长QT综合征.doc

遇到长QT综合征病人，医生怎么办？ 长QT综合征（Long QT Syndrome, LQTS）亦称QT间期延长综合征，是一种心室复极延迟的疾病，表现为心电图（ECG）上QT间期延长（图1），这种QT间期延长可能是先天的也可能是获得的。受累患者处于晕厥、癫痫、恶性心律失常的危险之中，常导致猝死。这种特征性的心律失常是一种多形性室性心动过速，称做尖端扭转型室速（Torsade de pointes,TdP），由法国的Dessertenne首先于1966年提出。该名词很好地描述了QRS波群主轴沿基线上下翻转变化的现象（图2）。在心律失常发作期间，心脏输出严重受损，常导致晕厥或癫痫样发作。尽管这些事件多数是自限性的，但这种心律失常还是有导致室颤和猝死的潜在可能。由于潜在的致命性后果，及时识别LQTS患者就显得极为重要。1 LQTS的病因学LQTS可以是先天性的，也可以是获得性的。1957年Jervell和 Lange-Nielsen报告了遗传性LQT的第一种形式，后被称做Jervell-Lange-Nielsen（JLN）综合征。他们描述了一个挪威家庭， 6个孩子中有4个患先天性耳聋，QT延长和反复晕厥，其中3个发生猝死。父母健康，无晕厥或其它病史。1963年，Romano等和 Ward独立报告了听力正常但有QT延长和晕厥的病例。这种更常见的遗传性LQT形式被称做Romano-Ward（RWS）综合征。从90年代初开始，一系列里程碑式的研究奠定了遗传性LQTS的分子遗传学基础。LQTS是第一种已证实由编码离子通道的基因突变而引起的心律失常。RWS至今已有7个基因亚型，而JLN有2个（表1）。通常RWS为常染色体显性遗传，父母只要有一方携带异常基因既可传给后代。JLN为常染色体隐性遗传，父母双方必须都携带有异常突变才会使子女受累。一般JLN患者症状更严重，猝死的几率也更高。也有报道偶发病例由新发基因突变导致QT间期延长，即只有先症者携带突变，父母双方基因均正常。到目前为止， 在7个LQTS致病基因上共发现突变位点近350个。一般认为，KVLQT1的杂合突变引起RWS（只有LQT），而KVLQT1的纯合（或复合的杂合子）突变引起JLN（LQT和耳聋）。两种最常见的亚型KVLQT1（LQT1）和HERG（LQT2）皆是通过负显性（dominant negative）机制发挥作用，而SCN5A （LQT3）突变的作用方式是功能亢进（gain of function）机制，突变通道的功能正常，但特性有所改变，比如失活延迟。有人将野生型和突变的HERG基因分别转染到COS7细胞发现，野生型基因表达可产生类似IKr的电流，而突变的基因不能产生类似电流。当把野生和突变的HERG基因共转染到COS7细胞时，只产生一个很小的IKr电流。也就是说，只要一对染色体上的等位基因中有一个异常，另一个原本正常的基因就不能发挥其功能，即异常基因通过一种负性机制将正常基因的功能抑制掉了。 尽管杂合的KVLQT1突变通过负显性机制起作用，某些有功能的钾通道仍然可以存在于内耳的纹式管中，因而在杂合子的KVLQT1突变中可以避免先天性耳聋。对于纯合子的KVLQT1突变（或复合的杂合突变），就无法形成有功能的KVLQT1钾通道了。由于KVLQT1基因通常在内耳是有表达的，纯合的KVLQT1突变（或复合的杂合子突变）可能引起内耳分泌钾功能的丧失并导致耳聋。最近有证据表明，少数RWS也可作为隐性形式遗传，作为携带杂合突变的父母双方皆无QT间期延长，而只有携带纯合突变的先证者表现为QT间期延长，晕厥，但不伴听力异常6。