病毒性肝炎(第三部分)

发病机制 一 甲型肝炎HAV口肠道入血流病毒血症肝脏胆汁肠道粪便复制入血循环低浓度的病毒血症 HAV引起肝细胞损伤的机制尚未充分明了 目前认为 感染早期由于HAV大量增殖 使肝细胞轻微破坏 随后细胞免疫起了重要作用 在感染的后期体液免疫也参与其中 慢性乙肝病毒感染的自然史与感染者的年龄 宿主因素 病毒因素有关 二 乙型肝炎 慢性乙肝病毒感染的自然史 发病机理 乙型肝炎的发病机制非常复杂 肝细胞病变主要取决于机体的免疫状况 免疫应答既可清除病毒 同时亦导致肝细胞损伤 甚至迫使病毒变异 HBV通过注射或破损的皮肤 粘膜HBV在肝外组织中可潜伏下来并导致相应病理改变和免疫功能的改变 肝脏 胆管胰腺肾小球基底膜血管 皮肤白细胞和骨髓细胞 血流 HBV复制 HBV复制过程非常特殊 细胞核内有稳定的cccDNA存在 有一个逆转录步骤 Strandsynthesis合成PackageAssembly装配core核心MinusPlusBudingEndoplasmicvesicular 机体免疫反应与临床表现 机体免疫反应不同 导致临床表现各异 当机体处于免疫耐受状态 如围生期获得HBV感染 由于小儿的免疫系统尚未成熟 不发生免疫应答 多成为无症状携带者 当机体免疫功能正常时 多表现为急性肝炎经过 成年感染HBV者常属于这种情况 大部分病人可彻底清除病毒而痊愈 当机体免疫功能低下 不完全免疫耐受 自身免疫反应产生 HBV基因突变逃避免疫清除等情况下 可导致慢性肝炎 当机体处于超敏反应 大量抗原 抗体复合物产生并激活补体系统 以及在肿瘤坏死因子 TNF 白细胞介素 l ILl IL 6 内毒素等参与下 导致大片肝细胞坏死 发生重型肝炎 急乙肝早期偶有血清病样表现很可能是CIC沉积在血管壁和关节腔滑膜并激活C所致 此时血清C滴度通常显著下降 在慢乙肝时CIC导致膜性肾小球性肾炎伴发肾病综合征 在肾小球基底膜上可检出HBsAg Ig和补体C3 IC也可导致结节性多动脉炎 这些IC多是抗原过剩的IC 乙型肝炎的肝外损伤 IC 乙型肝炎慢性化的发生机制还未充分明了 但有证据表明 1 免疫耐受是关键因素之一 由于HBeAg是一种可溶性抗原 HBeAg的大量产生可能导致免疫耐受 2 免疫抑制与慢性化有明显关系 3 慢性乙型肝炎患者HLA基因型分析结果表明 慢性化与遗传因素有关 我国HBsAg携带者多呈家庭聚集现象 符合常染色体隐性遗传的趋势 近年来注意到各种细胞因子在乙型肝炎发病机制中的作用 在严重肝损害的乙型或丙型肝炎患者血清中 TNF及IL 1 IL 6水平均显著高于健康人及慢性迁延性乙型或丙型肝炎患者 这些细胞因子的产生可能与T细胞与抗原之间的相互作用有关 也可能是机体清除病毒的手段之一 HBV与HCC的关系密切 1 认为首先由于HBV在肝细胞内的整合 这是癌变的启动因素 2 此外 某些原癌基因可被激活 某些抑癌基因可能产生突变 都可促进癌变的发生 三 丙型肝炎HCV进入体内之后 首先引起病毒血症 病毒血症间断地出现于整个病程 细胞免疫可能发挥作用 因在慢丙肝患者肝组织中可检出病毒特异性细胞毒性T细胞 引起肝损害的机制 可能和乙型肝炎相似 