制剂立卷审查技术标准讲解.doc

加粗为重点内容，蓝色内容为个人点评附件二制剂立卷审查技术标准P1.综合研究情况与法规要求P1.1受理情况P1.1.1药品名称P1.1.2规格P1.1.3受理号P1.1.4关联申请受理号P1.1.5申请阶段申报临床 申报生产P1.1.6附加申请事项无 非处方药 减或者免临床研究 其他P1.1.7注册类别是否正确是 否P1.1.8药品注册申请表提供 未提供P1.1.9生产现场检查申请表提供 未提供P1.1.10研制情况申报表提供 未提供P1.2审查情况P1.2.1省局审查意见表提供 未提供P1.2.2研制现场核查报告提供 未提供发现的问题： P1.2.3生产现场检查报告提供 未提供发现的问题： P1.2.4省所检验报告 提供 省所检验结论 符合规定 不符合规定 未提供P1.3 证明性文件备注P1.3.1企业法人营业执照 提供 未提供 P1.3.2药品生产许可证范围是否包含本剂型是 否P1.3.3相关剂型药品生产质量管理规范认证证书 提供 未提供 有说明 无说明不适用P1.3.4药物临床试验批件 提供 未提供 不适用P1.4 专利情况P1.4.1药物在中国的专利及权属状态的说明以及对他人的专利不构成侵权的声明提供 未提供P1.5 特殊管理药品麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品及放射性药品研制立项批复文件 提供 未提供不适用(非特药)P1.6 原研药物基本情况提供 上市国家 上市/国内首次进口时间 生产企业名称 未提供P1.7 原料药P1.7.1国产原料药是否提供了所有原料药的下列资料：P1.7.1.1批准证明文件或受理通知书 P1.7.2.2药品质量标准P1.7.1.3供货商出厂检验报告P1.7.1.4申请人自检报告P1.7.1.5企业法人营业执照P1.7.1.6药品生产许可证P1.7.1.7药品生产质量管理规范认证证书P1.7.1.8销售发票复印件/其他P1.7.1.9供货协议或合同等 P1.7.1.10原料药供应商审计报告全部提供 部分提供或未提供全部提供 部分提供或未提供全部提供 部分提供或未提供全部提供 部分提供或未提供全部提供 部分提供或未提供全部提供 部分提供或未提供全部提供 部分提供或未提供全部提供 部分提供或未提供全部提供 部分提供或未提供全部提供 部分提供或未提供(新申报)P1.7.2进口原料药P1.7.2.1与原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的供货协议P1.7.2.2进口药品注册证或受理通知书P1.7.2.3医药产品注册证或受理通知书P1.7.2.4口岸药品检验所检验报告书P1.7.2.5药品质量标准复印件全部提供 部分提供或未提供全部提供 部分提供或未提供全部提供 部分提供或未提供全部提供 部分提供或未提供全部提供 部分提供或未提供P1.7.3 原料药是否有以下情况：P1.7.3 .1批准文号/进口药品注册证已被废止 P1.7.3 .2药品生产许可证已被吊销P1.7.3 .3原料药申请是否已撤回/退审 是 否 是 否 是 否P1.8药包材证明性文件P1.8.1直接接触药品的包装材料和容器的药品包装材料和容器注册证或者进口包装材料和容器注册证复印件P1.8.2直接接触药品的包装材料和容器的执行标准提供 未提供提供 未提供P1.9.立题合理仿制药是否提供了以下方面的合理性依据:P1.9.1活性成分的安全性/有效性P1.9.2剂型（改剂型要慎重）P1.9.3规格（臆断某规格也要慎重）是 否是 否是 否P1.10临床批件要求补充的研究资料 提供 未提供 不适用P1.11 参比品P1.11.1是否与参比品进行对比研究是 否P1.11.2是否与已进口的原研/原研本地化产品进行了比较是否(如有)不适用（如无）P1.11.3参比品为 原研产品 /原研本地化生产产品 ICH成员国仿制产品 其他企业产品 标签/样品照片/说明书 提供 未提供P2.工艺研究P2.1是否提供了所有辅料来源 质检报告 质量标准（未要求注册文号，是否意味着：尚未办理进口注册的国外药用辅料、只要提供充分资料也可使用）全部提供 部分提供/未提供全部提供 部分提供/未提供全部提供 部分提供/未提供P2.2是否结合制剂特点制订了辅料的内控标准（该要求很好！）