新型口服抗凝剂与华法林对房颤患者安全性和有效性对比的meta分析

分类号 R 5 4 1 7 密级 公开 单位代码 1 0 4 2 2 学号 2 0 0 8 0 0 2 6 0 0 2 5 菇办孑 硕士学位论文 专业学位 论文题目 新型口服抗凝剂与华法林对房颤患者安全性和有效 性对比的m e t a 分析 C o m p a r i s o no ft h es a f e t ya n de f f i c a c yo fn e w o r a la n t i c o a g u l a n t s w i t hw a r f a r i ni np a t i e n t sw i t hA t r i a lF i b r i l l a t i o n am e t a a n a l y s i s 作者姓名张静 学院名称药学院 专业学位名称临床医学 药学方向 指导教师王玉林教授 合作导师张鉴主任药师 2 0 1 5 年5 月8 日 万方数据 原创性声明 本人郑重声明 所呈交的学位论文 是本人在导师的指导下 独立进行研究所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外 本论 文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果 对本 文的研究作出重要贡献的个人和集体 均已在文中以明确方式标 明 本声明的法律责任由本人承担 论文作者签名 盘盐 日期 筮f 丝 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留 使用学位论文的规定 同意 学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版 允 许论文被查阅和借阅 本人授权山东大学可以将本学位论文的全部 或部分内容编入有关数据库进行检索 可以采用影印 缩印或其他 复制手段保存论文和汇编本学位论文 保密论文在解密后应遵守此规定 论文作者签名 蕴聋导师签名 垃 日期 塑坚 谚 万方数据 目录 中文摘要 1 英文摘要 3 符号说明 按字母顺序排列 5 前言 6 材料与方法 l O 结果 1 4 讨 仑 1 7 结 仑 2 2 附表 2 3 附图 2 6 参考文献 3 0 综述 3 4 综述参考文献 4 3 致谢 4 7 万方数据 C A T A L o G U E A b s t r a c ti nC h i n e s e 1 A b s t r a c ti nE n g l i s h 3 S y m b o l i cd e s c r i p t i o n 5 I n t r o d u c t i o n 6 M e t h o d sa n dm a t e r i a l s 1 0 R e s u l t s 1 4 D i s s c u s s i o n 1 7 C o n c l u s i o n 2 2 F i g u r e s 2 3 P i c t u r e s 2 6 R e f e r e n c e s 3 0 R e v i e w 3 4 R e f e r e n c e so f r e v i e w 4 3 A c k n o w l e d g e m e n t 4 7 万方数据 山东大学硕士学位论文 新型口服抗凝剂与华法林对房颤患者安全性和有效性对比的 r a t a 分析 中文摘要 研究背景 心房颤动 A t r i a lF i b r i l l a t i o n A F 简称房颤 是最常见的心律失常之一 房颤是发生卒中的独立危险因素 房颤所致的卒中具有很高的致死率和致残率 同时房颤时形成的血栓 还会造成肺栓塞 心肌梗死 因此在房颤患者的综合治 疗中 规范化的抗凝治疗是必不可少的重要环节 华法林是目前临床上应用最广 泛的抗凝药物 但因个体差异大 在使用过程中需密切监测凝血相关指标来调整 药物剂量 这在一定程度上限制了华法林的应用 目前新型口服抗凝剂出现 包 括达比加群酯 利伐沙班 阿哌沙班及依度沙班等 具有疗效稳定 安全性高且 使用方便的特点 近年来国外的临床研究表明 新型口服抗凝剂在降低非瓣膜性 房颤患者的严重出血方面效果优于华法林 但可能会带来胃肠道出血方面的风 险 同时在预防卒中或血栓栓塞的疗效方面 结论尚不一致 研究目的 本研究通过m e t a 分析的方法来进一步探讨新型口服抗凝剂和华法林对非瓣 膜性房颤患者的安全性和有效性 为今后临床合理用药提供循证医学证据 方法 制定原始文献纳入标准及检索策略 计算机检索数据库 中国文献数据总库 C N 万方数据库 中国科技期刊数据库 V I P P u b m e d M e d l i n e C o c h r a n e 图书馆 收集截止2 0 1 5 年1 月关于新型口服抗凝药和华法林对非瓣膜性房颤患 者抗血栓栓塞治疗的安全性和有效性对比的相关文献 根据纳入研究是否随机对 照试验 有无随机化隐藏 是否采用盲法及有无退出或失访对文献的质量进行评 价 并采用R e v M a n 5 2 软件进行m e t a 分析 万方数据 山东大学硕士学位论文 结果 总共8 篇文献n 纠妇纳入研究 7 篇英文文献 1 篇中文文献 其中5 篇为随 