福昔明用于治疗激素无效的重症UC有效，且利福昔明抗菌谱广、安全、耐受性好，该药在胃肠道的吸收量极小，从而保证其局部抗菌作用。3 免疫抑制药免疫抑制药作为UC的二线治疗药物，适用于静脉应用糖皮质激素710d后无效者。3.1 较早期应用于治疗UC的免疫抑制药有嘌呤类药物包括硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)、巯嘌呤(mercaptopurine，6MP)和甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)。AZA和6MP通过抑制嘌呤核苷酸合成抑制细胞增殖，MTX主要抑制二氢叶酸还原酶，阻碍DNA合成。2.02.5mgkg-1d-1的AZA，或1.01.5mgkg-1d-1的6MP对激素依赖或维持缓解期UC治疗有效;6MP能使65%的慢性难治性UC患者获得临床缓解，但停用后87%的患者复发，因此缓解期维持治疗应长期使用;不能耐受者可改为MTX，每周1525mg，肌内注射5。但这些药物起效较慢，毒性较大，最主要的不良反应是骨髓抑制，其次还包括急性胰腺炎、恶心、发热、肝炎和过敏反应等，因此这些药物的临床应用受到了限制。3.2 环孢素(cyclosporin)环孢素是一种具有强免疫抑制作用的脂溶性多肽，通过抑制T细胞IL2的产生，影响免疫反应的诱导和进展，从而发挥作用。环孢素在重症UC的治疗中取得很好的效果，静脉用4mgkg-1或口服49mgkg-1可成功地诱导缓解，即使较低剂量也有效且不良反应少。在监测血药浓度的情况下用小剂量的药物能保证疗效，并可减少不良反应的发生。一项随机、双盲、甲泼尼龙对照研究中，静脉用环孢素4mgkg-1d-1治疗严重发作的UC患者，用药8d的有效率(64%比53%)、一年维持缓解率(78%对37%)均优于甲泼尼龙，肾功能无明显下降，该研究表明对于严重的UC患者，环孢素是糖皮质激素安全、有效的替代治疗药物6。另一项研究表明应用环孢素可使2/3的激素抵抗型重度UC患者免于手术治疗7。环孢素主要用于对激素无效的重症UC患者，使其度过危险期，但应重视环孢素的不良反应如肾毒性、二重感染等，其微乳胶制剂口服疗效不亚于静脉给药且价廉、不良反应少。4 英夫利昔(infliximab)英夫利昔是一种抗肿瘤坏死因子(TNF)的单克隆抗体，infliximab的应用是近10年UC治疗最重要的事件，目前它已经作为UC的二线治疗药物。英夫利昔分子序列中75%为人源性，25%为鼠源性。英夫利昔对TNF有很强的亲和力，可与单核巨噬细胞和活化的T细胞膜结合型TNF结合或与血浆中游离的TNF结合，并将其中和，从而达到减少TNF的作用。其作用机制可能为中和TNF的促炎症作用而发挥药理作用，溶解TNF并诱导活化的巨噬细胞和T淋巴细胞凋亡，与TNF结合后也可抑制Thl型细胞因子分泌。现已证明，英夫利昔对中至重度UC患者及对激素和免疫抑制药无反应或不能耐受的、且不适宜接受手术治疗的UC患者均有效8。英夫利昔还能有效推迟或者避免结肠切除术。在双盲、安慰剂对照的试验中，Jamerot9发现71%的激素抵抗患者在接受英夫利昔治疗后的3个月内避免了结肠切除，而安慰剂组只有33%的患者避免了结肠切除(P=0.017)。另有报道，一例激素与免疫抑制药治疗无效的48岁女性重度UC患者，应用英夫利昔治疗后成功避免了结肠切除术10。分析诱导治疗中的剂量-疗效关系，研究提示5mgkg-1为最佳的剂量，更高的剂量并没有获得更好的疗效11-12。有资料显示，单次给药与在0、2、6周3次给药的方式相比，在10周后两者的疗效仅有细微的差别，但是，有证据表明，在短期内3次给药时(第0、2、6周)，抗英夫利昔抗体(ATI)产生以及急性、延迟性超敏反应发生的可能性降低13。