临床试验的申报资料中存在的问题许青峰7.doc

中药临床试验申报资料中存在的问题SFDA药品审评中心审评一部许青峰一、对药品注册临床要求的理解： 总体要求、分类要求、受试例数二、试验常见问题试验设计、安全性数据总结分析三、对药品注册临床要求的理解（一）总体要求1、药物临床研究必须经国家药品监督管理局批准后实施，必须执行药物临床试验质量管理规范（GCP）2、药物的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。3、申请新药注册、应当进行临床试验和生物等效性试验，申请已有国家标准的药品注册（仿制药），一般不进行临床研究，需用工艺和标准控制药品质量的中成药，应当进行临床试验。4、临床试验分为、期。申请新药注册应当进行、期临床试验。有些情况下可仅进行期和期。或者期临床试验。5、药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。（二）分类要求（新药注册）1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。3、中药材的代用品。4、未在国内上市销售的中药材新的药用部分制成的制剂。5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。（1）如为已被法定标准收载的中药材：应当进行临床等效性研究。临床验证的病例数不少于100对。（2）如为未被法定标准收载的药用物质，应进行临床等效性研究，病例数不少于100对。6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。（1）传统中药复方制剂，只需做100对临床试验。（2）现代中药复方制剂。（3）天然药物复方制剂。7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂(四类药改剂型)。10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。（1）工艺有质的改变的制剂，应当根据药品的特点设计临床试验，临床试验的病例数不少于100对，进行生物等效性试验可以免临床试验。11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂（仿制药）。（三）例数要求：最低临床研究病例数要求：期为2030例；期为100例；期为300例；期为2000例，生物利用度试验为1925例。试 验 设 计一、作“作业”与主动研究问题的科学精神：1、新药临床试验目的：认识药物作用与新药注册。2、新药临床试验需要回答的问题。3、提倡主动研究问题的科学创新精神。二、正确看待新药临床试验分期：1、正确理解试验分期，对提高临床试验水平具有重要意义。2、分期的意义：（1）第一个考虑安全。（2）最经济的方法得出结论。（3）从浅到深的认识，更经济的方法做试验。3、各期试验期：探索耐受性、药代分布规律、中药期只做耐受性试验，但有效成分要做药代。期：探索疗效、安全性。探索从动物身上的效应能否应用到人。探索剂量，为期做技术准备。期：确证药物有效性、安全性。（随机、双盲）期：完善药物合用方法4、临床试验分期与单个试验三、重视“一个试验一个主要目的”的原则目的与病例选择、目的与试验基本类型、目的与样本估算四、必须重视合理确定试验的主要变量（一）、全局性评价的意义及其问题1、便于估计对疾病病程的总体影响。2、不利于认识药物的具体作用及其特点。3、不利于有针对性的合理用药。（二）、合理确定衡量药物有用性的主要反应变量的意义1、有利于认识药物的具体作用及其特点。2、有利于有针对性的合理用药。3、有利于科学客观评价药物作用。（三）、医学指标不一定直接成为主要反应变量五、必须重视区分优效性和等效性试验设计六、严格诊断与疗效评价的多样性疗效评价的多样性、有效性评价关注的应当是药物是否具有临床意义的实际作用、重视对主要指标影响的评价、重视风险、受益综合评价。七、需要重视合并用药问题要有伴随用药记录，有合理设计。禁止使用同类有效的药物。1、如与基础治疗合用，两组之间应有均衡性，剂量，疗程等。2、基础药相同，组中有中药，拿什么衡量中药疗效。3、标准治疗不良反应发生的频率与程度。4、合理推荐使用方法。安全性数据一、存在问题：1、对中药制剂的安全性的认识问题不足。2、不良反应的总结表达方法问题。3、对严重不良反应，非预期不良反应缺乏足够重视。二、有关概念1、不良事件（AE）：病人或临床受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并一定与所用药品有因果关系。2、严重不良事件（SAE）：临床试验中发生需住院治疗，延长住院时间，引起伤残，影响工作能力，危及生命和死亡，导致先天性畸形等事件。3、药品不良反应（ADR）按规定剂量服药、产生非期望的与吃药有因果关系的不良反应。4、非预期药不良反应：未预料的不良反应，无记载的不良反应。三、安全性指标：1、指标选择：生命体征、临床症状体征、化验室指标、肝功、肾功、心电图、毒副作用有关的指标、药理效应引起的安全性问题有关的指标。2、指标测量：规定具体测量地点，检测体位，测量方法，评价标准。、观测时点规定日期，时期，明确与用药时间关系。、测量方法规定仪器，操作方法。四、安全性评价对象新药临床试验中入组受试者只要接受过一次受试药的，应成为该临床试验的安全性评价的有效病例。五、安全性数据总结要点与方法1、用药程度分析，用药患者人数，用药持续时间，用药的剂量。2、不良事件分析对不良事件合理分类，列表描述，按人体系统分组，表格同时设计严重程度表达，用药因果关系强度，对所有事件列表，统计每一事件发生人数，发生率，进行组间比较。一个患者可发生多个不良事件，还可按受试者列表。3、死亡、严重不良事件或其他重要不良事件分析可单独列表，加以讨论，具体分析，意义。4、试验室检测结果评价按受试者列出所有与安全性相关的试验室数据，并标明异常值，标明正常值范围，组均值或组中位数。六、安全性总结（一）、从安全性观测的总体情况作出判断、评价1、试验中发生死亡、严重不良事件究竟有多少。2、导致改