注：Iks：缓慢激活延迟整流钾电流；Ikr：快速激活延迟整流钾电流； INa：钠电流许多原因可引起获得性LQTS（表2），其中药物是最常见的诱因。尤其是抗心律失常药，很容易引起QT间期延长和TDP。奎尼丁甚至在治疗剂量之下就可以延长QT间期促发心律失常。普鲁卡因胺和索他洛尔更经常地在中毒剂量时致心律失常。尽管胺碘酮也有延长QT间期作用，但它的致心律失常性却很低。利多卡因不延长QT间期。 表2 获得性LQTS的诱因 心源性心律失常（完全心脏阻滞，严重心动过缓性心律失常），冠心病，心肌炎，低体温 代谢性酗酒，可卡因或有机磷化合物中毒， 心肌缺血 ，神经性厌食症或贪食症，电解质紊乱（ 低钾血症 , 低镁血症, 低钙血症），甲状腺功能低下，液体蛋白饮食 神经源性脑血管意外，脑炎，蜘蛛膜下腔出血，创伤性脑损伤，自主神经系统疾病,人类免疫缺陷疾病 药源性心脏科用药： 奎尼丁 普鲁卡因胺 双异丙吡胺 索他洛尔 伊布利特 胺碘酮 苯胺 苄普地尔 多菲菜德 氟卡尼 寿必山 依拉地平 莫昔普利 尼卡地平 非心脏科用药： 红霉素 格雷沙星 左氟沙星 斯帕沙星 喷他脒 金刚烷胺 氯喹 酚噻嗪 氟哌啶醇 特非那定 阿司咪唑 酮康唑 伊曲康唑 丙丁酚 酮色林 西沙比得 地昔帕明 冬眠灵 多拉司琼 氟哌利多 苯丙氨酯 氟西汀 膦甲酸 磷苯妥英 卤泛群 米怕明 左醋美沙朵 美索达嗪 那拉曲坦 奥曲肽 帕罗西汀 匹莫齐特 归他品 利培酮 沙美特罗 舍曲林 舒马曲坦 他莫昔芬 硫利达嗪 替托尼定 顽发克星 佐帕司通 佐米曲坦 三环抗抑郁药 罂粟碱 免疫抑制剂 蒽环类化疗药 三氧化二砷 等 LQTS确切的发病率还未知，据一些研究者估计，呈常染色体显性遗传的RWS综合征的发病率在500010000分之一，而常染色体隐性遗传的JLN综合征，其发病率则在百万分之16 。最近一项在日本人群进行的研究表明，LQTS在儿童中发病率是1/1164，这比原先的预测要高得多。目前国内有几家研究单位同时开展了对LQTS的研究工作，已发现的基因突变点见表3。2. 临床表现RWS综合征患者只有ECG上 QT间期延长。临床表现可能还包括晕厥、猝死、癫痫。偶尔还发生非心脏性异常（即糖尿病，哮喘或并指）。RWS综合征最常见，多数RWS呈常染色体显性遗传，后代患病的几率理论值为50%。婴儿猝死综合征（SIDS）可能也涉及到LQTS。JLN综合征相对少见，为常染色体隐性遗传。其临床表现除与RWS综合征患者一样的症状外，还有神经性耳聋。JLN综合征患者QT间期比RWS综合征患者要长，发生晕厥和猝死等恶性事件的概率也高。国际LQTS注册小组1998年的报告表明，在764个入选家系中，84%的先证者有晕厥和/（或）非致命性心脏骤停史，69%的患者为女性，89%的患者接受了b-阻断剂治疗，12%接受过LCSD手术疗法。在家系成员中，51%有心率校正的QT间期（QTc）延长（440ms），其中25%有症状。有6% 的QTc440ms的家系成员有晕厥或心脏骤停史Zareba，1998。注 ： 北京 1：北大人民医院（胡大一等）；北京2:首都儿科研究所（梁璐等）； 武汉：武汉同济医大（杨钧国等）； 大连：大连医大附属一院（杨延宗等）；西安（崔长琮等） 先天性LQTS在儿童或青春期（9-15岁）最常见，表现为晕厥前兆或症状明显的晕厥反复发作。强烈的情感波动、剧烈的体力活动和突然的声音刺激可促进晕厥的发作。有晕厥的年轻运动员可能被误诊为血管迷走神经性晕厥。获得性LQTS通常在50-60岁左右发病。60%的受累个体在就诊时有症状，表现为晕厥发作或轻一些的症状如出汗、心悸或头昏目眩。