机对照试验 余均为回顾性对照研究 不同研究之间所选用的样本数 用药时间 及随访时间均有较大差距 文献质量评估结果显示 评分6 分的文献为4 篇 5 分的文献为1 篇 4 分的文献为3 篇 m e t a 分析结果显示 有效性方面 在降低 非瓣膜性房颤患者脑卒中的发生方面 新型口服抗凝药优于华法林 且差异有统 计学意义 R R 0 8 3 9 5 C I 0 7 1 0 9 7 P 0 0 2 亚组分析结果显示 新 型口服抗凝药和华法林相比 可显著降低高卒中风险非瓣膜性房颤患者的卒中发 生率 且差别有统计学意义 R R 0 8 6 9 5 C I 0 7 7 0 9 6 p 0 0 0 8 新 型口服抗凝药和华法林相比 可降低低卒中风险非瓣膜性房颤患者的卒中发生 率 且差别有统计学意义 R R 0 7 3 9 5 C I 0 6 4 0 8 5 P 0 0 0 1 在预防 非瓣膜性房颤患者心肌梗死方面 二者差别无统计学意义 R R 0 8 2 9 5 C I 0 5 7 1 1 7 P 0 2 7 新型口服抗凝药和华法林相比 可显著降低非瓣膜 性房颤患者的全因死亡率 且差异有统计学意义 R R 0 9 0 9 5 C I 0 8 5 O 9 6 P 0 0 0 1 安全性方面 新型口服抗凝药在降低非瓣膜性房颤患者轻微出血方 面效果优于华法林 且差异有统计学意义 R R 0 8 7 9 5 C I 0 7 6 0 9 9 P 0 0 3 在降低严重出血事件的发生率方面效果优于华法林且差异有统计学意义 R R 0 7 9 9 5 C I 0 7 4 0 8 5 p 0 0 0 0 0 1 结论 1 新型口服抗凝剂在降低非瓣膜性房颤患者脑卒中发生率方面效果优于华法林 2 新型口服抗凝剂和华法林对降低非瓣膜性房颤患者心肌梗死的发生率方面没 有统计学差异 3 新型口服抗凝药和华法林相比 可降低非瓣膜性房颤患者的全因死亡率 4 在非瓣膜性房颤患者的轻微出血及严重出血方面 新型口服抗凝剂的安全性均 高于华法林 关键词 新型口服抗凝剂 华法林 非瓣膜性房颤 m e t a 分析 万方数据 山东大学硕士学位论文 C o m p a r i s o no ft h es a f e t ya n de f f i c a c yo fn e wo r a l a n t i c o a g u l a n t sw i t hw a r f a r i ni np a t i e n t sw i t hA t r i a l F i b r i l l a t i o n am e t a a n a l y s i s B a c k g r o u n d A B S T R A C T A t r i a lf i b r i l l a t i o ni so n eo ft h em o s tc o m m o na r r h y t h m i a s A Fi st h ei n d e p e n d e n t r i s kf a c t o ri ns t r o k e 谢t l lh i 曲d e a t hr a t ea n dm o r b i d i t y T h ef o r m a t i o no ft h r o m b u s a l s oC a nc a u s ep u l m o n a r ye m b o l i s ma n dm y o c a r d i a li n f a r c t i o n H o w e v e rs t a n d a r d a n t i c o a g u l a t i o nt h e r a p yC a ns i g n i f i c a n t l yp r e v e n ts t r o k eo rs y s t e m i ce m b o l i s m W a r f a r i ni st h em o s tw i d e l yu s e dd r u gi na t r i a lf i b f i l l m i o np a t i e n t si nt h ec l i n i c a l B u t d u et ot h ei n d i v i d u a ld i f f e r e n c e s w en e e dt oo b s e r v et h eh e m o s t a t i ci n d e xt oa d j u s t t h ed o s eo fd r u gd u r i n gt h ep r o c e s s S ot h eu s eo fw a r f a r i ni sr e s t r i c t e dt os o m ee x t e n t n e wo r a la n t i c o a g u l a n td r u g s i n c l u d i n gD a b i g a t r a ne t e x i l a t e A p i x a b a n R i v a r o x a b a n E d o x a b a n h a v et h ec h a r a c t e r i s t i c so fs t a b i l i t ye f f