氢化可的松(hydrocortisone,.ppt

氢化可的松 hydrocortisone HC 的化学名称为11 17 21 三羟基孕甾 4 烯 3 20 二酮 属肾上腺皮质激素类药 是激素类药物中产量最大的品种 其结构式如图1所示 药物简介 目前中国 英 美 日 法等国及欧洲药典均有收载 5体HC是哺乳动物肾上腺皮质分泌的主要糖皮质激素 其药理作用是通过弥散作用于靶细胞 与其受体相结合 形成类固醇 受体复合物 激活的类固醇 受体复合物作为基因转录的激活因子 以二聚体的形式与DNA上的特异性顺序链结合 调控基因转录 增加mRNA的生成 并以此为模板合成相应的蛋白 这些蛋白在靶标细胞内实现类固醇激素的生理和药理效应 HC能影响糖代谢 具有抗炎 抗病毒 抗休克和抗过敏等作用 主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗及先天性肾上腺皮质功能增生症的治疗 也可用于类风湿性关节炎 风湿性发热 痛风 支气管哮喘 过敏性疾病 并可用于严重感染和抗休克治疗等 HC也是制备其他几种重要甾体药物的原料药 1948年 美国风湿病专家Hench在风湿病关节炎的治疗中发现可的松在体内转化HC才具有疗效 因发现可的松和HC的药理作用 Hench Reichstein和Kendal一起获得了1950年的诺贝尔奖 并从此掀起了开发皮质激素的高潮 Wendler等用化学法合成了HC 但由于步骤多 收率低 导致药品价格昂贵而难以工业化 此后 人们开始把目光转向生物转化方法 Fieser首先采用微生物转化方法使HC工业化生产成为可能 为提高转化率和收率 国内外研究人员做出了不懈努力 并取得较大进展 本品位白色或几乎白色的结晶性粉末 无臭 初无味 随后有持续的苦味 遇光渐变质 在乙醇或丙酮中略溶 在氯仿中微溶 在乙醚中几乎不溶 在水中不溶 熔点为212 222 比旋度位 162 169 1 乙醇 吸收系数 242 1nm 435 氢化可的松 中文名称 氢化可的松 英文名称 hydrocortisone 其他名称 皮质醇 cortisol 定义1 天然短效肾上腺皮质激素类药 有抗炎作用及免疫抑制 抗毒 抗休克作用 用于治疗肾上腺皮质功能减退症 严重感染 自身免疫性疾病 过敏性疾病 各种原因引起的休克 血液系统疾病 激素合成障碍所致的各型肾上腺增生症及某些炎症疾病 定义2 学名 11 17 21 三羟孕烯 3 20 二酮 人类的主要糖皮质素 由黄体酮转变而成 在血液中与皮质素运载蛋白结合 有强的抗炎活性 能促进肝糖原分解 糖原异生 调节微循环和维持血压 所属学科 免疫学 一级学科 应用免疫 二级学科 免疫治疗 三级学科 生物化学与分子生物学 一级学科 激素与维生素 二级学科 氢化可的百科名片 人工合成也是天然存在的糖皮质激素 抗炎作用为可的松的1 25倍 也具有免疫抑制作用 抗毒作用 抗休克及一定的盐皮质激素活性等 并有留水 留钠及排钾作用 血浆半衰期为8 12小时 本药可以引起变态反应 有2例静脉注射后出现了包括呼吸系统损伤的致死性的过敏性休克反应 支气管哮喘的病人经鼻内吸入或静脉注射氢化可的松醋酸酯 也可能引起过敏性休克 如果服用本药剂量每日大于50mg 则会引起cushing样反应 如颅内高血压 青光眼 囊下白内障 胰腺炎 骨骼无菌性坏死 腹膜炎 肥胖 满月脸 精神综合征 水肿等 适应症1 用于肾上腺功能不全所引起的疾病 类风湿性关节炎 风湿性发热 痛风 支气管哮喘等 用于过敏性皮炎 脂溢性皮炎 瘙痒症等 长期大量服用引起柯兴氏征 水钠潴留 精神症状 消化系统溃疡 骨质疏松 生长发育受抑制 关节炎2 用于虹膜睫状体炎 角膜炎 巩膜炎 结膜炎等 用于神经性皮炎 