所以，推荐后者的给药方式。治疗缓解后每8周注射10mgkg-1维持。少数患者对infliximab有不良反应，如输液反应、产生人抗嵌合性抗体(HACA)、迟发性变态反应、产生自身抗体、增加结核潜伏感染激活和其他感染的概率、发生药源性狼疮等。尽管大量研究指出，infliximab治疗UC有一定疗效，但要明确其可行性仍需解决一些问题，如费用，药物疗效的进一步明确，具体治疗方案，长期使用的不良反应的评估等。5 白细胞分离方法(leukocytapheresis，LCAP)虽然目前有关UC的发病机制仍不甚明确，但UC发病与免疫异常激活伴随中性粒细胞激活有关已是不争的事实。大量临床证据表明，UC患者循环可溶性免疫复合物及外周血中性粒细胞和单核细胞数升高。因此新的治疗方法，即选择性白细胞分离方法(leukocytapheresis，LCAP)应运而生。目前有两种白细胞分离装置Cellsorba和Adacolumn。该方法最早应用于日本，并取得一定疗效，目前已逐渐被英国、澳大利亚、美国、加拿大等接受并开始应用研究，并显示有一定临床疗效。LCAP治疗多用于治疗中、重度，且激素耐药或依赖的UC患者。Hanai等14报道，40例重度UC患者经10次LCAP治疗后，81%的激素耐药患者和88%的未用激素患者得到缓解，只有4例激素耐药者(包括1例巨结肠、1例在LCAP治疗过程中合并肠穿孔)进行肠切除治疗，证实LCAP可明显降低UC患者的结肠切除率。Hanai等14-15通过比较还发现：LCAP对于未用激素的患者起效更快，因而建议对于中、重度UC患者疗程为5次，但对于病程长、病情严重的患者可能需要增加LCAP次数。有报道对20例平均临床活动指数(CAI)为8.6的UC患者使用该装置，发现使用Adocolumn的LCAP可减少早期或中等活动度的UC患者的激素用量，尤其是尚未使用激素的患者大部分均可从该治疗受益而免于使用激素16。也有报道显示，早期应用LCAP对激素抵抗型UC患者有益(P11的重度UC患者无显著意义(P=0.05)17-18。LCAP治疗是相当安全的，最常见(发生率1%)的不良反应包括：头痛、眩晕、腹痛、咽痛、乏力、发热、贫血加重、恶心、呕吐。症状均轻微并易于控制。目前尚无禁忌证的报道。6 其他方法6.1 抗凝药物由于溃疡性结肠炎患者血液处于高凝状态，血栓形成的发生率明显升高。溃疡性结肠炎患者血中von Willebrend因子(vWF)、抗心磷脂抗体、凝血酶原片段、抗凝血酶复合物、D二聚体、组织因子途径抑制剂及血小板球蛋白等血栓前状态指标高于健康对照者，并有肝素成功治疗难治性UC的报道，提示微血拴的形成可能是UC的重要发病机制之一19。许多学者主张对UC患者应用抗凝药物如肝素进行治疗，特别是激素依赖型或抵抗型顽固性溃疡性结肠炎患者。作为UC辅助用药，低分子量肝素依诺肝素(enooaparin)，皮下注射5mg，每周1次，可减少血栓形成的发生率20。采用雾化吸人肝素，避免了长期注射给药带来的不方便，同时肝素进人肺内被内皮细胞摄取，逐渐释放，保持有效的血药浓度，安全、方便、效果更好。6.2 干扰素促炎和抗炎细胞因子失衡在炎症性肠病发病机制中起着重要的作用，干扰素通过改变这种失衡而发挥作用。Madsen等21比较皮下注射IFNa2(3MIU9MIU)与泼尼松灌肠治疗左侧UC的疗效，结果显示IFNa2能显著降低PowellTuck指数、炎症性肠病调查表(IBDQ)计分和组织学疾病活动性计分等反映疾病活动性的指标。IFNp对激素难治性活动性UC可能是一种安全有效的治疗药物。6.3 中医治疗中医认为本病的病理特点是湿蕴大肠，阻滞气机，伤及血络，不只是结肠局部的病变，而是一种全身性疾病。