即由免疫应答所介导 超过50 的HCV感染转为慢性 慢性化的可能原因主要有 HCV的高度变异性 HCV对肝外细胞的泛嗜性 特别是存在于外周血单核细胞 peripheralbloodmononuclearcell PBMC 中的HCV 可能成为反复感染肝细胞的来源 HCV在血液中滴度低 免疫原性弱 机体对其免疫应答水平低下 甚至产生免疫耐受 造成病毒持续感染 HCV与HCC的关系也很密切 但HCV与HBV不同 它不经过与肝细胞整合的过程 认为慢性炎症可能是转变为HCC的重要因素 炎症物质能破坏细胞DNA 成为恶性转化的直接因素 四 丁型肝炎HDV的复制效率高 感染肝细胞内含大量HDV 丁型肝炎的发病机制还未完全阐明 五 戊型肝炎发病机制尚不清楚 可能与甲型肝炎相似 细胞免疫是引起肝细胞损伤的主要原因 病理解剖 五型肝炎的病理解剖改变显示 除甲 戊两型不转为慢性外 其余各型肝炎的病理改变基本相同 基本病变主要是肝细胞弥漫性变性 坏死 炎症细胞浸润 间质增生和肝细胞再生 另外肝外器官可有一定的损害 一 急性病毒性肝炎1 急性轻型肝炎主要病变位于小叶内 表现为肿胀 嗜酸性变 脂肪性变 点状 灶状坏死 嗜酸小体 肝窦内核细胞浸润 窦壁细胞增生 2 伴桥形坏死的急性肝炎或称为较重型的急性肝炎 组织学改变除见有中央带状坏死外其余改变同急性轻型肝炎 肝细胞疏松肿胀 40 肝细胞气球样变 40 肝细胞嗜酸性变 40 二 慢性病毒性肝炎1995年第五次全国传染病与寄生虫病学术会议把慢性肝炎的炎症活动度分为0 4共五级 见表 方案建议病理诊断应包括病因 分类 组织学改变的分级 分期 如中度慢性丙型肝炎 活动度3级 纤维化2期 G3S2 等 表慢性肝炎分期分级标准炎症活动度 G 纤维化程度 S 级汇管区及周围小叶内级纤维化程度0无炎症无炎症0无1汇管区炎症 CPH 变性及少数坏死灶1汇管区扩大 纤维化2轻度PN 轻型CAH 变性 点 灶状坏死2汇管区周围纤维化 纤维或嗜酸小体隔形成 小叶结构保留3中度PN 中型 CAH 变性 坏死重或见PN3纤维隔伴小叶结构紊乱无肝硬化4重度PN 重型 CAH PN范围厂 累及多个小4早期肝硬化或肯定的叶 小叶结构失常 多小肝硬化叶坏死 慢性肝炎1 轻度慢性肝炎G1 2 S0 2 2 中度慢性肝炎G3 S1 33 重度慢性肝炎G4 S2 4 桥形坏死 10汇管区至汇管区架桥 门脉区碎屑状坏死 20 三 重型肝炎1 急性重型肝炎肝细胞呈大块性坏死 坏死面积 肝实质的2 3 或亚大块性坏死 或大灶性坏死伴肝细胞的重度水肿 2 亚急性重型肝炎肝细胞新旧不等的亚大块坏死 坏死面积 50 小叶周围出现团状肝细胞再生 小胆管增生 并常与增生的肝细胞移行 重度淤胆 尤其是小叶周边增生的小胆管及小叶间胆管较为显著 肝大块坏死 小胆管增生 亚急性肝坏死大体标本 亚急性肝坏死大体标本 切面图 肝亚大块坏死 10 3 慢性重型肝炎病变特点表现为在慢性肝病的病变背景上 出现大块性或亚大块新鲜的肝实质坏死 肝细胞再生 40双核肝细胞增多 假小叶形成 20 肝细胞坏死团块 电镜 4680 四 淤胆型肝炎除轻度急性肝炎变化外 还有毛细胆管内胆拴形成 肝细胞内胆色素滞留 