早期乳腺癌辅助化疗进展.ppt

BreastCancerIncidenceTrendsOverTime CancerIncidenceTrendsinChina2005 2015IncidenceRatesProjectionbyCancerType Per100 000 CAGR2 98 CAGR4 5 CAGR0 65 CAGR 2 35 CAGR0 99 CAGR2 60 Source EstimatesofCancerIncidenceinChinafor2000andProjectionsfor2005 YangL etal 中国乳腺癌发病概况 每年约有19万新发乳腺癌病例2002年全国乳腺癌年龄标化发病率 18 7 100 000 死亡率 5 5 100 000发病率 城市 农村高发年龄段 45 50岁 近15年来乳腺癌发病率上升死亡率下降 死亡率下降的原因 早期诊断综合治疗 Thebenefitsofchemotherapydatafromclinicaltrails EarlyBreastCancerTrialists CollaborativeGroup EBCTCG 194randomisedtrialsofadjuvantchemotherapy CMF CAF CEF orhormonaltherapy TAM thatbeganby1995 Lancet2005 Placebo53 3 37 1 47 9 Time years 0 5 15 10 Recurrence 15 yeargain12 3 SE1 6 Log rank2p 0 00001 15 yearprobabilitiesofrecurrenceinwomenaged 50years with withoutpolychemotherapy Polychemotherapy41 1 35 5 24 6 Youngerwomen 35 node positive olderwomen 70 node positive SE standarderror EBCTCG Lancet2005 365 1687 1717 Placebo42 4 20 4 35 0 Breastcancermortality 15 yeargain10 0 SE1 6 Log rank2p 0 00001 Polychemotherapy32 4 Time years 0 5 15 10 15 7 27 1 15 yearprobabilitiesofbreastcancermortalityinwomenaged 50years with withoutpolychemotherapy EBCTCG Lancet2005 365 1687 1717 Youngerwomen 35 node positive olderwomen 70 node positive 15 yeargain4 1 SE1 2 Log rank2p 0 00001 Placebo57 6 Polychemotherapy53 4 48 8 0 5 15 10 35 4 44 1 29 4 15 yearprobabilitiesofrecurrenceinwomenaged50 69years with withoutpolychemotherapy Time years EBCTCG Lancet2005 365 1687 1717 Recurrence Youngerwomen 35 node positive olderwomen 70 node positive Placebo50 4 21 3 38 3 15 yeargain3 0 SE1 3 Log rank2p 0 00001 Polychemotherapy47 4 18 7 0 5 15 10 35 4 15 yearprobabilitiesofbreastcancermortalityinwomenaged50 69years with withoutpolychemotherapy Time years Youngerwomen 35 node positive olderwomen 70 node positive EBCTCG Lancet2005 365 1687 1717 Breastcancermortality Placebo45 0 38 3 26 5 15 yeargain11 8 SE1 3 Log rank2p 0 00001 15 yearprobabilitiesofrecurrenceinwomenwithER orER unknown disease with without 5years tamoxifen About5years tamoxifen33 2 Time years 0 5 15 10 15 1 24 7 ER oestrogenreceptor 10 386women 20 ER unknown 30 node positive EBCTCG Lancet2005 365 1687 1717 Recurrence 15 yeargain9 2 SE1 2 Log rank2p 0 00001 Placebo34 8 About5years tamoxifen25 6 25 7 0 5 15 10 11 9 8 3 17 8 15 yearprobabilitiesofbreastcancermortalityinwomenwithER orER unknown disease with without 5years tamoxifen Time years 10 386women 20 