目前多采用中药内服、中药保留灌肠、中药内服加灌肠法等，在给药途径上采用内外结合加之标本兼治的辨证思维，随证加减的灵活用药特点，在临床中收到治愈率高、复发率低和低毒副作用的良好效果。6.4 其他胰酶抑制药(APC2059)、局部麻醉药(罗派卡因、利多卡因)、高压氧治疗、短链脂肪酸(SCFA)、血栓素合成酶抑制药(ridogrel)、鱼油、蒙脱石、硫糖铝及其微粒化混悬剂、色甘酸钠及酮替芬、益生菌制剂、钙通道阻滞药(维拉帕米、硝苯地平、桂利嗪、氟桂利嗪)、超氧化物歧化酶(SOD)、羟氯喹等均通过不同的机制对UC有一定的治疗作用，但缺乏多中心、大样本随机、对照、双盲的前瞻性研究。7 结束语虽然最近新的生物制剂和治疗方法不断出现，但所有生物制品的共同特征是仅对部分患者有效，重度UC的内科治疗成功率并无明显突破，如何提高激素抵抗患者治疗成功率仍是临床医生必须面对的问题。加强对现有治疗方案的认识，使我们的选择更具针对性，以降低结肠切除的概率。然而，这个问题的最终解决需要对UC发病机制更深入的理解，找到特异性更强的针对问题靶点的药物，并尽量降低药物的不良反应。克罗恩病与溃疡性结肠炎治疗最新进展 全网发布：2011-08-12 11:43 发表者：张亚历 (访问人次：3596) 英夫利西治疗克罗恩病的推荐方案中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组克罗恩病(CD)的传统治疗在疗效及不良反应方面存在不少问题。英夫利西(infliximab)商品名类克(Remicade)，是一种抗肿瘤坏死因子-（TNF-）人鼠嵌合体IgG1单克隆抗体，通过拮抗CD免疫炎症发病通路中起关键作用的前炎症因子TNF-而起治疗作用。英夫利西是经美国FDA批准正式用于CD治疗的首个新型生物制剂，至今在世界各地已应用近10年，我国SFDA于2007年正式批准该药在我国上市。已有随机对照研究肯定英夫利西对活动性CD和CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘具有诱导和维持缓解的良好疗效及使用的安全性1-4，其后国外的大量临床研究予进一步证实5。我国近1年来在使用英夫利西治疗CD上亦积累了一些经验。借鉴国外的共识意见6-8，结合我国的使用经验及实际情况，经中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组讨论，兹提出英夫利西治疗CD的推荐方案如下：南方医科大学南方医院消化内科张亚历一、适应证诱导缓解1. 中至重度活动性CD，经正规治疗即皮质类固醇激素或免疫抑制剂（如硫唑嘌呤等）治疗无效或激素依赖，或不能耐受（禁忌证或严重不良反应）者。2. CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘，经正规治疗（包括抗生素、免疫抑制剂等）无效者。维持缓解：上述患者，经英夫利西治疗有效或取得缓解者。 国外近年推荐英夫利西的其他适应证还有：儿童CD；CD的某些肠外表现；病情严重的活动性CD，虽未使用过皮质类固醇激素但临床上希望病情尽快好转者。国内目前尚无这方面的经验。适应证的推荐是基于临床研究证据，并考虑英夫利西应用的效益-风险比及费用-效益比，结合我国初步应用经验和实际情况而制定。国外的大量临床研究1-5及国内初步应用经验证明英夫利西治疗CD有诱导和维持缓解的肯定疗效。但应用英夫利西治疗CD时也存在下列主要问题：不是对所有患者都有效；长期治疗的远期疗效及安全性尚有待深入研究。二、禁忌证使用英夫利西治疗CD的禁忌证包括：活动性感染、慢性感染或近期有反复感染病史。