是 否 不适用P2.3是否结合制剂特点制订了原料药内控标准是 否 不适用P2.4是否进行了与制剂性能相关的原料药关键理化性质的研究P2.4.1溶解性与pKaP2.4.2晶型P2.4.3粒度P2.4.4稳定性P2.4.5其他 是 否是 否 不适用是 否 不适用是 否是 否P2.5是否进行了处方筛选研究是 否P2.6是否进行了原辅料相容性研究是 否P2.7是否进行了工艺研究是 否P2.8是否有过量投料是 提供了说明 未提供说明否P2.9是否提供了中试以上规模的生产工艺，包括操作流程、工艺参数和范围P2.10是否提供了主要的生产设备型号、技术参数等是 否是 否P2.11是否明确了关键工艺步骤和关键工艺参数是 否P2.12关键工艺步骤和关键工艺参数是否有依据是 否P2.13是否制订了所有中间体/半成品的控制标准（不应是质量标准、应是个别关键性指标）全部提供 部分提供/未提供 P2.14试制规模（此处应给出明确要求，这是核心指标！）未提供P2.15商业批量 未提供P2.16工艺验证方案提供 批量 未提供P2.17无菌制剂灭菌/无菌工艺验证报告提供 批量 未提供P2.18特殊工艺的制剂工艺验证报告提供 批量 未提供P2.19其他制剂工艺验证报告/空白的批记录提供 批量 未提供P2.20注射剂P2.20.1无菌保证条件P2.20.1.1湿热灭菌F0值8 8F0值12P2.20.1.2无菌生产工艺微孔滤膜孔径 0.22m 0.22m P2.20.1.3其他 P2.20.2灭菌工艺验证资料P2.20.2.1灭菌前微生物控制（残存概率法） 是 否 P2.20.2.2装载热分布： 是 否 P2.20.2.3热穿透： 是 否 P2.20.2.4生物指示剂挑战： 是 否P2.20.3无菌生产工艺验证资料P2.20.3.1除菌过滤系统验证是 否 不适用P2.20.3.2培养基模拟灌装试验 是 否 P2.20.4包材相容性研究资料提供 未提供 塑料包材未提供 不适用P2.20.5是否提供了容器密封性研究资料是 否 不适用P3.质量研究与质量标准P3.1已收载标准情况中国药典国家药品标准进口药品注册标准USP BP EP JP 其他P3.2有关物质与杂质谱分析P3.2有关物质与杂质谱分析P3.2.1活性成分来源杂质研究分析资料：提供 物料 中间体 副产物 其它未提供P3.2.2辅料来源杂质研究分析资料（该要求的提出想必是参照FDA发布的针对ANDA中常见缺陷的系列综述，但应给出具体案例，否则如此笼统，国内研发者又将走火入魔、“死抠杂质”了。具体如下：基于处方与参比制剂相似而不进行原辅料相容性试验的理由也有其缺点。根据产品级别和供应商，通常可以发现辅料的杂质谱和残留溶剂谱可能有明显差别，鼓励申办者鉴别辅料中的杂质和残留溶剂对制剂质量的潜在不良影响，辅料中可能影响产品稳定性的杂质举例如下：1. 波拉克林钾（一种超级崩解剂、掩味剂；英文名：polacrillin potassium）中甲基丙烯酸和二乙烯基苯的水平注：波拉克林钾、一种超级崩解剂、掩味剂。商品名：AmberliteIRP-88。该辅料系阳离子交换树脂，作为片剂崩解剂用于口服药物制剂中。AmberliteIRP-69；DuoliteAP143离子交换树脂用作药物稳定剂以掩盖或改善药物的口味，或用于缓控释剂型或用作药物载体。某些波拉克林树脂还可用于药品及食品的分析和生产中；常用浓度范围为2-102. 聚维酮、交联聚维酮和/或聚乙二醇中的残留过氧化物3. 滑石粉中重金属或其他金属试剂）：提供 辅料引入杂质 辅料与API相容性杂质 其它杂质未提供P3.2.3降解杂质研究分析资料：提供 正常贮藏条件降解 工艺过程降解 强制降解（同原料药点评）未提供P3.2.4与原研产品的杂质谱对比研究资料提供 未提供P3.2.5超鉴定限杂质的定性研究及限度控制提供 未提供 无超限杂质P3.2.6分析方法研究与验证P3.2.6.1标准中分析方法的来源与筛选优化过程（这是方法学验证的核心内容，未提供应作为重大缺陷项，而非较大缺陷项。足见起草专家们尚未理解“什么是方法学验证”，详尽阐述）提供 未提供P3.2.6.2与ICH成员国药典/中国药典标准方法对比提供 未提供 未收载P3.2.6.3分析方法学验证资料（该验证没有几乎不好的，几乎全是“走形式”。