ER unknown 30 node positive EBCTCG Lancet2005 365 1687 1717 Breastcancermortality 0 1 3 5 4 Time years 2 5 yeargain11 9 SE1 0 Log rank2p 0 00001 Nil25 8 About5years tamoxifenalone13 9 5 yearrecurrenceinwomenwithER orER unknown diseasewithnochemotherapy with without 5years tamoxifen EBCTCG Lancet2005 365 1687 1717 Recurrence 7056women 19 node positive 0 1 3 5 4 2 5 yeargain10 6 SE1 5 Log rank2p 0 00001 Chemotherapyalone28 1 Chemotherapy about5years tamoxifen17 5 5 yearrecurrenceinwomenwithER orER unknown diseasewithchemotherapy with without 5years tamoxifen Time years EBCTCG Lancet2005 365 1687 1717 Recurrence 3330women 53 node positive Chemotherapyversusendocrinetherapyinthetreatmentofbreastcancer Inpremenopausalwomen polychemotherapyimproves15 yearrecurrenceby12 4 andsurvivalby10 0 Inpostmenopausalwomen 15 yeargainsinrecurrenceandsurvivalaresmaller 4 2 and3 0 respectively anthracycline basedpolychemotherapyreducestheannualdeathrateby38 forwomen 50yearsandby20 forthoseofage50 69years EBCTCG Lancet2005 365 1687 1717 Chemotherapyversusendocrinetherapyinthetreatmentofbreastcancer InpatientswithER disease tamoxifenimproves15 yearrecurrenceby11 8 andsurvivalby9 2 Gainsmadewithtamoxifentreatmentappeartobeirrespectiveofadjuvantchemotherapy EBCTCG Lancet2005 365 1687 1717 乳腺癌辅助化疗进展 1960 s1970 s1980 s1990 s20002002 手术 CMF1 蒽环类药物AC2 CAF3 FEC4 Dose5 6 CEF1207 15FEC1008EC9 Meta analysis12 紫杉类药物10 11 13 DI14Sequene生物治疗 1Bonadonna19762B 15 B 231990 20003SECSG19944Coombes1996 5Bonadonna19956Wood19947MA 0519988FASG2001 9Belgium200110CALGB200011B 28200012EBCTCG1998 2000 13TACvsFAC14CALGB974115MA 0510years 评估紫杉类乳腺癌辅助化疗的随机临床试验 CALGB9344ACvsAC PNSABPB 28ACvsAC P ECTOA CMFvsAP CMFBCIRG001TACvsFACNSABPB 27ACvsAC TPACS01FECvsFEC TECOG2197ATvsACECOG1199AC P3vsP1vsD3vsD1 T 多西他赛P 泰素 在化疗时同时给予三苯氧胺 紫杉烷辅助化疗荟萃分析 方法 目的 比较含紫杉烷辅助化疗方案与不含紫杉烷辅助化疗方案主要结局指标 OS次要结局指标 DFS 毒性11项随机对照试验 17056名患者平均中位随访54 6个月总结果有利于紫杉烷OS HR0 81 95 CI 0 75 0 88 p 00001 DFS HR0 81 95 CI 0 75 0 86 p 00001 Nowak等 ASCO2007 文摘号545 FiveYearfollow upofINTC9741 Dose densechemotherapyissafeandeffective HudisC CitronM BerryD CirrincioneC GradisharW DavidsonN MartinoS LivingstonR IngleJ PerezE AbramsJ SchilskyR EllisM CarpenterJ MussH NortonL WinerEOnbehalfofCALGB ECOG SWOG NCCTGinvestigators HER2 BreastCancerandAdjuvantTherapy Her 2 Her 2是一种原癌基因 该基因与乳腺癌细胞增殖有关 约25 30 的乳腺癌Her 2过度表达 Her 2的过度表达的乳腺癌患者生存期短 预后差 成为乳腺癌治疗的理想靶点 HER2阳性对生存期的影响 HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低 中位生存期HER2阳性3年HER2阴性6 7年 SlamonDJetal Science1987 235 177 82 HER2状态 预示肿瘤对治疗的反应 内分泌治疗HER2阳性患者相对耐药CMF方案HER2阳性患者相对耐药蒽环类对蒽环类相对敏感紫杉类药物相对敏感 赫赛汀 曲妥珠单抗 人源化抗HER2单克隆抗体 高度亲和性 Kd 0 1nM 和特异性95 人源化 5 鼠抗 显著降低免疫原性 HAMA 全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体 为HER2癌基因阳性的肿瘤患者带来了新的希望 Trastuzumab是包含了完整的muMAB4D5抗原决定簇的人类IgG1 的人体球蛋白 Killercell Macrophage Fcreceptor Herceptin 作用机制 Trastuzumabinadjuvant phaseIIIstudies 赫赛汀 辅助治疗循证医学证据 新英格兰杂志2005年10月北美研究结果发表 新英格兰杂志2005年10月HERA研究结果发表 新英格兰杂志2006年2月FinHER结果发表 1703 1591 1434 1127 742 383 140 1698 1535 1330 984 639 334 127 100 80 60 40 20 0 Patients Monthsfromrandomisation 1yeartrastuzumab Observation 0 No atrisk 赫赛汀辅助治疗HERA研究无进展生存时间 ITT Events HR 95 CI pvalue 0 64 0 54 0 76 0 0001 3 yearDFS 80 6 74 3 218 321 6 3 HERA研究DFS风险 ITT 观察组和赫赛汀一年治疗组 Monthssincerandomisation 1703 1627 1498 1190 794 407 146 100 80 60 40 20 0 Patients Monthsfromrandomisation Observation No atrisk 1698 1608 1453 1097 711 366 139 赫赛汀辅助治疗HERA研究总生存时间 ITT 1yeartrastuzumab Events HR 95 CI pvalue 0 66 0 47 0 91 0 0115 3 yearOS 92 4 89 7 0 59 90 MedianFU2yrs 2 7 赫赛汀辅助治疗北美临床N9831 B31无进展生存时间 随机分组后年 RomondetalNEnglJMed2005 353 1673 1684 87 85 67 75 HR 0 48 p 0 0001 100 90 80 70 60 50 0 1 2 3 4 5 2 yearmedianfollow up ACPH n Events ACPH1672133 ACP1679261 Patients RomondetalNEnglJMed2005 353 1673 1684 0 1 2 3 4 Rateper1000Women Yr 随机分组后年 AC TH AC T N9831 B31远处转移风险 赫赛汀辅助治疗北美临床N9831 B31总生存时间 Patients Years 100 90 80 70 0 1 2 3 4 5 93 86 84 80 80 91 86 77 73 n107410751073 Events7798147 AC DHDCarboHAC D 60 50 HR 0 49 HR 0 61 BCIRG006研究DFS Slamonetal2005SABCS abstract 1 曲妥珠单抗辅助治疗 Trastuzumab AdjuvantBreastCancer Alltrialsdemonstratedanimportantbenefitindiseasefreesurvivalinthetrastuzumab treatedgroupSometrialsalsodemonstratedastrikingbenefitinoverallsurvivalHoweversomeconcernsexistforcardiacsafety 激素受体阳性 HER 2阳性乳腺癌的全身辅助治疗 组织学类型 导管癌小叶癌混合型癌化生性癌 pT1 pT2或pT3 和pN0或pN1mi 腋窝淋巴结转移灶 2mm 肿瘤 0 5cm或微浸润或肿瘤0 6 1 0cm 且高分化 pN0不进行辅助治疗pN1mi考虑辅助内分泌治疗 肿瘤0 6 1 0cm 且中 低分化或伴预后不良因素 辅助内分泌治疗 辅助化疗 1类 肿瘤 1cm 辅助内分泌治疗 辅助化疗 曲妥珠单抗 1类 淋巴结阳性 指1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个转移灶 2mm 辅助内分泌治疗 辅助化疗 曲妥珠单抗 1类 BINV 5 辅助化疗 不含曲妥珠单抗的化疗方案 均为1类 FAC CAF 氟尿嘧啶 多柔比星 环磷酰胺 或FEC CEF 环磷酰胺 表柔比星 氟尿嘧啶 AC 多柔比星 环磷酰胺 序贯紫杉醇EC 表柔比星 环磷酰胺 TAC 多西他赛 多柔比星 环磷酰胺 联合非格司亭支持A CMF 多柔比星序贯环磷酰胺 甲氨喋呤 氟尿嘧啶 E CMF 表柔比星序贯环磷酰胺 甲氨喋呤 氟尿嘧啶 CMF 环磷酰胺 甲氨喋呤 氟尿嘧啶 AC 4 多柔比星 环磷酰胺 序贯紫杉醇 4 每2周1次 联合非格司亭支持A T C 多柔比星序贯紫杉醇再序贯环磷酰胺 