其中，在我国要特别注意结核菌感染(包括活动性结核和潜伏结核感染)和乙型肝炎病毒感染。充血性心力衰竭。恶性肿瘤(包括现症和既往史) 。神经系统脱髓鞘病变。对鼠源蛋白成分过敏。妊娠期。兹对结核菌感染和乙型肝炎病毒感染的具体判断标准说明如下：结核菌感染：在英夫利西治疗的患者中结核病的发生率比普通人群显著增高，这与英夫利西治疗过程中潜伏结核感染激活密切相关。因此，应用英夫利西前必须详细询问结核病史并对结核病进行彻底检查，包括常规胸片和PPD皮试。对检查所发现的不同情况作出相应处理如下：胸片提示活动性肺结核或PPD皮试强阳性者需予正规抗结核治疗并经鉴定治愈后才能使用。胸片提示陈旧性肺结核或有结核病史未接受标准治疗者应先行抗结核预防性治疗再使用英夫利西，并在使用英夫利西过程中同用抗结核预防性治疗(异烟肼治疗2个月后开始使用英夫利西，并继续合用异烟肼4个月)。中国为结核病相对高发国家，胸片阴性、PPD皮试不是强阳性甚至阴性均不能肯定无潜伏结核感染，英国的有关指南9建议对结核感染高危人群，在接受英夫利西治疗时即使未发现潜伏结核感染仍应同时合用异烟肼作预防性抗结核治疗6个月，我国香港地区对当地居民采用这一指南，可供参考；既往有结核病史已接受标准治疗并经鉴定治愈者可直接开始英夫利西治疗。乙型肝炎病毒感染：英夫利西在慢性乙型病毒性肝炎患者使用的安全性目前尚不清楚。应用英夫利西前应常规检查血清乙型肝炎病毒（HBV）标志物及肝功能，对HBsAg阳性者定量检测HBV-DNA。对检查所发现的不同情况作出相应处理如下：对HBsAg阳性伴转氨酶升高或/及HBV-DNA103拷贝/ml者，先予抗病毒治疗至转氨酶恢复正常且HBV-DNA降至103拷贝/ml才开始英夫利西治疗，治疗期间继续用抗病毒治疗；对HBsAg阳性而转氨酶正常且HBV-DNA103拷贝/ml者，是否应予抗病毒治疗目前未有共识，这类患者在接受英夫利西治疗期间应密切监测肝功变化。三、使用方法 (一) 诱导和维持绥解的剂量和疗程1.在第0、2、6周给予英夫利西5 mg/kg作为诱导缓解；随后每隔8周给予相同剂量作长程维持治疗。2. 对开始2个剂量治疗仍无反应者不再予英夫利西治疗；原来对治疗有反应之后反应下降或又失去治疗反应者可将剂量增加至10 mg/kg或保持原剂量而将给药间隔时间缩短至47周。3. 在使用英夫利西前正在接受皮质类固醇激素或/及免疫抑制剂治疗者在开始英夫利西治疗时应继续原来治疗。在取得临床完全缓解后视临床反应将激素逐步减量至停用。原接受免疫抑制剂治疗者免疫抑制剂如可耐受宜一直与英夫利西合用。(二) 关于维持治疗的问题 临床研究证明，长期规则使用英夫利西可以有效维持缓解。相反，如根据症状的变化不定期地间歇给药，则不但疗效下降，且不良反应增加10。因此，目前主张定期给药的长期规则维持疗法。但长期使用英夫利西的耗费颇大，因此有研究用英夫利西作为过渡，待病情完全缓解且可停用激素后，停用英夫利西继续以免疫抑制剂维持5。虽然这一疗法维持缓解的疗效尚需进一步的临床研究去证实，但可供目前临床实际工作参考。(三) 临床观察1. 疗效评估：(1) 评估指标主要包括：疾病活动指数(简化CDAI或Best CDAI)或瘘管情况(痿管排液量和闭合数目)；内镜下溃疡大小及黏膜愈合情况；血清炎症指标(C反应蛋白和红细胞沉降率)。(2) 疗效评定分为：缓解、有效、无效 (详见参考文献11)。2. 不良反应观察。3. 随访项目：每次给药前记录症状和体征、验血常规、C反应蛋白、红细胞沉降率；肝功能及胸片视需要而定；肠镜宜在诱导缓解第3次给药后4周进行，并在维持治疗疗程中每年进行1次(可视病情提前或延后) 。四、不良反应和注意事项 (一) 药物输注反应 发生率3%10%，严重反应0.1%1%。