用于结核性脑膜炎 胸膜炎 关节炎 腱鞘炎 急慢性捩伤 腱鞘劳损等 针剂 为氢化可的松的无菌稀乙醇溶液 每支 0ml 100mg 20ml 1 醋酸氢化可的松片 口服每次 片 含药 日 次 醋酸氢化可的松软膏 软膏 外用 醋酸氢化可的松滴眼液 每瓶 滴眼 每次 滴 2 皮炎膜 神经性皮炎气雾膜 气雾剂喷射于皮损表面 即形成一层薄膜 可隔绝外界对皮损的各种刺激 使皮损处保持较长时间的稳定 再加上氢化可的松的消炎作用 故对神经性皮炎有一定疗效 一般用后痒感减轻或完全消失 皮损逐渐改善 病程短的见效较快 痊愈率也较高 但痊愈后有复发 3 摇匀后供关节注射与鞘内注射 关节腔内注射 每次 每 内含药 鞘内注射 每次 替代治疗 成人每日20 25mg 晨服2 3 午餐后服1 3 不良反应糖皮质激素在应用生理剂量替代治疗时无明显不良反应 不良反应多发生在应用药理剂量时 而且与疗程 剂量 用药种类 用法及给药途径等有密切关系 常见不良反应有以下几类 1 静脉迅速给予大剂量可能发生全身性的过敏反应 包括面部 鼻粘膜 眼睑肿胀 荨麻疹 气短 胸闷 喘鸣 长程用药可引起以下副作用 医源性柯兴综合征面容和体态 体重增加 下肢浮肿 紫纹 易出血倾向 创口愈合不良 痤疮 月经紊乱 肱或股骨头缺血性坏死 骨质疏松或骨折 包括脊椎压缩性骨折 长骨病理性骨折 肌无力 肌萎缩 低血钾综合征 胃肠道刺激 恶心 呕吐 胰腺炎 消化性溃疡或肠穿孔 儿童生长受到抑制 青光眼 白内障 良性颅内压升高综合征 糖耐量减退和糖尿病加重 2 患者可出现精神症状 欣快感 激动 不安 谵妄 定向力障碍 也可表现为抑制 精神症状尤易发生于患慢性消耗性疾病的人及以往有过精神不正常者 在用量达每日强的松40mg或更多 用药数日至二周即可出现 并发感染为糖皮质激素的主要不良反应 以真菌 结核菌 葡萄球菌 变形杆菌 绿脓杆菌和各种疱疹病毒感染为主 多发生在中程或长程疗法时 但亦可在短期用大剂量后出现 3 下丘脑 垂体 肾上腺轴受到抑制 为激素治疗的重要并发症 其发生与制剂 剂量 疗程等因素有关 每日用强的松20mg以上 历时3周以上 以及出现医源性柯兴综合征时 应考虑肾上腺功能已受到抑制 4 糖皮质激素停药后综合征可有以下各种不同的情况 下丘脑 垂体 肾上腺功能减退 可表现为乏力 软弱 食欲减退 恶心 呕吐 血压偏低 长程治疗后此轴心功能的恢复一般需要9 12个月 功能恢复的先后依次为 i 下丘脑促肾上腺皮质激素释放素 CRF 分泌恢复并增多 ii ACTH分泌恢复并高于正常 此时肾上腺皮质激素的分泌仍偏低 iii 氢皮质素的基础分泌恢复正常 垂体ACTH的分泌由原来偏多而恢复正常 iV 下丘脑 垂体 肾上腺皮质轴对应激的反应恢复正常 停药后原来疾病已被控制的症状重新出现 为了避免肾上腺皮质功能减退的发生及原来疾病症状的复燃 在长程激素治疗后应缓慢地逐渐减量 并由原来的一日服用数次 改为每日上午服药一次 或隔日上午服药一次 糖皮质激素停药综合征 有时患者在停药后出现头晕 昏厥倾向 腹痛或背痛 低热 食欲减退 恶心 呕吐 肌肉或关节疼痛 头疼 乏力 软弱 经仔细检查如能排除肾上腺皮质功能减退和原来疾病的复燃 则可考虑 禁忌症 1 妊娠期用药 糖皮质激素可通过胎盘 动物实验研究证实孕期给药可增加胚胎鄂裂 胎盘功能不全 自发性流产和子宫内生长发育迟缓的发生率 人类使用药理剂量的糖皮质激素可增加胎盘功能不全 新生儿体重减少或死胎的发生率 尚未证明对人类有致畸作用 妊娠时曾接受一定剂量的糖皮质激素者 所产的婴儿需注意观察是否出现肾上腺皮质功能减退的表现 2 对早产儿 为避免呼吸窘迫综合征 而在分娩前给母亲使用地塞米松 以诱导早产儿肺表面活化蛋白的形成 由于仅短期应用 