e c t i v e h i g hs a f e t ya n dc o n v e n i e n t a d m i n i s t e r e d I nr e c e n ty e a r s c l i n i c a ls t u d i e si na b r o a ds h o w e dt h a tn e wo r a l a n t i c o a g u l a n t si sb e t t e rt h a nw a r f a r i ni nt h ep r e v e n t i o no fb l e e d i n gi np a t i e n t sw i t h n o n v a l v u l a ra t r i a lf i b r i l l a t i o n B u ti tm a yb r i n gt h ed a n g e r o u so fg a s t r o i n t e s t i n a l b l e e d i n g a l s ot h e r ei sn oc o n s i s t e n ta d v i c e si nt h ep r e v e n t i o no fs t r o k eo rs y s t e m i c e m b o l i s m o b j e e t i v e T h ei n t e n do ft h i sr e s e a r c hi st oe x p l o r et h ec o m p a r i s o no f t h ee f f i c a c ya n ds a f e t y o fn e wo r a la n t i c o a g u l a n t s 析t l lw a r f a r i ni np a t i e n t s i t l ln o n v a l v u l a ra t r i a l f i b r i l l a t i o n P r o v i d i n ge v i d e n c e b a s e dm e d i c a le v i d e n c ef o rt h ec l i n i c a lr a t i o n a ld r u g u s ej nt h ef u t u r e M e t h o d W es e a r c h e ds t u d i e si nt h ee l e c t r o n i cd a t a b a s e si n c l u d i n gC N K I W A N F A N O V I P P u b m e d M e d l i n e C o c h r a n eL i b r a r y S e a r c h i n gt h er e l a t e dl i t e r a t u r e sa b o u t 3 万方数据 山东大学硕士学位论文 c o m p a r i s o no fs a f e t ya n de f f i c a c yo fn e wo r a la n t i c o a g u l a n td r u g sw i t hw a r f a r i n Q u a l i t ya s s e s s m e n tw a si n v e s t i g a t e da c c o r d i n gt ot h ed e s i g n r a t eo fs t r o k e d e a t hr a t e r i s ko fb l e e d i n g o d d sr a t i o O R r i s kr a t i o R R a n d9 5 c o n f i d e n c ei n t e r v a l 9 5 C I w e r ec a l c u l a t e du s i n gt h ef i x e d e f f e c t sa n dr a n d o m e f f e c t s R e s u l t s I nt h i ss t u d y 8t r i a l sw e r ea n a l y z e d F i v et r i a l sw e r eR C T s a n dt h eo t h e r sw e r e R e t r o s p e c t i v es t u d y T h eq u a l i t ya s s e s s m e n t sr e s u l t ss h o w e d f o u rs t u d i e sw e r e e n r o l l e d6 o n es t u d yw a se n r o l l e d5 t h r e es t u d i e sw a se n r o l l e d4 S y s t e m a t i c a n a l y s i ss h o w e dt h a tN O A Cc o u l dr e d u c et h er a t eo fs t r o k es i g n i f i c a n t l y R R 0 8 3 9 