目前认为抗英夫利西抗体的产生与药物输注反应密切相关。输注反应发生在药物输注期间和停止输注2 h内。输注速度不宜过快，对曾发生英夫利西输注反应者在给药30 min前先予抗组胺药及皮质类固醇可预防输注反应。对发生输注反应者暂停给药，视反应程度给予处理，反应完全缓解后可继续输注,但输注速度要更慢。大多数患者经上述处理后可完成药物输注。(二) 迟发型过敏反应（血清病样反应） 发生率为1%2%。多发生在给药后314 d，临床表现为肌肉痛、关节痛、发热、皮肤发红、荨麻疹、瘙痒、面部和手足水肿等类似血清病反应。处理：症状多可自发消退，必要时可短期皮质类固醇治疗；对曾发生迟发型过敏反应者，再次给药时在给药前30 min及给药后予皮质类固醇口服；对上述处理仍再发者应停止给药。(三) 自身抗体及药物性红斑狼疮 综合报道有高达40%接受治疗者出现血清抗核抗体、15%出现抗双链DNA抗体。药物性红斑狼疮的发生率约1%，一般表现为关节炎、多浆膜腔炎、蝴蝶样红斑等，罕有肾或中枢神经系统侵犯者，一般在停药后迅速缓解。因为自身抗体产生者少有发展为药物性红斑狼疮，因此自身抗体产生并非继续英夫利西治疗的禁忌。如出现药物性红斑狼疮则应停药。(四) 感染 机会感染可涉及几乎全身所有器官，而最多见的是呼吸道和泌尿系感染；感染的微生物包括各种非特异和特异细菌，也包括真菌感染等。有研究显示，发生在英夫利西治疗中的严重感染更多见于同时使用皮质类固醇激素者。因此，强调用药前严格排除感染，用药期间严密监测感染发生，对用药期间合并严重感染如肺炎、败血症者，宜在感染彻底控制36个月后再继续英夫利西治疗。接受英夫利西治疗期间发生结核感染世界各地均有报道。结核病可发生于第2、3次用药后，亦可发生于用药12年内，据统计发生的平均时间为距首次注射123 d。结核病不少表现为肺外结核（50%）并常伴播散过程5。因此，应高度警惕英夫利西治疗后结核感染的发生，治疗前对活动性和潜伏性结核感染的彻底排查及相应处理至关重要，用药期间必须对结核感染进行定期随访、严密监测。治疗期间如出现转氨酶升高或/及HBV-DNA升高，宜同时加用抗病毒治疗。(五) 淋巴瘤和其他恶性肿瘤危险性增加的问题 这涉及到英夫利西长期使用的安全性问题，又是目前最具争议性的问题。目前既没有支持淋巴瘤或其他恶性肿瘤危险性增加的充分证据，亦没有完全排除这种可能的充分证据。治疗前应排除淋巴瘤或其他恶性肿瘤的存在(包括既往史)，治疗期间须定期随访监测。(六) 其他 据报道使用英夫利西治疗的患者，会出现脱髓鞘样综合征、视神经炎、横贯性脊髓炎、多发性硬化及格林巴利综合征；会加重已经存在的中、重度充血性心力衰竭。因此，上述患者列为用药禁忌，治疗期间出现上述并发症即停药及视情况予相应治疗大多可恢复。(七) 妊娠的安全性问题 在获得更多在妊娠时使用的安全性证据之前，建议妊娠期忌用，治疗过程中应避免怀孕，若在治疗过程中怀孕宜停药。 克罗恩病和溃疡性结肠炎治疗新目标：黏膜愈合 炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）和克罗恩病（Crohns disease, CD）。一直以来，黏膜愈合是IBD治疗的一个重要目标。但传统治疗大多无法达到粘膜愈合的目标。生物制剂的应用改变了这一观念，因为生物制剂不但能迅速缓解症状，而且还能促进并维持粘膜愈合。目前主要以结直肠镜检查评估CD结肠和回肠末段病变严重程度和治疗后的改变。但目前尚无公认的内镜标准。因为溃疡是IBD肠粘膜炎症的的主要表现，因此，治疗后溃疡消失是目前绝大多数研究采用的粘膜愈合的内镜标准，但可容许轻度活动性炎症改变的存在，如轻度充血、颗粒样改变或阿弗他溃疡。