肝细胞内出现小点状色素颗粒 肝细胞淤胆 40 毛细胆管淤胆 40 胆栓形成 40 病理生理 一 黄疸以肝细胞性黄疸为主 由于胆小管壁上的肝细胞坏死 导致管壁破裂 胆汁反流入血窦 肿胀的肝细胞压迫胆小管 胆小管内胆栓形成 炎症细胞压迫肝内小胆管等均可导致淤胆 肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取 结合 排泄等功能障碍都可引起黄疸 二 肝性脑病产生因素是多方面的 在重症肝炎和在肝硬化时各因素的比重不同 1 血氨及其他毒性物质的潴积2 氨基酸支 芳比例失调3 假性神经递质假说4 其他诱发因素 肝性脑病的发生机制示意图 三 出血肝细胞坏死 肝脏合成的多种凝血因子缺乏 血小板减少 重型肝炎时DIC 凝血因子和血小板消耗 少数情况下可并发血小板减少性紫癜或再生障碍性贫血 出血的发生机制示意图 凝血因子减少 VK1 VK1吸收障碍 四 急性肾功能不全又称肝肾综合征或功能性肾衰竭 在重型肝炎或肝硬化时 由于内毒素血症 肾血管收缩 肾缺血 前列腺素E2减少 有效血容量下降等因素导致肾小球滤过率和肾血浆流量降低 从而引起急性肾功能不全 肾损害多是功能性的 但亦可发展为急性肾小管坏死 五 肝肺综台征慢性肝炎和肝硬化患者可出现气促 呼吸困难 肺水肿 间质性肺炎 肺不张 胸腔积液和低氧血症等改变 统称为肝肺综合征 肝肺综合征的主要问题是出现低氧血症和高动力循环症 原因 根本原因是肺内毛细管扩张 动 静脉分流 从而严重影响气体交换功能所致 其次肝功能衰竭也可导致门脉循环受阻 门 腔静脉分流 肠道细菌进入肺循环释放内毒素也可能是原因之一 六 腹水重型肝炎和肝硬化时 由于肾皮质缺血 肾素分泌增多 刺激肾上腺皮质分泌过多的醛固酮 导致钠潴留 利钠激素的减少也导致钠潴留 钠潴留是早期腹水产生的主要原因 而后期门脉高压 低蛋白血症和肝硬化时增生的结节压迫血窦 使肝淋巴液生成增多 则是促进腹水增多的因素 腹水的发生机制示意图 白蛋白合成抗利尿激素灭活淋巴液生成 门脉高压 醛固酮肾素 临床表现 一 潜伏期甲肝4W 2 6W 乙肝3M 1 6M 丙肝40d 2W 6M 戊肝6W 2 9W 丁肝 4 20W 二 病毒性肝炎临床分型急性肝炎 黄疸型 无黄疸型 慢性肝炎 轻 中 重三度 五型重型肝炎 急性 亚急性 慢性型 淤胆型肝炎肝炎肝硬化 急性肝炎各型病毒均可引起 甲 戊型不转为慢性 成年急性乙肝约10 转为慢性 丙型超过50 丁型约70 转为慢性 急性黄疸型肝炎临床表现的阶段性较为明显 典型病例的临床可分为三期即黄疸前期 黄疸期和恢复期 总病程约2 4个月 1 黄疸前期起病急 畏寒 发热 乏力 食欲不振 厌油 恶心 肝区痛 尿色加深呈浓茶状 本期持续1 21d 平均5 7d 2 黄疸期上述症状有所好转 但巩膜 皮肤黄染 约于2周内达高峰 肝大肋下1 3cm 充实 有压痛及叩击痛 部分病例有轻度脾肿大 本期持续2 6周 3 恢复期黄疸消退 症状消失 肝 脾回缩 肝功能恢复 本期持续2周至4月 平均1月 急性乙肝起病慢 常无发热 部分病例可转慢 丙肝表现与乙肝相似而较轻 但转慢率很高 至少50 转为慢性 急性丁肝表现有两种 与HBV同时感染 