晕厥发作可能被误诊为癫痫，因为它也能引起意识丧失、强直阵挛性运动和苏醒后暂时的迷失方位感。晕厥是急诊病人的常见表现，也是对医生诊断具有挑战的症状。晕厥可分为心血管性的和非心血管性的，在非心血管性的病因中，血管迷走神经性或称神经心脏源性，或称单纯昏厥最普遍。详细的病史是评价晕厥的关键，常可帮助区分心血管性的晕厥和血管迷走神经性晕厥（表4）。当一个病人表现为晕厥时，病史中许多因素应被看作潜在心脏病的警告信号。体力活动后发作常常是明显的信号。有晕厥发作的竞技运动员是心脏病的高危人群。晕厥可能无任何前驱症状，也可能伴有胸痛或呼吸空难。心血管性晕厥常被肾上腺能刺激所促发，如剧烈的体力活动、强烈的情绪波动。另外，某些药物或急性电解质紊乱也可能引起先前无症状个体心律失常发作。患LQTS的儿童中约有10%发生猝死。发病年龄与死亡相关，年龄越小越容易猝死，有些猝死的诱因是突然的闹钟或电话铃响，有些则是在游泳时突发心律失常。婴儿时期的LQTS可能就是婴儿猝死综合征。未经治疗的LQTS患者的病死率是很高的。1985年发表的对233个LQTS患者的研究表明，在未经任何治疗或非抗肾上腺治疗的126名患者中，1年病死率是20%，3年病死率是26%，15年病死率是53%；而经过抗肾上腺治疗（b-阻断剂或LCSD）的患者，其相应的病死率分别位0.9%，6% 和9%。第一次发病的症状即为心脏骤停的几率约为7%8%Schwartz等，1985。LQTS的外显率通常低于50%，Priori等在对9个显然是偶发家系的筛查中发现，其中5个家系中有携带沉默突变的成员，外显率只有14%。这可能也是在我们的研究中将近一半的患者中找不到明显家族史的原因。另外，人群中存在沉默突变携带者，其疾病症状不完全外显，潜在的危险是，这些人对某些可能延长QT间期的药物异常敏感，服用某些药物可能发生致命性心律失常。临床病程各式各样，从终身无症状到反复晕厥到猝死皆有。发生心脏事件的高危因素包括：先前的晕厥病史、有心律失常记录和心脏骤停复苏史、先天性耳聋病史、女性等。女性发生晕厥的危险高，尤其在经期和产后期容易发作，怀孕和生产时似乎相对安全。基因型与表型的关系 从ECG特点看，根据张莉、Vincent等人的判断标准，LQT1患者具有平滑、基底部较宽的T波；LQT2患者ECG上常见低振幅和有切迹的T波；而LQT3患者ECG更突出地以延迟出现的高尖T波为特征。然而，在各型LQTS患者中，这些ECG形态的差异有一定程度的交叉重叠，并且在一些家系中，可以观察到T波形态的极度异质性。触发因素 Schwartz等2001年曾报告，特异基因型多在特定情况下发病。LQT1患者的心脏事件62%发生在运动时，只有极少数患者3%在睡眠/休息时发病；与此相反，LQT3只有13%的心脏事件发生在运动时，而39%发生在睡眠/休息时。LQT2患者介于中间，有13%的心脏事件发生在运动时，而多数43%是在情绪紧张时发作。我国由于筛查出的基因突变点数还少，这方面的情况尚需进一步研究。最近本研究组对来自18个省市、自治区的76个LQTS先证者的研究显示，先症者平均发病年龄17.214.8岁，在20岁以前发病的占59.2%；病人性别以女性居多，男女比例22.4%：77.6%；发病症状有晕厥（ 90.8 %）、黑朦（28.9%）、心悸（25.0%）、胸闷 （ 34.2 %）及其它如抽搐、胸背痛、头晕（21.1%）等；诱发因素有：情绪紧张或激动（51.3%），劳累、运动或体力劳动（51.3%），休息或睡眠（26.3%），突然惊吓/电话铃响（19.7%），经期或产褥期（15.8%），其它如寒冷或发烧（15.8%）。