英夫利西治疗可达到较好的粘膜愈合效果。激素治疗不能取得完全的粘膜愈合。免疫抑制剂如硫唑嘌呤（AZA）的粘膜愈合作用需要更长的治疗时间。大量的研究已证实抗肿瘤坏死因子（TNF）-单克隆抗体具有迅速诱导并长期维持粘膜愈合的作用。ACCENT I研究中的亚组研究比较英夫利西规律与按需治疗的疗效，10周时，规律治疗组中3次诱导治疗后29%获得粘膜愈合，而按需治疗仅有3%获得粘膜愈合。继每8周规律维持治疗组有44%患者在54周获得粘膜愈合，而按需治疗组仅有18%。SONIC研究中，单独应用英夫利西治疗组，26周时30.1获得粘膜愈合，显著高于单独AZA组的16.5%。粘膜愈合可改变克罗恩病的自然病程的影响。CD临床上呈复发与缓解交替，病情进展过程中逐渐发生并发症，约有80%的患者一生中需接受手术治疗，而术后20%70%的患者（因随访时间而异）因术后复发，并发生并发症需再次手术治疗。近十多年来，粘膜愈合对CD自然病程影响的前瞻性和回顾性研究报道越来越多。新近一项前赡性研究显示，无论是“升阶”或是“降阶”治疗的首诊CD患者，粘膜愈合患者中70.8%维持缓解，而未达粘膜愈合者中仅有27.3%维持缓解。粘膜愈合有可能延长无激素缓解期、减少并发症、减少手术率。这意味着粘膜愈合有可能延缓、阻止CD自然病情的发展。传统“升阶”治疗方案的合理性近年受到质疑，认为当病变已进展至严重结构破坏甚至发生并发症便难于逆转。早年一项对需要使用糖皮质激素治疗的初治儿童的安慰剂随机对照研究发现，一开始即合用6-巯基嘌呤组2年随访撤离激素缓解率显著高于安慰剂组，结果提示免疫抑制剂早期应用有可能提高疗效。近年多数研究发现TNF-单克隆抗体对儿童和青少年的疗效似乎高于成人。一项著名的“升阶”与“降阶”治疗的对比研究，将新诊断的活动性CD患者分为“降阶”组和“升阶”组，前者开始即予英夫利西与AZA合用，后者按传统从糖皮质激素开始、无效加AZA、无效再加英夫利西。随访2年。结果停用激素的缓解率在第26周和第52周两组为60.0% 对35.9%和61.5%对42.2%，随访2年后溃疡愈合率两组分别为73.1%和30.4% (P=0.0028)，后一组有7例因肠道并发症需手术治疗而前一组则无。早期积极药物治疗可取得更好临床疗效及更高粘膜愈合率的事实似乎已逐渐得到认同。亦即早期积极药物治疗可能更有助于改变CD的自然病程。中药保留灌肠治疗溃疡性结肠炎的进展来源：中国论文下载中心 10-05-09 15:58:00 编辑：studa20 - 作者：郑伟琴 颜景颖 杨向东【关键词】 辨证论治;远端结肠 溃疡性结肠炎亦称“慢性非特异性溃疡性结肠炎”，病变主要局限在结肠黏膜及黏膜下层,多累及直肠和远端结肠。以腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重为主要症状，可归属中医的“泄泻”、“腹痛”、“肠痹”、“痢疾”范畴。溃疡性结肠炎的病因和发病机制相当复杂,至今尚未完全阐明,可能与精神、免疫、感染、饮食等有关,且病程缠绵,迁延难愈,复发率高,与结肠癌关系密切,被世界卫生组织列为现代难治病之一。目前,西医学对本病的治疗缺乏特效手段,而中医药以其独特的治疗手段正在发挥着日益重要的作用,在治疗方法上采取综合治疗,在给药途径上采用内外结合,加之标本兼治的辨证思维,随证加减的灵活用药特点,在临床中收到治愈率高、复发率低的良好效果。中医药保留灌肠治疗本病已积累了大量的经验,现综述如下。 1 理论基础 1.1 局部治疗作用 结直肠给药可使药液与肠黏膜病灶直接接触，避免药物代谢的首关消除效应，病灶部分药物浓度较高，促进其修复，取效快捷、确切。