5 C I O 7 1 0 9 7 P O 0 2 t h ei n c i d e n c er a t eo f M i o c a r d i a li n f a r c t i o nW a sn o t s i g n i f i c a n tb e t w e e nN O A Ca n dw a r f a r i n R R 0 8 2 9 5 C I 0 5 7 1 17 P 0 2 7 N O A Cc o u l dr e d u c et h ed e a t hr a t e R R 0 9 0 9 5 C I 0 8 5 O 9 6 P 0 0 0 1 A b o u ts a f e t y N O A Cc o u l ds i g n i f i c a n tr e d u c et h er i s ko fm a j o rb l e e d i n ge v e n t s 腓0 7 9 9 5 C I O 7 4 O 8 5 P 2 分时 其发生脑卒中的风险较高 也就是临床上的高卒中风险患者 需 要规范应用抗凝药进行抗凝治疗 2 0 1 0 年E S C 房颤诊疗指南对C H A D S 2 评分改 良 并提出新的卒中危险评分系统 C H A 2 D S 2 V A S c n3 其变化为当年龄在6 5 岁至7 5 岁时 记1 分 7 5 岁以上时 记2 分 女性记1 分 存在血管性疾病时 记1 分 当C H A 2 D S 2 一V A S c 评分 2 分时 推荐房颤患者进行抗凝治疗 因此 通过对房颤患者卒中危险因素的评估 可早期检出具有高卒中风险的房颤患者 并进行积极的抗凝治疗 心肌梗死是各种原因导致的冠状动脉的缺血缺氧 从而造成局部心肌的坏 死 患者表现为剧烈而持续的胸骨后疼痛 可并发心律失常 心力衰竭或休克 常常可危及生命 目前的研究对于房颤与心肌梗死的关系尚不明确 但在临床上 房颤并发心肌梗死是常见的 有研究表明 房颤是冠心病患者死亡的独立危险因 素 7 房颤的血栓栓塞并发症 是房颤患者死亡和致残的主要原因 因此在房颤患 者的综合治疗中 规范化的抗凝治疗是最重要的方面 美国心脏病学会 美国心 脏协会和欧洲心脏病协会于2 0 0 6 年修订的心房颤动的治疗指南阳1 其中关于抗 凝治疗的部分提出 通过若干临床特征 如患者的年龄 性别 心脏疾病危险和 临床状况 决定抗凝治疗外 继续肯定了除孤立性心房颤动或存在禁忌症外 所 有的房颤患者均应应用抗凝药物预防血栓 2 0 1 0 年E S C 房颤抗凝治疗指南 指 出 所有C H A 2 D S 2 V A S c 评分9 2 分的房颤患者均应进行长期的抗凝治疗 目前临床上广泛应用的抗凝药物是华法林 1 华法林是香豆素类抗凝剂的 一种 可以抑制维生素K 参与的凝血因子 X 在肝脏内的合成 从 而抑制体内血栓的形成 应用华法林时 需要定期检测国际标准化比值 I N R 一般将I N R 控制在2 0 3 0 目前国内的推荐是1 8 2 5 即有较好的抗栓效果 且出血风险较低 有报道指出E 1 1 华法林标准抗凝强度 I N R 为2 o 3 O 和低 抗凝强度 I N R 为1 5 2 1 时 缺血性脑卒中的发生率差异无统计学意义 研 究表明n 华法林可显著降低房颤患者卒中的发生率和死亡率 但应用华法林时 个体差异可导致华法林的有效剂量不同m 1 需频繁抽血检测I N R 水平 以调整 华法林的用量 造成患者用药的依从性降低 同时华法林易与药物或食物中的其 万方数据 山东大学硕士学位论文 它成分相互作用 这在一定程度上影响了华法林的抗栓效果 研究发现 在现 实生活中 由于对抗凝认识的不足 以及对出血风险的顾虑 目前我国房颤患者 华法林的使用率仅为9 6 4 远远低于美国 在应用抗凝药抗血栓的同时 必然会导致一定的出血风险阳5 1 因此在抗凝治 疗前和抗凝治疗过程中 要进行出血风险的评估 在2 0 1 0 年欧洲心脏病学会 E S C 公布的房颤的治疗指南n 1 中 首次提出了房颤患者出血风险的评估系统 H A S B L E D 评分系统 该评分系统简单易记 且组成评分系统的各项因素在临 床上都是比较容易获取的 因而具有较高的应用价值 其中房颤患者的出血风险 因素包括卒中 出血史 高血压 与抗血小板药物联用及过度饮酒等 当评分 2 分时 为低出血风险患者 评分 3 分时 为高出血风险的患者 从卒中的评 分系统和出血风险的评分系统中可以看出 二者的风险因素具有相似性 但只要 卒中的危险评分 2 分 即应进行抗凝治疗 而不应把出血风险评分作为限制抗 凝治疗的因素 抗凝同时加强监测凝血相关指标 可减少出血事件的发生 目前研制出的新型口服抗凝药 包括达比加群酯 利伐沙班 阿哌沙班和依 度沙班 这些新型口服抗凝药可特异性的阻断凝血瀑布中某一关键性的环节 在 保证抗凝疗效的同时 可显著降低出血风险 同时无需监测凝血功能 更适用于 需长期抗凝治疗的非瓣膜性房颤患者 大量研究 州表明新型口服抗凝药对非瓣 膜性房颤患者 在预防系统性血栓栓塞及降低出血风险方面 效果优于华法林 达比加群酯是直接的凝血酶抑制剂 可以提供有效的 稳定的 可预测的抗 凝效果 有更宽的安全治疗窗 同时可降低栓塞及出血事件 国外较多的临床试 验证明 达比加群酯在预防非瓣膜性房颤患者脑卒中的发生率方面 