病人的QTc值为0.56 0.09 s。LQTS病人的ECG上T波多变，QT间期可出现暂时正常化。有猝死家族史的家系占31.6%。在76个LQTS先证者中，同时伴聋哑1例，预激综合征（WPW） 1例，心肌炎2例，束支传导阻滞2例，一过性房室传导阻滞1例，高血压1例。根据ECG特点预测LQTS病人的基因型，结果显示：LQT1占（28.9%），LQT2占（56.6%），LQT3占（3.9%），其余（10.5%）心电图特征不明显，无法预测。长QT综合征病人的治疗情况： 1例患者联合应用起搏器和b-阻断剂，1例联合应用ICD和b-阻断剂，15例进行左心交感神经切除术，其余服用b-阻断剂类药物。提示我国的LQTS发病情况和临床表现与国外报道基本一致，但根据ECG特点对LQTS病人进行的基因分型预测结果显示我国的LQTS病人可能以LQT2为主。3 临床诊断标准怀疑LQTS，需做ECG来评价的情况如表5所列（表5）。目前的诊断主要依靠家族史，不明原因的晕厥和ECG上QTc延长。1993年，国际LQTS协作组颁布了修改的积分式临床诊断标准（表6）（Schwartz等，1993）。关于LQTS诊断，更重要的是ECG特点和家系调查。对于QTc处于临界值的患者（0.44s QTc460ms判断标准的，这种标准的阳性和阴性预测值分别可达95%。QTc多采用手动测量，通常选择II或V5导联来计算。QT间期为从QRS波起始到T波回到等电位线的结束点所用时间。T波回到等电位线后其后所跟随的U波不能算在QT间期内。QT间期及其RR间期应计算至少3个连续心搏，取平均值。QT间期不包括U波在内。表 5 怀疑 LQTS，需做ECG来评价的情况 头昏目眩或晕厥前兆反复发作 情绪波动、体力活动或压力引起的晕厥 伴随胸痛或心悸的晕厥 不明病因的癫痫 令人无法解释的溺水 先天性耳聋 婴儿心动过缓 有晕厥、癫痫或猝死的家族史 婴儿猝死综合征的同胞兄妹 已知 LQTS患者的直系亲属 除QTc外，如果患者是婴幼儿，要格外注意有无静息心率减慢。LQTS患者的T波时程和形态常有变化，显著U波或T波结束点不清晰的T-U融合波常见。T波的其它异常还包括波形宽大、切迹顿挫、双相或倒置。T波振幅和极性交替变化的T波交替常常是恶性心律失常的前兆。由于LQTS患者的T波常常是异常的，机器测量QTc的错误率较高，故应人工测量QTc并人工分析T波形态。由于QT间期的多变性，如果一个患者评分为2-3分，建议做系列ECG跟踪。QT间期随年龄和性别有所不同，男性QTc小于女性。但婴幼儿和儿童的QTc值稳定，显示无性别差异。有报道LQTS即使在同一家庭中可有不同外显率，可有症状，也可以无症状。QTc值在受累者和正常人之间有交叉，部分患者的QTc在正常范围。如果怀疑LQTS但ECG又无法确诊，也可采用Valsalva实验，可能会引起ECG上的异常如QT间期延长、显著U波、T波电交替活室性心律失常。Holter记录可能捕捉到静息时不明显的QT间期延长。运动试验可能记录到静息时心动过缓、运动时心率又无法加速或QT间期无法相应缩短导致QTc增加。遗传学检测目前还只用做研究，由于技术的原因或可能存在其它致病基因，即使在最先进的研究室目前也只有50%的阳性检出率，但遗传学检测手段最终将成为临床使用的手段并成为诊断的金标准。注：* 除外继发性TdP；得分4分为肯定的LQTS， 2-3分为可能的LQTS。QTc为QT/RR间期的开平方根 4 LQTS的电生理学发病机制心肌细胞正常去极化包括阳离子（Na+/Ca2+）快速内流，而复极化的发生则是外流的阳离子（K+）超过了逐渐衰减的Na+/Ca2+内向电流（图3A）。