P3.2.6.1才是核心内容）提供 基本全面 缺项较多 未提供P3.2.6.4杂质谱对比用分析方法的研究与验证资料提供 未提供P3.2.7基因毒性杂质研究控制研究并列入 研究未列入 未研究 不适用P3.2.8标准中杂质的控制控制已知杂质 特定未知杂质 非特定杂质 总杂质未控制 提供依据 未提供依据P3.2.9杂质限度与已有最严格标准的对比相当或严格 宽松 提供依据 未提供依据未比较 已有最严格标准 可以获得 不可获得P3.3固体口服制剂溶出度/释放度 P3.3.1是否与原研产品进行了溶出曲线对比（这是核心指标。但目前尚未要求药检所复核，故很多资料都是“报喜不报忧、甚至大胆造假”，哈哈）是 否 P3.3.2溶出方法的来源与筛选优化（这是核心研究内容，因为在没有区分力溶出度试验法条件下研制出来的仿制制剂基本均属“安全无效、吃了白吃”的药物，所以此项应改为严重缺陷项。详尽阐述）P3.3.3溶出量测定方法的验证提供 未提供提供 基本全面 缺项较多未提供P3.4内酰胺类抗生素聚合物P3.4.1是否进行了聚合物研究是否(注射剂和青霉素类制剂) P3.4.2方法学研究与验证资料（该验证没有几乎不好的，几乎全是“走形式”。P3.3.2才是核心内容）提供 基本全面 缺项较多未提供P3.4.3是否与原研产品进行了聚合物含量水平对比考察是 含量水平不高于原研高于原研否P3.5残留溶剂P3.5.1制剂生产过程中使用的有机溶剂 研究并列入研究未列入未研究P3.5.2分析方法学验证资料提供 基本全面 缺项较多未提供P3.6含量测定P3.6.1标准中分析方法的来源与筛选优化提供 未提供P3.6.2与ICH成员国药典/中国药典的对比提供 未提供 未收载P3.6.3分析方法学验证资料 提供 基本全面 缺项较多未提供P3.6.4与已收载最严格标准的比较相当或严格 宽松 提供依据 未提供依据未比较 已收载最严格标准 可以获得 不可获得P3.7无菌制剂中关键辅料控制P3.7.1抗氧剂P3.7.2抑菌剂 P3.7.3稳定剂 P3.7.4增溶剂研究并列入 研究未列入 未研究研究并列入 研究未列入 未研究研究并列入 研究未列入 未研究研究并列入 研究未列入 未研究P3.8其他控制项目P3.8.1无菌 P3.8.2细菌内毒素 P3.8.3微生物限度 P3.8.4其他 研究并列入 研究未列入 未研究 研究并列入 研究未列入 未研究 研究并列入 研究未列入 未研究研究并列入 研究未列入 未研究P3.8.5方法学验证资料提供 未提供（无菌、细菌内毒素）P3.9质量标准是否与已收载最严格标准进行了对比提供 未提供P3.10 标准物质P3.10.1中检院对照品国外法定对照品 P3.10.1.1标签/样品照片/说明书 提供 未提供P3.10.2试剂公司商品 公司名称 P3.10.2.1结构确证资料 提供未提供P3.10.2.1标定赋值资料 提供未提供不适用P3.10.3自行或委托制备P3.10.3.1制备工艺资料 提供未提供P3.10.3.2结构确证资料 提供未提供P3.10.3.3标定赋值资料 提供未提供不适用P4.稳定性研究P4.1影响因素试验： 批量： 未提供 P4.2注射剂的配伍稳定性研究提供 未提供 不适用P4.3多剂量制剂使用中的稳定性研究提供 未提供 不适用P4.4加速试验与长期试验P4.4.1是否市售包装：是 否 未提供 批次： 批 批量：1. 2. 3. 未提供 批量过小 （应明确多少是批量过小？否则研发人员又是“一头雾水”）P4.4.2加速试验条件： 402/RH 75%5% 其他 /RH % 是否提供依据 是 否稳定性考察时间:6月 6月 其他P4.4.3中间试验(302/RH65%5%)提供稳定性考察时间:6月 6月 12月 其他不适用P4.4.4长期试验条件： 252/RH 60%10% 其他 /RH % 是否提供依据 是 否 稳定性考察时间:6月 6月 9月 12月 18月 24月 其他 P4.4.5是否缺乏重要质量考察指标是 未考察项目 否P4.4.6长期试验在拟定效期内考察指标是否出现显著变化是 否P4.4.7长期试验是否出现超鉴定限杂质是 进行定性研究 未进行定性研究否P4.5有关物质相关图谱提供 部分提供 未提供P4.6含量测定相关图谱提供或部分提供 未提供不适用P5.其他P5.1研究数据及图谱真实性 未发现问题 有发现的问题 : P5.2包材是否与原研品一致是 否 有数据支持 无数据支持且无分析论证P5