和华法林相 比没有显著差异 在保证抗栓疗效的同时 出血风险也比较低 不管是危及生命 的严重出血事件还是微小出血事件 安全性优于华法林 目前该药已在国内上市 主要用于C H A D S 2 评分 2 分的非瓣膜性房颤患者卒中的预防 利伐沙班是一种高选择性的口服抗凝药 直接抑制X a 因子 阻断凝血瀑布 反应中的内源性凝血途径和外源性凝血途径 达到抗凝和抑制血栓形成的目的 在预防及治疗血栓栓塞性疾病方面具有安全性 有效性和使用方便的优点 较多 的临床试验证实 利伐沙班预防非瓣膜性房颤患者发生卒中的疗效方面和华法林 相比没有显著差异 同时可明显减少严重出血事件的发生 阿哌沙班也是选择性的X a 因子抑制剂 通过口服给药 即能达到预防血栓 8 万方数据 山东大学硕士学位论文 的目的 研究证实 阿哌沙班可显著降低非瓣膜性房颤患者卒中和系统性栓塞的 发生 同时其出血风险也较华法林低 依度沙班是日本第一三株式会社研制的小分子uJ J 艮 抗凝药 也是X a 因子抑 制剂 在凝血过程中 活化的凝血因子X a 将凝血酶原激活为凝血酶 凝血酶将 纤维蛋白单体酶切为纤维蛋白 从而形成血栓 依度沙班可通过选择性和可逆性 的直接抑制X a 因子 达到抑制血栓形成的目的 已有研究证明 依度沙班可显 著降低非瓣膜性房颤患者的出血风险 目前新型口服抗凝剂主要应用于非瓣膜性房颤患者 对瓣膜性房颤的抗凝治 疗证据不足 同时新型口服抗凝药的使用也存在一定的局限性 包括抗凝强度的 监测比较困难 其代谢途径主要通过肾脏排出 对于严重肾功能不全的患者不建 议使用 价格比较昂贵等 目前国内外的多项临床研究中 新型口服抗凝剂在预 防非瓣膜性房颤患者出血方面优于华法林 但在预防卒中或血栓栓塞方面的疗效 方面结论尚不一致 因此 有必要将国内外有关新型口服抗凝药和华法林对非瓣 膜性房颤患者的安全性和有效性的临床试验进行统计 并对各项研究的结果进行 m e t a 分析 从而全面客观的评价新型口服抗凝药的安全性和有效性 并对所得 结论进行讨论 为临床上合理用药提供循证医学证据 9 万方数据 山东大学硕士学位论文 材料与方法 1 研究设计 本研究通过m e t a 分析的方法将新型口服抗凝剂和华法林对非瓣膜性房颤患 者安全性和有效性的临床研究进行综合分析 具体的研究设计可分为以下步骤 1 明确研究目的 制定研究计划 2 针对研究计划 设定文献的纳入和排除标准 3 设定检索策略 查找相关文献 4 对所有查找的文献进行严格筛选 并确定最终纳入文献 5 对符合要求的文献进行质量评价 6 制定表格 对所需要的数据进行提取 7 采用R e v M a n 5 2 软件对录入的数据进行统计分析 8 得出结论并对结果进行讨论 2 纳入文献的标准 2 1 纳入的文献应符合以下条件 1 文献类型 关于新型口服抗凝剂和华法林对非瓣膜性房颤患者安全性和有 效性对比的研究设计 包括随机对照试验 前瞻性对照试验和回顾性对照试验 2 研究对象 规律口服抗凝药抗凝治疗的非瓣膜性房颤患者 且至少有一项卒 中风险因素 3 干预措施 实验组应用新型口服抗凝剂抗凝治疗 对照组应用华法林 I N R 值2 0 3 0 抗凝治疗 4 观察指标 有效性方面 脑卒中的发生率 心梗的发生率以及死亡率 安全性方面 出血风险 包括严重出血事件和微小出血事件 5 不限制纳入文献的语言 2 2 文献的排除标准 符合以下一项即排除 1 非临床试验 综述及临床上的治疗性试验等 2 随访时间小于2 个月 3 对照组为非华法林组 1 0 万方数据 山东大学硕士学位论文 4 临床病例包含瓣膜性房颤患者 3 文献检索策略及方法 3 1 文献检索来源 1 外文数据库 M e d l i n e P u b m e d C o c h r a n e 图书馆 检索截至2 0 1 5 1 2 中文数据库 中国科技期刊数据库 V I P 中国学术文献总库 C N 万方数据库 检索截至2 0 1 5 1 3 2 检索策略 1 外文检索 主要检索词为 n e w o r a l a n t i c o a g u l a n t s d a b i g a t r a n a p i x a b a n r i v a r o x a b a n M d o x a b a I l w a r f a r i n a t r i a lf i b r i l l a t i o n 2 中文检索 主要检索词为 新型口服抗凝药 达比加群酯 阿哌沙班 利 伐沙班 依度沙班 华法林 维生素K 拮抗剂 心房颤动 依据以上检索词 进行文献的检索 以在P u b m e d 上检索为例 检索策略为 n e w o r a la n t i c o a g u l a n t s M E S HT e r m s O R n e w A l lF i e l d s A N D o r a l A l lF i e l d s A N D a n t i c o a g u l a n t s A l lF i e l d s A N D w a r f a r i n M E S HT e r m s O R w a r f a r i n A l lF i e l d s A N D a t r i a lf i b r i l l a t i o n M E S HT e r m s O R a t