在LQTS，由于心肌细胞膜上的离子通道功能异常导致胞内正电荷的过剩。这种功能异常可以由编码特异通道的基因突变引起（遗传性LQTS，见表1），也可由代谢异常或药物（获得性LQTS，表2）（图3B）引起。由此引起钾外流或钠内流的异常（图3C）。随后发生的阳离子胞内过剩延迟了心室复极（QT间期延长）并引起早期后除极（EAD）。复极的延长会进一步延迟Ca2+通道的失活过程，这种晚发Ca2+内流可形成EAD。而这些EAD出现在ECG上就表现为病理性高大U波，当它达到阈值幅度时就触发了室性心律失常。心室的某些区域，尤其是内膜下深层细胞，最有可能显示复极延长和EAD。由此引发的复极异质性可能会启动折返性心律失常-TdP。图 3. TdP发生过程中离子通道的变化示意图A. 正常动作电位及相应ECG。 B. IKr的功能异常导致钾离子外流受阻，胞内钾过剩，见于两种先天性LQTS亚型（LQT2， LQT6）及多数药物引起的LQTS。C. INa的功能异常,钠通道延迟关闭（先天性LQTS3亚型）导致钠离子内流再次增加，胞内钠过剩。5. TdP的快速识别TdP的两个ECG特征有助于建立诊断，即它典型的启动模式和它的形态。几乎所有的获得性LQTS和大多数遗传性LQTS（至少在成人患者）引起的心律失常前面都有长间歇存在。这些长间歇或是通过窦性心律失常、或是通过窦性停搏引起TdP，不过更经常见到的是期外收缩后间歇（图4）。期外收缩后的间歇越长，其后的TdP发作时间越长。从形态上讲，TdP发作时QRS波群沿基线上下翻转，不断变换其振幅。但应注意，当TdP只是短阵发作或只有单个导联记录时这种扭转的形态可能并不明显。另外，室性早搏二联律发作时期前收缩可能掩盖QT段的终末部分，从而导致低估QT时程。针对TdP，已经有特异有效的治疗方法，所以只要室性心动过速是间歇依赖性的，应考虑其是否为TdP。一个LQTS患者出现室性早搏二联律应被视为危险在即，需要及时正确治疗。TdP分两类：（1） 间歇依赖型TdP，如前所述。（2）儿茶酚胺依赖型（心动过速依赖型）TdP，窦性心动过速之后的室性心律失常通常在紧张的情况下发生。T波交替而不是间歇常常出现在这些室性心律失常之前。这两种形式的TdP（心动过缓依赖型和心动过速依赖型）都可以在LQTS的动物模型上进行研究；而在临床情况下，间歇依赖型TdP更普遍，某些数据提示，儿茶酚胺依赖型TdP发生在先天性LQTS更严重的表型中，尤其是在幼年就多次发作恶性心律失常的婴幼儿中。图4 间歇依赖型TdP。来自一位40岁女性LQTS患者Holter记录。两次正常心搏后出现窦性心动过缓（H），之后出现一次室上性期外收缩；期外收缩之后有一次长间歇（*），紧接着长间歇之后的这次窦性心搏出现一阵TdP发作。TdP之后的长间歇（*）又导致下一阵心律失常发作；之后的第三次更长间歇（*）导致了更长时间的TdP发作。5 TdP的紧急处理转化成室颤的TdP需要直流电击来终止。不过，大多数情况下TdP并不是持续的，甚至持续一段时间的心律失常也可能自发终止。鉴于直流电击造成的紧张可能会使心律失常复发，电击的发放应在患者失去知觉或给予镇静剂之后。更大的挑战是如何预防TdP的再次发作。紧急措施包括：撤掉所有可能诱发TdP的药物、抑制EAD、提高基础心率、服用镇静剂等。抑制EAD 临床和实验证据都证实Mg 2+可有效抑制TdP。在体实验显示Mg2+可通过降低EAD振幅到阈值下（阻滞Ca2+内流）抑制触发性心律失常。临床用2g 硫酸镁溶于20毫升10%的溶液中静脉注射。