每2周1次 联合非格司亭支持FEC T 氟尿嘧啶 表柔比星 环磷酰胺序贯多西他赛 TC 多西他赛和环磷酰胺 含曲妥珠单抗的化疗方案 均为1类 首选的辅助方案 AC T 同步曲妥珠单抗 多柔比星 环磷酰胺序贯紫杉醇 曲妥珠单抗 其他辅助方案 多西他赛 曲妥珠单抗 FECTCH 多西他赛 卡铂 曲妥珠单抗 化疗后序贯曲妥珠单抗AC 多西他赛 曲妥珠单抗新辅助化疗 T 曲妥珠单抗 CEF 曲妥珠单抗 紫杉醇 曲妥珠单抗序贯环磷酰胺 表柔比星 氟尿嘧啶 曲妥珠单抗 BINV J Adverseeventprofilesofchemotherapyvstamoxifen Tamoxifen Chemotherapy CMF FAC FEC HotflushesVaginaldrynessVaginaldischargeThromboemboliceventsEndometrialcancer NauseaVomitingFatigueHairlossPainCNSproblemsImmunesystemproblems EBCTCG Lancet2005 365 1687 1717 CMF cyclophosphamide methotrexateandfluorouracilFAC fluorouracil doxorubicinandcyclophosphamideFEC fluorouracil epirubicinandcyclophosphamide TheriseofAIsinthetreatmentofbreastcancer TheadjuvanttreatmentofHR earlybreastcancerhasbeenrevolutionisedinthelast5yearsAIshavechallenged5years tamoxifenuseastheoptimumadjuvanttreatmentforpostmenopausalwomeninthissettingAIshavebeeninvestigatedinnewlydiagnosedpatientspatientswhohavestartedadjuvanttamoxifenpatientswhohavecompleted5years tamoxifentreatment AI aromataseinhibitor HR hormonereceptor positive 芳香化酶抑制剂用于乳腺癌术后辅助治疗 MA17试验 三苯氧胺5年 来曲唑5年vs三苯氧胺5年IES031试验 三苯氧胺 依西美5年vs三苯氧胺5年ATAC试验 阿那曲唑5年vs三苯氧胺5年Big 198试验 三苯氧胺5年vs来曲唑5年vs三苯氧胺2年 来曲唑3年vs来曲唑2年 三苯氧胺3年 辅助内分泌治疗 辅助内分泌治疗 绝经后 芳香化酶抑制剂5年 1类 他莫昔芬2 3年 芳香化酶抑制剂直至5年 1类 或更久 2B类 他莫昔芬4 5 6年 芳香化酶抑制剂5年 1类 患者有芳香化酶抑制剂禁忌证或不能接受芳香化酶抑制剂 或不能耐受芳香化酶抑制剂 可以服用他莫昔芬5年 1类 BINV 1 辅助内分泌治疗 辅助内分泌治疗 绝经前 他莫昔芬2 3年 1类 卵巢抑制 切除 2B类 绝经后 绝经前 BINV I 辅助内分泌治疗 绝经后 他莫昔芬直至5年 1类 芳香化酶抑制剂直至5年 1类 或更久 2B类 芳香化酶抑制剂5年 1类 绝经前 绝经后 芳香化酶抑制剂5年 1类 绝经前 不进行进一步内分泌治疗 BINV I 他莫昔芬直至5年 1类 Conclusions Endocrinetherapyisaneffectiveandwell toleratedlong termtreatmentstrategyinreducingtheriskofrecurrenceafterprimarysurgeryThird generationAIsarebecomingthenew goldstandard inendocrinetherapy NovelTreatments TheerbBfamilyTargetingHer2andEGFRinbreastcancerAnti angiogenesisTargetingVEGFsignalingpathwayswithmonoclonalantibodiesandTKIsOtherimportantpathwaysPotentialbenefitsthroughinhibitionofPARP SRCandotherpathwaysTailoredtherapy 个体化治疗 TailoredTherapy 化疗 化疗 化疗 ThreeBreastCancerStudiesUsedToSelect21GenePanel PROLIFERATIONKi 67STK15SurvivinCyclinB1MYBL2 ESTROGENERPRBcl2SCUBE2 INVASIONStromolysin3CathepsinL2 HER2GRB7HER2 BAG1 GSTM1 REFERENCEBeta actinGAPDHRPLPOGUSTFRC CD68 16Cancerand5ReferenceGenes BestRT PCRperformanceandmostrobustpredictions PaikS etal NEJM2004 RecurrenceScore RS Algorithm Scale 0to100 PaikS etal SABCS2003 21 基因RT PCR检测的应用 限于ER 淋巴结阴性肿瘤仅对接受初次化疗和他莫昔芬治疗的患者有效绝大多数HER 2阳性的患者RS较高因