药理研究证实，活血化淤药不仅直接改善微循环，促进炎症的吸收和组织的修复，还能通过影响免疫系统等方面达到增强抗炎和调节免疫功能作用1。 1.2 全身治疗作用 中药保留灌肠通过药物渗透,吸收能达到甚至超过口服药的效果，并减少口服药的副反应，常常可用于多种疾病的治疗。 1.3 肠道透析治疗作用肠腔内有较高的药物浓度起到一定的结肠透析作用,通过肠道清除血液中的毒素,有利于疾病的恢复。 2 治疗方法 2.1 辨证论治 中医学认为肝主疏泄,脾主运化,肝失疏泄则脾之运化功能障碍,清阳不升,浊阴不降,水精不布而为湿,水湿流溢于肠道为泄泻;湿邪日久不去则气血运行不畅而为淤;另外肺的宣发肃降功能异常对该病的发生也至关重要;病久及肾,可致脾肾阳虚。因而肝郁脾虚是其主要病机,涉及到肝、脾、肾、大肠,湿、淤是其致病因素。故疏肝健脾化湿,和中理气化淤是治疗该病的关键2。 2.1.1 湿热壅盛型 证候：起病较急，腹痛即泻，泻下急迫如注，便味臭秽，血随便下。或泻下黄色水样便，或脓样黏液便，腹胀肠鸣，肛门灼痛。或可伴有寒热，心烦口干而不欲多饮，食欲不振，小便赤涩短少。舌苔黄腻，脉象滑数。 病机：脾脏喜燥而恶湿,湿邪最能引起本病。难经所谓:“湿多成五泄。”杂病源流犀烛泄泻源流云:“湿盛则飧泄,乃独由于温耳。”可见湿邪多与热邪相兼致病。 治法：清热除湿。 方药：吴滇3以中药保留灌肠为治疗组,基本方:炉甘石、白芷、当归、枯矾、地榆、甘草、白术各10 g,红藤30 g,白及15 g,锡类散1.2 g。湿热内蕴型加白头翁30 g,黄柏、秦皮各10 g。以口服柳氮磺胺吡啶为对照组。结果从临床症状、钡灌肠、纤维肠镜疗效分析,治疗组均优于对照组。韩新华等4用自拟秦苦汤(秦皮30 g,苦参、肉桂、当归、黄连、广木香各10 g,槟榔、红藤各20 g)灌肠治疗108例,结果治愈75例,好转24例,无效9例,总有效率91.6%。赵向碧等5以清热除湿、收敛止血、消肿生肌为主拟方(苦参、黄芩、白及、地榆、黄连、黄柏)，以益气健脾,托疮生肌,活血消肿生肌为主拟方(党参、青黛、白及、吴茱萸、丹参、黄芪)交替点滴,30 d为1个疗程,治疗溃疡性结肠炎30例有效率100%,治愈率83.3%。孙氏6采用苦参白及汤(苦参、槐花、夏枯草、藿香、黄柏、仙鹤草、白花蛇草)联合云南白药灌肠治疗溃疡性结肠炎合并出血6例,显效4例,有效2例,总有效率100%。徐子亮7用自制溃结康(黄柏、白头翁、紫草根、蚤休、生黄芪各15 g,诃子9 g,罂粟壳3 g,加水250 mL,煎取100 mL,再加入白及粉、青黛粉各10 g,调成糊状)灌肠治疗30例,治愈23例,好转7例,治愈率76.7%,有效率为100%。 张林祥等8按中医辨证分型,湿热蕴结型内服方(黄连、葛根、黄芩、地榆、茯苓、白术、银花炭,丹参、枳壳、甘草),灌肠方(黄柏、白头翁、青黛、五倍子);治疗溃疡性结肠炎60例,与西药组(口服柳氮磺胺吡啶,强的松SASP生理盐水灌肠)38例对照,显效率分别为96.7%和73.7%,治疗组明显优于对照组。黄解申等9采用益气解毒中药内服配合自拟连翁汤保留灌肠治疗非特异性溃疡性结肠炎66例,并与西药组(口服柳氮磺胺吡啶片4 g/次,4次/d,甲硝唑片0.4 g/次,3次/d,同时以地塞米松5 mg加生理盐水100 mL保留灌肠,方法同治疗组)60例进行比较,治疗组临床效果明显优于对照组(P0.05)。毕湘杰等10用益气健脾、清热燥湿之法组成健脾清肠饮,配合中药灌肠,结果36例中基本治愈19例,显效11例,好转5例,无效1例,总有效率97.2%。 2.1.2 淤阻肠络型 证候：下利日久，便下粪少，大便时稀时干，便后不尽，夹有粘冻或黯血，或下血色黑有光如漆，腹部刺痛，痛有定处，以左侧少腹为多，按之痛甚。