多数患者在注射过程中有“面部潮红”现象，症状的轻重取决于注射的速度。对无症状的室性早搏二联律患者（即将发生TdP）注射速度要慢（2g/2分钟）；而对TdP正在发作过程中的患者注射速度要快（2g/30-60秒）。隔5-15min可再次给药2g。也可3-10mg/min持续静点，但大剂量时可能发生中毒反应。丧失膝反射是镁中毒的信号。随着血镁浓度的升高，可能会发生低血压、昏睡、以至心脏骤停。镁还可能使业已存在的房室结传导异常或低血压恶化，不过，在建议剂量下这些副作用都很轻。补镁的同时必须补充足够的钾，要使血清钾水平4.5mmol/L。利多卡因通过阻滞钠内流也可能抑制EAD，但对TdP患者的有效率只有50%。提高基础心率 临时起搏可以挽救TdP患者的性命。开始时的起搏频率有必要设在100-140次/分，一旦心律失常得到控制，起搏频率应逐渐下降到最低的可预防室性早搏的频率。在获得性LQTS患者，b-肾上腺能激动剂异丙肾上腺素也可以用来提高基础心率预防TdP的复发；而在先天性LQTS患者，b-阻断剂是长期的治疗药物。其实这两种形式的LQTS具有相似的病理生理学基础，它们都是钾外流的阻滞造成的，因此这种治疗上的差别矛盾令人费解。一个可能的解释是，异丙肾上腺素可使外向钾电流和内向钙电流都增加，在正常或IKr被阻滞（快速激活延迟整流钾电流，多数获得性LQTS都是该电流受阻）的情况下，外向钾电流的增加占优势，所以导致的最终结果是净外向电流的增加和复极缩短。另一方面，当IKs被阻滞（缓慢激活延迟整流钾电流受阻，遗传性LQTS的主要形式）时，b-肾上腺能激动引起很小的外向钾电流增加和相对大的内向钙电流增加，结果异丙肾上腺素会延长复极、促发EAD。然而，LQTS有遗传异质性，不同的基因型影响不同的通道（表1）。而且，在一个药物诱发TdP的模型中，不同的异丙肾上腺素剂量可能加重也可能抑制EAD。因此，只有符合以下所有标准时才使用异丙肾上腺素：TdP确切地是由获得性LQTS引起的、有相应的心动过缓、TdP是间歇依赖性的、心脏起搏不能马上实施。当镁无效时，如果发作时是窦性心动过速或如果患者是在起搏器保护之下，静脉给予b-阻断剂对“心律失常风暴”的急性控制可有作用。恐惧也能引起心律失常，所以镇静很重要，麻醉可能有助于缓解“心律失常风暴”。7. 遗传性LQTS的长期治疗循证医学实践证明，LQTS的标准治疗是抗肾上腺素能治疗（-阻滞剂 ，LCSD），对少数病例，需要辅以起搏器或埋藏式心脏复律除颤器（ICD）除颤器治疗。其它如补钾、美西律等仅是“探索性”治疗措施，必须在正规的抗肾上腺素能治疗的前提下应用。-阻滞剂 除非出现有特异的禁忌症，-受体阻断剂是当今对有症状的LQTS患者的首选治疗。Moss等人2000年通过对入选国际注册登记并接受-阻滞剂治疗的869例患者（其中包括了315例无症状的患者）进行的最新研究结果，肯定了-阻滞剂为LQTS患者提供了最大程度的保护，同时也进一步肯定了并非所有的患者都受到-阻滞剂的充分保护。-阻滞剂对预后影响的一个主要差异是患者在接受治疗前所表现的症状类型：晕厥和心脏骤停。在接受-阻滞剂治疗前就有晕厥发生的患者，接受-阻滞剂治疗后晕厥的复发率高达32%，而心脏骤停复发率或死亡的可能性仅为3%；在接受-阻滞剂治疗前就有过心脏骤停的患者，尽管接受-阻滞剂治疗，5年的心脏骤停发生率仍高达14%。根据我们对LQTS患者的用药经验看，在大夫的指导下多数患者能够用到可耐受的最大剂量，而且在该剂量下患者的症状改善明显。