表现与急乙肝相似 恢复后仅5 以下转慢 在HBV感染基础上重叠感染 则病情往往加重 容易转为重肝 恢复后约70 转慢 急性戊肝表现与甲肝相似 但淤胆常见 病情重 尤其妊娠后期并戊肝者 容易转为重肝 急性无黄疸型肝炎可发生于五型病毒性肝炎中的任何一种 是一种轻型的肝炎 慢性肝炎慢性肝炎仅见于乙 丙 丁3型肝炎 慢性肝炎又分为 1 轻度慢性肝炎2 中度慢性肝炎3 重度慢性肝炎 1 轻度慢性肝炎急性肝炎迁延半年以上 可有反复轻度疲乏 头晕 消化道症状 肝区不适 肝大 可有轻度脾大 肝功能ALT反复或持续升高 肝活检有轻度肝炎改变 可有轻度纤维增生 病程迁延数年 病情虽波动 但总的趋势是渐好转以至痊愈 有少数转为中度慢性肝炎 2 中度慢性肝炎病程超过半年 各项症状明显 肝大 质地中等以上 可有蜘蛛痣 肝掌 毛细血管扩张或肝病面容 进行性脾大 肝功能持续异常 尤其是血浆蛋白改变 肝脏纤维化指标升高 或伴有肝外器官损害 自身抗体持续升高等特征 肝活检有中型慢性肝炎的病理改变 慢性肝病面容 蜘蛛痣 肝掌 痤疮 乳腺增生 3 重度慢性肝炎除上述临床表现外 还具有早期肝硬化的肝活检病理改变与临床上代偿期肝硬化的表现 重型肝炎 肝衰竭 它是肝炎中最严重的一型 约占全部病例的0 2 0 5 病死率甚高 5型肝炎病毒感染均可致重型肝炎 重型肝炎又分为 1 急性肝衰竭2 亚急性肝衰竭3 慢加急性肝衰竭 慢性肝衰竭 分早 中 晚期 1 急性肝衰竭亦称暴发型肝炎发病多有诱因 起病2W内出现极度的乏力 严重的消化道症状 黄疸迅速加深 肝脏迅速缩小 出血倾向 中毒性鼓肠 腹水迅速增多 肝臭 急性肾功不全及肝性脑病 后者早期为嗜睡 性格改变 烦躁和谵妄 后期为不同程度的昏迷 抽搐 脑水肿等 病程不超过三周 肝昏迷 皮下出血 亚急性肝衰竭亦称亚急性肝坏死急黄肝起病15d 2 W出现上述症状者 属此型 有腹水型和脑病型之分 肝性脑病在此型中多出现于疾病后期 本型病程长 可达数月 易发展为坏死后肝硬化 3 慢加急性肝衰竭在慢性肝炎基础上出现了急性肝功能失代偿 慢性肝衰竭在肝硬化的基础上肝功能进行性减退 出现失代偿的表现 淤胆型肝炎亦称毛细胆管炎型肝炎主要表现为较长期 2 4月或更长 肝内梗阻性黄疸 如皮肤瘙痒 粪便颜色变浅 肝肿大和梗阻性黄疸的化验结果 与肝外梗阻性黄疸不易鉴别 慢性肝炎 病情反复 纤维组织增生 肝炎肝硬化 肝硬化 肝硬化主要表现 除上述慢性肝炎的症状和体征外 同时有门静脉高压症和低蛋白血症等 出现食道静脉曲张 脾大 腹胀 尿少 浮肿和腹水形成 三 特殊人群肝炎的表现1 小儿肝炎的特点2 老年肝炎的特点3 妊娠期肝炎的特点 甲型与戊型肝炎预后好 乙肝为全身感染性疾病 各系统均可有并发症 慢活肝时更可有多个器官损害 重肝常继发感染 特别是自发性腹膜炎等 肝硬化是乙肝和丙肝的重要后果 乙肝在我国是肝细胞癌的主要病因 其次为丙肝 并发症与后果 实验室检查 一 肝功能检查1 血清酶的检测2 血清血糖 血脂 蛋白的检测3 血清和尿胆色素检测4 凝血因子 凝血酶原时间 检测5 血氨浓度 纤维化检测 型别血清免疫学标记分子生物学标记甲肝抗 HAVIgM乙肝乙肝五项HBVDNA丙肝抗 