r i a lf i b r i l l a t i o n A l lF i e l d s O R a t r i a l A l lF i e l d s O R f i b r i l l a t i o n A l lF i e l d s 4 文献的筛选 1 通过阅读文献的题目及摘要 排除重复的以及不符合纳入标准的文献 2 对初步获取的文献进行全文检索 获取文献全文 3 仔细阅读文献全文 根据文献的纳入和排除标准决定最后纳入的文献 4 对纳入文献的参考文献进行筛选和检索 以获取更多相关文献 5 文献资料提取 1 包括文献的题目 作者信息 发表时间 试验的病例数等 2 明确诊断是非瓣膜性房颤患者的基本特征 如年龄 性别比例等 以及发 生卒中的风险因素 如高血压 心衰 糖尿病 短暂性脑缺血发作 T I A 等 3 干预措施 抗凝治疗所选用的药物 药物剂量和持续时间 4 所需分析的数据指标 脑卒中的发生率 心肌梗死的发生率 全因死亡率 主要出血风险及微小出血风险 6 文献质量评估 万方数据 山东大学硕士学位论文 每个纳入的临床对照试验的文献 其研究的质量高低都会对m e t a 分析产生 影响 这就需要对所有文献进行严格的质量评估 本研究采用改良的J a d a d 评分 对每篇文献进行独立的评价 从而评估文献的质量高低 7 统计分析方法 本研究采用R e v i e wM a n a g e r5 2 软件 对纳入文献中所提取的数据进行m e t a 分析 7 1 效应指标的选择 本研究涉及到二分类变量资料 采用比值比O R o d d sr a t i o 或相对危险度 R R r e l a t i v er i s k 来表示效应量 O R 或R R 是两组间某事件的比值 用来描述 干预因素与疾病事件的关联度 当R R 或O R I 时 表示干预因素能增加疾病的发生率 区问估计则是采用9 5 可信区间 c o n f i d e n c ei n t e r v a l C I 并以森林图来显示合 并效应量的检验结果 P 值判断多项研究的合并效应量对于统计学是否具有统计 意义 以P O 0 5 时差异具有统计学意义 7 2 效应模型的选择 效应模型的选择是根据异质性检验的结果进行的 当各研究间异质性较高 时 选用随机效应模型 r a n d o me f f e c t sm o d e l 当各研究间异质性较低时 则 选用固定效应模型 f i x e de f f e c t sm o d e l 来合并效应量 7 3 异质性检验 异质性检验是对纳入文献的研究之间的方法学 统计学进行检验 只有异质 性较低的研究才能合并统计 本研究采用1 2 检验对纳入文献的异质性进行检验 当1 2 5 0 时 表明研究结果存在高度 的异质性 2 5 1 2 5 0 贝 1 J 为中等程度异质性 如各研究间异质性较高 则可对 试验采用亚组分析或进行敏感性分析处理 7 4 敏感性分析 要排除可能为异常结果的研究 再进行m e t a 分析 观察所得出的结果有无 变动 从而增加结果的可靠性和稳定性 如果剔除文献后 结果无显著性差异 表明m e t a 分析的结果是可靠的 7 5 评价偏倚 万方数据 山东大学硕士学位论文 这是临床医学文献常见的现象 包括发表偏倚 重复偏倚等 如对于阳性的 结果 其发表的速度会更快 机会也会更多 同样所获的影响因子也会较高 本 研究采用漏斗图对纳入的文献进行评价 7 6 结果分析 最终的m e t a 分析的结果是用森林图表示的 森林图是以效应量和可信区间 为基础 并对数值结果计算而绘制出图形 垂直线判断实验结果的差异有无统计 学意义 横线则表示实验结果的可信区间 如果合并结果位于垂直线的左侧 表 示干预因素可降低疾病的发生率 反之 则可增加疾病的发病率 当位于垂直线 时 表明的安于干预因素对疾病的发生无相关性 即通过Z 值和P 值判断多项 研究合并后的效应量是否具有统计学意义 一般认为P 值 0 0 5 差异有统计学意 义 万方数据 山东大学硕士学位论文 1 文献检索流程及结果 结果 文献筛选流程见图1 共获得文献7 9 3 篇 通过阅读题目及摘要后 对基础 实验 动物实验 重复文献 病例报道及综述进行剔除 剩余1 4 篇文献 对这 1 4 篇文献通过查找原文 对无相关结果的文献剔除 最终纳入8 篇文献 包括7 篇英文文献和l 篇中文文献 发表年限截止至2 0 1 5 年1 月 2 方法质量学评价 见表2 对所纳入的文献采用改良的J a d a d 评分量表进行文献质量的评价 8 个研究 中有5 个为随机对照研究 2 余为回顾性对照试验n 8 2 文献质量评价结果 显示 评分6 分的文献为4 篇 5 分的文献为1 篇 4 分的文献为3 篇 3 结果 3 1 新型口服抗凝剂和华法林对非瓣膜性房颤患者有效性的评价 3 1 1 对脑卒中发生率的影响 见图2 7 篇文献 2 共包含了6 4 4 9 6 例患者 报告了使用新型口服抗凝剂和 华法林的非瓣膜性房颤患者脑卒中的发生率的对比 将7 项研究合并后 异质性 检验提示各研究间异质性较高 p 0 0 2 1 2 5 9 故采用随机效应模型 结果 显示 新型口服抗凝药和华法林对非瓣膜性房颤患者的脑卒中的发生率存在显著 差异 且差异有统计学意义 R R 0 8 3 9 5 C I 0 7 