以普洛奈尔（心得安）为例，公认的最大耐受剂量是24mg/kg体重，但不同个体对该药物的敏感性差异很大，有人在1mg/kg剂量下症状控制就很好，而有人用到4mg/kg以上仍能耐受。所以耐心指导患者将药物调整到一个合适的剂量范围是用好普洛奈尔的关键。另外一点是，LQTS疾病的发病特点是发作起来虽凶险，但不发作时表现又和正常人一样，这使得患者很难坚持长期甚至终生服药，尤其是有症状的青少年患者，所以对LQTS患者经常的提醒和知识普及教育也很重要。在-阻滞剂的使用中似乎所有的-阻滞剂都有效，但以普洛奈尔（2-4mg/kg/天）和纳多洛尔（0.5-1mg/kg/天）为最常用。运动试验时的峰值心率下降30%可能为-阻滞剂到达最大合适剂量的指标之一。-阻滞剂的合适剂量应保持在能控制症状为度。应通过临床表现、HOLTER跟踪、运动试验等定期评价治疗效果。注意即使服用最大耐受剂量的-阻滞剂，患者的长期病死率仍有6%，所以对这些-阻滞剂治疗无效的患者应考虑采取其它治疗方式。左心交感神经切除术(LCSD) 在单腔气管插管麻醉下，直接经锁骨下入路分离到左侧星状神经节，在下1/3处离断，然后向下分离直到胸3交感链，切除，进行病理学分析。切除范围包括左星状神经节下半部及胸14或15交感神经结。无须开胸，手术时间只需3040min。也可以采用经电视胸腔镜的方法，切除范围类似。2004年的资料显示，在对147例行LCSD手术的LQTS患者生存状况研究中发现，病人的平均QTc是54365ms， LCSD可以将QTc缩短3954ms （p600ms）是危险性增加的标志。然而，由于治疗性的QT间期延长与致心律失常性的延长之间有交叉，QTc值对TdP的预测价值有限。ECG跟踪的作用是主要是识别一些TdP出现之前的警告信号，如出现明显U波、期外收缩、期外收缩后U波增大等。补钾可以缓解奎尼丁引起的复极异常。要检查钾和镁的浓度，保证在奎尼丁用药前和其后钾和镁高度正常。在LQTS模型中钠通道阻滞剂美西律可降低TdP的危险，但使用钾和美西律的长期疗效还不确定。因为TdP的发作是间歇依赖性的，所以安装起搏器的患者比不安装的患者TdP的发作的危险要小。索他洛尔治疗的患者中TdP的发生率是2-4%，而且TdP的的危险是剂量依赖性的。肾功能受损和老年患者可有血药浓度的升高，所以TdP的的危险也高，这类患者应降低药量。胺碘酮也引起QT间期延长，但很少引起TdP。表7 使用致 TdP药物或伴有心动过缓性心律失常时危险因素总结 女性低血钾、低血镁 使用利尿剂 药物浓度过高（奎尼丁除外） 心动过缓（尤其是有近期心率减慢） 充血性心衰或心肌肥厚 先天型 LQTS 二尖瓣脱垂 ? AIDS？ 基础 ECG显示QT延长或T波易变 服药后的ECG显示明显的QT延长、病理性TU形态（双相T波）及期外收缩后QTU改变 某些抗生素、精神类药物、抗组胺药可能引起TdP。这种促心律失常作用主要是通过阻滞IKr电流，不过总的来讲，治疗剂量下这种阻滞作用相对较弱，所以引起的TdP也很少。非抗心律失常药物的毒性作用可能引起TdP。这种毒性效应或是由于剂量过大、或是肝肾疾病、或是由于与其它药物代谢的相互作用。比如，特非那丁与酮康唑联合用药时会发生TdP，因为它们通过共同的肝途径（细胞色素P450同功酶CYP3A4）代谢。当患者用葡萄柚汁（它也能通过细胞色素P450抑制药物代谢）服用特非那丁时也能引起TdP。西沙必利（普瑞博思）引起TdP的病例多为药物相互作用。西沙必利用来治疗儿童胃食管返流，常和红霉素合用增加胃排空。红霉素能引起西沙必利的血清浓度增加10倍，另外它们都能阻滞IKr电流。一项前瞻性研究中，35个使用西沙必利的儿童中