HCVHCVRNA丁肝抗 HD戊肝抗 HEV 二 肝炎病毒标记物检测 三 肝活体组织检查 肝活检 1 准确判断慢性肝炎患者所处的病变阶段及判断预后 2 免疫组织化学检测及分子免疫学检测如原位杂交和原位PCR等检测以明确所患肝炎的病毒型别 四 超声检查B型超声检查能动态地观察肝 脾的大小 形态 包膜情况 实质回声结构 血管分布及走行等 用于 1 在诊断肝硬化2 监测重症肝炎病情发展 估计预后有重要意义 3 超声引导进行肝穿刺 提高准确性和安全性 五 其他实验室检查1 血液常规检查2 尿常规检查 诊断 诊断 一 流行病学资料食物或水型流行爆发 病前曾食未煮熟海产品 儿童多见 秋 冬季高峰 皆利于甲肝的诊断 与乙肝患者或HBsAg携带者密切接触史 特别是出生于HBeAg阳性母亲的婴幼儿 对乙肝诊断有参考意义 有输血或血浆史的肝炎患者 应考虑丙肝可能 持续性水型流行爆发或中年以上的急肝患者 应考虑戊肝可能 二 临床诊断1 急性肝炎 参考临床表现 2 慢性肝炎 根据下列3方面综合分析判定 1 炎症活动度 ALT TBIL 正常或稳定不变为轻度 突然明显升高为重度 症状 一般症状为轻度 突然出现明显的消化道症状为重度 如有肝活检材料则按肝活检判定活动度 2 肝功能损伤度 体征 根据肝病面容的轻重 肝掌的程度 蜘蛛痣的多少与大小判定为轻 中重度 肝功能指标 3 胶原合成度 据下列指标异常程度综合判断为轻 中 重度 表肝功能损伤程度参考指标项目轻度损伤中度损伤重度损伤ALT u 正常3倍3 10倍 10倍TBIL mol L 17 1 34 234 2 85 5 85 5A g L 3533 34 32A G1 3 1 51 0 1 2 0 9电泳丙种球蛋白 2122 25 26凝血酶原活动度 71 7961 7040 60 3 重型肝炎 参见临床表现 三 病原学诊断1 甲肝具急性肝炎临床表现 并在血清中检出抗 HAVlgM可确诊为甲肝 2 乙肝具肝炎表现 血清HBs Ag HBeAg HBcAg HBVDNA DNA P或抗 HBcIgM中有一项阳性时 可确诊为乙肝 单独抗 HBe或抗 HBc阳性时 需同时伴有上述中的1项阳性才能确诊 抗 HBs单独阳性 而其血清浓度大于10mIU ml时 可基本排除乙肝 缺乏临床表现而HBsAg阳性 伴或不伴其他血清标记物时 可诊断为无症状HBsAg携带者 3 丙肝具肝炎表现 同时抗 HCV和或HCVRNA阳性时 可诊断为丙肝 不具临床表现 仅血清HCV标记物阳性时 可诊断为无症状HCV携带者 4 丁肝具肝炎表现 乙肝标志阳性 伴 抗 HDV阳性 或肝活检免疫组化检出HDAg时 均确诊为丁肝 不具表现 HBsAg和HDV血清标记物阳性时 诊为HDV携带者 5 戊肝具急肝表现 伴血清抗 HEV阳性 诊为戊肝 四 病理学诊断 见病理解剖 一 其他原因引起的黄疸 1 溶血性黄疸有药物或感染的诱因 常有红细胞本身缺陷 有贫血 血红蛋白尿 网织红细胞增多 血清间接反应胆红素升高 大 小便中尿胆原增多 2 肝外梗阻性黄疸肝肿大较常见 胆囊肿大常见 肝功能改变较轻 有原发病的症状 体征等 鉴别诊断 1 其他病毒引起的肝炎EBV和MCV都可引起肝炎 