1 0 9 7 P 0 0 2 由于 异质性较大 故进行亚组分析 分析异质性较高的原因 主要是由于各研究问非 瓣膜性房颤患者的卒中风险因素不同所致 按照C H A D S 分值高低进行分组 包括 高卒中风险非瓣膜性房颤患者组和低卒中风险非瓣膜性房颤患者组 结果显示 新型口服抗凝药和华法林相比 可显著降低高卒中风险的非瓣膜性房颤患者 的卒中发生率 且差别有统计学意义 R R 0 8 6 9 5 C I 0 7 7 0 9 6 P 0 0 0 8 见图3 新型口服抗凝药和华法林相比 可降低低卒中风险的非瓣膜性房颤患者的卒 中发生率 且差别有统计学意义 R R 0 7 3 9 5 C I 0 6 4 0 8 5 P O 0 0 1 见 图4 万方数据 山东大学硕士学位论文 3 1 2 对降低心肌梗死发生率的影响 见图5 6 篇文献 4 哺 1 7 1 8 1 9 川 共包含了5 0 3 7 9 例患者 报告了使用新型口服抗凝剂 和华法林的非瓣膜房颤患者的心梗的发生率 将这5 项研究合并后 异质性检验 提示各研究间异质性较高 p 0 0 0 2 1 2 7 3 故采用随机效应模型进行分析 分析结果显示 新型口服抗凝药和华法林对降低非瓣膜性房颤患者的心肌梗死的 发生率无统计学差异 I 汛 0 8 2 9 5 C I 0 5 7 1 1 7 口 0 2 7 3 1 3 对非瓣膜性房颤全因死亡率的影响 见图6 6 篇文献n4 1 6 1 7 1 8 1 9 川 共包含了5 0 4 1 9 例患者 报告了使用新型口服抗凝剂 和华法林的非瓣膜性房颤患者的全因死亡率的对比 将6 项研究合并后 异质性 检验显示研究间异质性较低 p 0 0 7 1 2 5 0 故采用固定效应模型 分析结 果显示 新型口服抗凝药和华法林对降低非瓣膜性房颤患者的全因死亡率存在显 著差异 且差异有统计学意义 R R 0 9 0 9 5 C I 0 8 5 0 9 6 p 0 0 0 1 3 2 新型口服抗凝药和华法林对非瓣膜性房颤患者安全性的评价 3 2 1 微小出血事件 见图7 7 篇文献 4 纠 共5 9 2 5 1 例患者 报告了新型口服抗凝剂和华法林对非瓣膜 性房颤患者的微小出血事件的影响 将这7 项研究合并后 异质性检验提示各个 研究间存在较高的异质性 p 0 0 0 0 0 1 1 2 8 6 因而采用随机效应模型进行 分析 结果显示 新型口服抗凝药和华法林对非瓣膜性房颤患者的微小出血事件 存在显著差异 且差异有统计学意义 R R 0 8 7 9 5 C I 0 7 6 0 9 9 p 0 0 3 3 2 2 危险出血事件 见图8 8 篇文献 4 2 共6 4 6 2 5 例患者 报告了新型口服抗凝剂和华法林对于非瓣 膜性房颤患者的危险出血事件的影响 将8 项研究合并后 异质性检验提示各个 研究间异质性较低 p 0 0 9 1 2 4 3 故采用固定效应模型进行分析 结果显 示 新型口服抗凝药和华法林对非瓣膜性房颤患者的严重出血事件存在显著差 异 且差异有统计学意义 I 噼0 7 9 9 5 C I 0 7 4 0 8 5 P O 0 0 0 0 1 3 3 敏感性分析 主要是通过随访时间的长短进行敏感性分析 将随访时间短的研究结果剔除 后 与原始数据相对比 其变化差异无统计学意义 提示该研究结果比较可靠 3 4 评价发表偏倚 见图9 目前研究中比较常见的就是发表偏倚 研究的结果 作者及杂志社等均可产 万方数据 山东大学硕士学位论文 生发表偏倚 本研究所纳入的8 篇文献 通过漏斗图进行分析 结果显示 漏斗 图呈现不对称性 提示存在发表偏倚 1 6 z k q 20150910 万方数据 山东大学硕士学位论文 讨论 房颤常见的并发症有血栓栓塞 心动过速性心肌病及心力衰竭等 其中血栓 栓塞是房颤最严重的并发症 房颤所致的脑卒中具有较高的致死率和致残率阳 这是由于房颤时 心房的激动频率最高可达6 0 0 次 分 快而不规则 从而使心 房心室失去有效的收缩功能 导致心排血量降低 并可引起血流动力学异常 激 活凝血途径 形成附壁血栓 脱落的血栓可随血液流至全身各处 造成脑卒中 心肌梗死及肺栓塞的发生 因此 在房颤的综合治疗中 抗凝治疗是具有至关重 要的作用乜 房颤的抗凝治疗 目前临床上最广泛应用的抗凝药物是华法林 生物利用度高 主要经肝脏代 谢 研究表明 华法林可显著降低房颤患者的卒中风险 但在华法林的使用过 程中 存在很多局限性 包括个体差异导致的有效剂量不同 易与药物或食物中 的其它成分相互作用等 在应用过程中 要反复抽血 检测I N R 水平 来调整华 法林的剂量 防止抗凝过量或不足 前者可导致出血事件的增加 后者可导致血 栓栓塞风险的增加 这在一定程度上限制了华法林的使用 目前新型口服抗凝药问世 包括达比加群酯 阿哌沙班 利伐沙班和依度沙 班 其疗效稳定 出血风险较低且无需检测凝血功能 目前主要应用于非瓣膜性 房颤患者的抗凝治疗 在瓣膜性房颤患者的抗凝治疗中 新型口服抗凝药的作用 仍未得到确认 其中达比加群酯是直接的凝血酶抑制剂 有更宽的安全治疗窗 利伐沙班 阿哌沙班和依度沙班则是X a 因子抑制剂 研究表明n 卜1 7 1 新型口服抗 凝药在预防血栓栓塞方面 效果和华法林相比没有显著差异 同时可降低非瓣膜 性房颤患者的出血风险 本篇m e t a 分析对新型口服抗凝药和华法林对非瓣膜性房颤患者的安全性和 