可扪及条索状淤块，面色暗滞，舌边有淤斑或舌质暗红，脉沉涩。 病机：叶天士云:“初病湿热在经,久病淤热入络。”“其初在经在气,其久入络入血”,所谓“久主络”。病久入络,湿热、寒凝等邪壅塞肠络,气血与之相互搏结,肠道传导失司,损伤肠络,气滞血淤而发病。故王清任医林改错云:“腹肚作泻,久不愈者,必淤血为本。”淤血不去，新血不生，气血难续，正气愈虚，遂病程迁延，缠绵难愈。 治法：化淤通络、止痛止血。 方药：梁启明等11采用自拟中药保留灌肠基本方(黄连、黄芩、白芷、菖蒲、白及、锡类散等)治疗溃疡性结肠炎46例为治疗组,对照组口服柳氮氨磺胺吡啶,1 g/次,4次/d,1个月为1个疗程,一般连用2个疗程。结果:治疗组总有效率93.5%,对照组总有效率85%。两组有效率有显著性差异(P0.05)。吴滇3以中药保留灌肠为治疗组,基本方:炉甘石、白芷、当归、枯矾、地榆、甘草、白术各10 g,红藤30 g,白芨15 g,锡类散1.2 g。气滞血淤型加木香、丹参各10 g,乳香6 g。以口服柳氮磺胺吡啶为对照组。结果从临床症状、钡灌肠、纤维肠镜疗效分析,治疗组均优于对照组。吴宗辉等12采用复方丹参注射液保留灌肠治疗溃疡性结肠炎43例,治愈30例,有效11例,无效2例,总有效率95.3%,丹参素是其主要成分,具有活血化淤,改善微循环,提高机体特异性及非特异性免疫的功能。张林祥等8采用内服方(炒白术、云苓、陈皮、赤芍、白芍、丹参、柴胡、地榆炭、甘草),灌肠方(赤石脂、蒲黄、白及、青黛、枯矾)，疗效显著。 2.1.3 脾肾虚弱型 证候：黎明之前，脐周作痛，肠鸣即泻，泻后则安。大便稀薄，多混有不消化食物，形寒肢冷，四未不温，腰酸膝冷，疲乏无力，小便清长或夜尿频多，舌质淡胖，多有齿痕，脉沉细无力。 病机：明张介宾景岳全书泄泻云:“肾为胃关,开窍于二阴,所以二便之开闭,皆肾脏之所主。今肾中阳气不足,则命门火衰阴气极盛之时,则令人洞泄不止。”“脾弱者,因虚所以易泻,因泻所以愈虚,盖关门不固,则气随泻去,气去则阳衰,阳衰则寒从中生,固不必外受风寒,始谓之寒也。”可见脾胃功能障碍在溃结发病中具有重要地位。肾阳与脾阳密切相关,命门之火能帮助脾胃腐熟水谷,助肠胃消化吸收。如久病损伤肾阳,或年老体衰,阳气不足,脾失温煦,运化失常而成本病。 治法：健脾温肾止泻。 方药：吴滇3以中药基本方保留灌肠为治疗组,脾肾阳虚型加制附片6 g,诃子肉、补骨脂各10 g;肝郁脾型加防风、白芍各10 g,陈皮6 g。以口服柳氮磺胺吡啶为对照组。结果从临床症状、钡灌肠、纤维肠镜疗效分析,治疗组均优于对照组。有学者采用内服方(党参、白薯、茯苓、陈皮、白芍、当归、黄芩、甘草、升麻),灌肠方(黄芪、吴茱萸、五味子、白及、丹参),治疗溃疡性结肠炎60例为治疗组,与西药组(口服柳氮磺胺吡啶,强的松SASP生理盐水灌肠)38例对照,显效率分别为96.7%和73.7%,治疗组明显优于对照组8。2.1.4 肝郁脾虚型 证候：腹泻，或便秘和腹泻交替发作，时作时止，每因恼怒而发作或加重。发作则腹痛欲泻，泻后痛减，矢气频作，大便溏薄，黏液较多，时夹脓血，日行34次，左少腹坠胀或里急后重，伴纳差，胸脘痞满，噫气不舒，性情急躁等。舌质红，苔薄白而腻，脉弦。 病机：素问举痛论篇曰:“怒则气逆,甚则呕血及飧泄。”素问调经论篇亦曰:“志有余则腹胀飧泄。”肝喜条达而恶抑郁,平时脾胃素虚,复因情志影响,忧思恼怒,精神紧张,可导致肝气郁结,横逆犯脾,导致脾失健运,运化功能失常,湿滞肠胃,日久气血壅滞,损伤脉络而化为脓血而便下赤白黏液。正如景岳全书泄泻所云:“盖以肝木克土,脾气受伤而然。” 治法：抑肝扶脾、理气化湿。 方药：吴滇3以中药基本方保留灌肠为治疗组,肝郁脾型加防风、白芍各10 g,陈皮6 g。以口服柳氮磺