但不称为病毒性肝炎 2 中毒性肝炎细菌 立克次体 钩端螺旋体都可致肝大 黄疸及肝功异常 3 药物性肝损害 4 酒精性肝病 5 血吸虫性肝病 6 肝豆状核变性 wilson病 二 其他原因引起的肝炎 一 急肝预后好 二 慢肝急乙肝约10 急丙肝约50 转慢 轻度慢肝预后好 少数转为肝硬化 中度慢肝预后差 大部分转为肝硬化 小部分转为肝细胞癌 预后 三 重肝预后差 病死率高达70 以上 四 淤胆肝炎急淤胆肝炎预后好 慢淤胆肝易转为胆汁肝硬化 预后差 治疗 病毒性肝炎目前还缺乏可靠的特效治疗方法 各型肝炎的治疗原则均以足够的休息 营养为主 辅以适当药物 避免饮酒 过劳和损害肝脏药物 各临床类型肝炎的治疗重点则有所不同 一 急性肝炎以一般及支持疗法为主 1 休息强调早期卧床休息 至症状减退 可逐步增加活动 2 隔离初感染的急黄肝患者 隔离期 甲肝至病后3周 乙肝至HBsAg阴转 丙肝至HCVRNA阴转 戊肝至病后2周 满 症状消失 TBIL在17 1 mol L以下 ALT在正常值2倍以下时可出院 3 出院后仍应休息l 3月 恢复工作后定期复查1 3年 4 饮食宜清淡 足够热量 蛋白质摄入达l 1 5g kg d 适当补充维生素B和C 5 急丙肝应抗病毒治疗 选用IFN 剂量为300万U 隔日皮下或肌肉注射 3 6月为一疗程 近期疗效可达70 随访6月后远期疗效约为50 复发时可再用 丙肝患者加用利巴韦林口服 800 1000mg d 可增强疗效 二 轻度慢性肝炎除一般及支持疗法外 慢肝的治疗还需要进行对症和抗病毒治疗 1 对症治疗无需绝对卧床休息 宜用动静结合的疗养措施 对症治疗还包括保肝 降酶 退黄等 但宜精简 避免使用过多药物 可使用免疫调节剂胸腺肽 胸腺素等 2 抗病毒治疗 1 干扰素 IFN 治疗指征为 HBV活动性复制 肝炎活动期 HBVDNA血浓度低 抗 HBcIgM阳性 疗程应为6 12月 IFN的适应证和禁忌证 1 年龄一般以10 60岁为宜 2 有心 肝 肾代偿功能不全者不宜使用 3 疗程中密切观察不良反应和血常规 目前使用的IFN主要是 干扰素 有普通干扰素和长效干扰素 天津天士力生产的安福隆 安徽安科安达芬 为延长给药时间 增加有效浓度 目前有长效 干扰素 产品有佩乐能和派罗欣 每周一次 肌注 临床观察取得较好的疗效 2 核苷类似物1 拉米夫定 3TC 主要通过抑制HBVDNA逆转录酶活性抑制HBVDNA的合成 无直接调节免疫作用 因而无不良反应 服用6月以上可使HBVDNA发生YMDD变异而产生耐药性 出现HBVDNA反跳 停药后多数病人4周内HBVDNA恢复至治疗前水平 但再次给药仍然有效 2 其他核苷类似物 新的核苷类似物阿地福韦 恩替卡韦已上市 初步结果表明 这些药物对病毒复制有抑制作用 三 中度和重度慢性肝炎除上述治疗外 应加强护肝治疗 包括定期输注人血白蛋白和血浆 免疫调节药物也可适当选用 在其他疗法当中 可试用猪苓多糖注射液 并乙肝疫苗 山豆根注射液 香菇多糖注射液等 四 重型肝炎1 一般和支持疗法患者应绝对卧床休息 密切观察病情 尽可能减少饮食中的蛋白质 以控制肠内氨的来源 进食不足者 可静脉滴注葡萄糖溶液 补充足