有效性对比的8 项临床试验 5 项随机性对照试验 3 项回顾性对照试验 进行 整合分析 得出以下结论 新型口服抗凝药和华法林相比 可显著降低非瓣膜性 房颤患者发生卒中的风险以及全因死亡率 但在降低心肌梗死发生率方面没有统 计学差异 同时新型口服抗凝药在保证抗栓疗效的同时 还能有效降低出血事件 的发生 包括严重出血事件及微小出血事件 其安全性更高 1 7 z k q 20150910 万方数据 山东大学硕士学位论文 1 新型口服抗凝药和华法林对非瓣膜性房颤患者脑卒中发生的影响 流行病学资料显示乜 由房颤引起的缺血性脑卒中占脑卒中患者的1 6 一2 1 而非瓣膜性房颤患者所导致的脑卒中占所有脑卒中的5 0 一6 7 房颤所致的脑卒 中具有较高的致死率和致残率 因此对房颤患者抗凝治疗的一个重要原因是预防 脑卒中的发生 房颤所致的缺血性脑卒中 其血栓栓子主要来源于左心房瞳引 有 研究发现瞳5 侧 非瓣膜性房颤患者可能同时存在主动脉粥样硬化病变 约有 2 0 2 5 的卒中是由主动脉或颈动脉的粥样斑块引起的 因此合并高龄 高血压 短暂性脑缺血发作 糖尿病及左心功能降低的房颤患者 其脑卒中的发生率更高 口 目前 国内外的房颤诊疗建议均提出 除存在禁忌症外 建议所有的房颤患 者均应进行抗凝治疗旧1 本篇m e t a 分析通过对新型口服抗凝药和华法林在非瓣膜性房颤患者脑卒中 的发生率方面的对比发现 新型口服抗凝药可有效降低非瓣膜性房颤患者脑卒中 的发生率 R R 0 8 3 9 5 C I 0 7 1 0 9 7 P 0 0 2 但研究间的异质性较大 1 2 5 9 考虑为各研究所纳入的非瓣膜性房颤患者发生卒中的风险不同所致 为得出更准确的结果 对所纳入的研究进行亚组分析 对房颤发生卒中的风险评估主要是采用C H A D S 评分系统 其分值越高 发生 卒中的风险也越高 因此 我们对纳入研究的患者的卒中因素进行评估 根据 C H A D S 分值 排除C H A D S 得分 2 分的非瓣膜性房颤患者 将剩余研究按C H A D S 分值高低分组 进行统计学分析 结果显示 对高卒中风险的患者 新型口服抗 凝药和华法林相比 可降低高卒中风险非瓣膜性房颤患者的卒中发生率 且差别 有统计学意义 R R 0 8 6 9 5 C I 0 7 7 0 9 6 P 0 0 0 8 对低卒中风险患者 新型口服抗凝药和华法林相比 可降低低卒中风险非瓣膜性房颤患者的卒中发生 率 且差别有统计学意义 R R 0 7 3 9 5 C I 0 6 4 0 8 5 P 0 0 0 1 因此新 型口服抗凝剂在降低非瓣膜性房颤患者卒中风险方面效果优于华法林 2 新型口服抗凝药和华法林对降低非瓣膜性房颤患者心梗的影响 在临床上 房颤并发心肌梗死是常见的 有研究显示 与无房颤患者相比较 房颤患者心肌梗死的发生率更高 这可能是由于心室反应增加 心室的心肌耗氧 量增加 心室会代偿性的肥厚 而左室肥厚可进一步增加快速房颤时的心肌供需 z k q 20150910 万方数据 山东大学硕士学位论文 不平衡 导致心脏的缺血缺氧嵋1 除了冠脉疾病的危险因素外 部分房颤患者也 会出现明显的主动脉动脉粥样硬化斑块 这一系列原因都会导致心肌梗死的发生 口7 1 除去房颤因素 当患者过度疲劳 激动 暴饮暴食 气候变冷 吸烟及大量 饮酒时 也会出现急性的心肌梗死 在本次m e t a 分析中 结果显示 新型口服抗凝药和华法林对非瓣膜性房颤 患者心肌梗死的发生率无统计学差异 R R 0 8 2 9 5 C I 0 5 7 1 1 7 P O 2 7 心肌梗死是由各种原因导致的冠状动脉的缺血缺氧 从而造成心肌的坏死 目前 的研究对于非瓣膜性房颤与心肌梗死之问的关系尚不明确 因此对非瓣膜性房颤 的抗凝治疗能否降低心肌梗死的发生率 仍需大规模 多中心的临床研究 本研 究提示新型口服抗凝药和华法林对非瓣膜性房颤患者心肌梗死的发生率无统计 学差异 但由于各研究问病例数差别较大 纳入研究的患者的心血管疾病病史差 异较大 可能会对分析结果产生影响 需进一步的临床试验进行分析 3 新型口服抗凝药和华法林对非瓣膜性房颤患者全因死亡率的影响 房颤不但可以增加其他心血管疾病的并发症和病死率 同时其本身也是死亡 的一个独立的危险因素幢7 例 明确房颤患者死亡的相关因素 对指导临床具有重 要意义 近年来 关于房颤的危险因素 治疗及预后的研究啪 3 伽有根多 房颤患 者死亡的因素与房颤患者是否合并冠心病 心力衰竭 慢性阻塞性肺疾病 C O P D 和高血压等疾病 及房颤所导致的血栓栓塞有关 研究表明瞳83 1 3 别 心力衰竭 年龄 C O P D 及既往的脑血管疾病意外史 是房颤患者1 年之内死亡 的独立危险因素 而房颤所致的脑卒中是发生死亡最重要的因素 此次m e t a 分析结果显示 新型口服抗凝药与华法林相比 可显著降低非瓣 膜性房颤患者的死亡率 且差别有统计学意义 R R 0 9 0 9 5 C I 0 8 5 0 9 6 P 0 0 0 1 C H A D S 2 评分是房颤患者发生栓塞风险最常用的评估指标 在R E L Y 研究n 钔中 房颤患者的死亡率随C H A D S 2 评分的升高而增高 因此 对房颤患 者卒中的预防 可显著降低房颤患者的死亡率 除了卒中 心血管疾病因素及各种意外事件也会造成房颤患者的死亡 因此 在常规