对幼儿的生长和发育未见有不良影响 3 哺乳期用药 生理剂量或低药理剂量 每天可的松25mg或强的松5mg 或更少 对婴儿一般无不良影响 但是 如乳母接受药理性大剂量的糖皮质激素 则不应哺乳 由于糖皮质激素可由乳汁中排泄 对婴儿造成不良影响 如生长受抑制 肾上腺皮质功能受抑制等 4 小儿用药 小儿如长期使用肾上腺皮质激素 需十分慎重 因激素可抑制患儿的生长和发育 如确有必要长期使用 应采用短效 如可的松 或中效制剂 如强的松 避免使用长效制剂 如地塞米松 结语综上所述 目前甾体微生物转化中受到人们关注的领域有 23 30 33 将微生物基因工程的概念应用于甾体微生物转化 发展整体生物催化 发展酶催化 通过修饰和固定化以提高选择性 稳定性 利于它们的协同催化及循环利用 提高水不溶性底物的溶解度或提高酶和细胞在有机相中的生物活性及稳定性 发展酶的在线再生和循环催化 有用物连续回收 更好地利用作为工业废料的甾醇化合物以生产有用的甾体化合物中间体 修饰培养基 产物连续采出以提高收率和产量 人们希望在控制微生物转化方面能进一步发展 以进一步降低成本 我国是甾体激素药物的生产大国 其中HC又是产量很大的品种 但是HC的微生物转化收率与国外先进水平存在一定差距 故在对发酵工艺条件改进的同时 需要进一步加强对HC基因工程和代谢组学的研究 开发全生物合成新工艺 加速新菌种引进及菌种改良 以提高其选择性 耐受性和转化率 另一方面药物合成需要与反应器设计 分离纯化 过程强化等化学工程技术更加紧密合作 尽快建立起多药源 快速量产的柔性制药工程体系 使我国早日成为具有循环经济特点的甾体药物生产强国 1化学合成法制HC以4一甲氧基一2一甲基苯醌作起始原料 经20步合成了第一个全合成的非芳香类固醇dl Ag n d 双脱氢一20一去甲孕酮 后转化成甲基dl一3一酮一 4 9 11 16 三烯胆酸 甾体骨架中A c和D环具有对应的活性位 三重不饱和醚可全加氢和氧化成甲基三酮别胆烷 然后用三价的铬酸对11位氧化 经一系列转化得HC 但向Cll一氧代氢化茚满的c一17位引入HC侧链是很困难的 烯基溴化镁可在c一11位具有高的立体选择性 7 报道的18步合成可的松 该方法由环己烯衍生物开始经11步反应合成17一异丙烯基茚满酮 再据Stork方法经7步反应合成可的松 Oliveto将HC醋酸酯转化成它的3 20 二肟 二腙和缩二氨基脲 再通过钾硼氢 硝酸作用脱去缩氨基脲得HC Minagawa等 10 向2 3一二氢茚中间体同时引进11一氧代基团和可的松侧链 可使合成步骤大大缩短 但化学合成法步骤多 总收率低 2半合成法制HC2 1HC半合成法简介因全化学法合成HC价格昂贵 目前生产几乎都采用含甾体母核的生物质作原料的半合成法 甾体药物半合成法的起始原料都是甾醇的衍生物 如从薯芋科植物穿地龙 黄姜 黄独等植物根茎萃取的薯芋皂素 从丝竺属植物剑麻萃取的剑麻皂素等 比较薯芋皂素 图2 与HC 图1 的化学结构可知 必须去掉薯芋皂素中的E F环 薯芋皂素经开环裂解去掉E F环后 即能获得理想的HC关键中间体 双烯醇酮醋酸酯 在此过程中 除将C3羟基转化为酮基 C5 C6双键位移至C4 C5位外 还需要引入三个特定的羟基 这些羟基的转化和引入 有的较易进行 如C3的羟基经氧化可直接得到酮基 与此同时还伴有 双键的转位 C21位上有活性氢原子 可通过卤代之后 再转化为羟基 利用双键的存在 可经过氧化反应转化为C17羟基 并且由于x环的立体效应使c17羟基恰好为a一构型 在HC半合成路线中 关键一步是C l1p羟基的引入 由于在c l1位周围没有活性功能基团的影响 常规化学法很难氧化非活泼碳氢键 而生物催化法却能对它立体选择性氧化 有效的菌种是黑根霉和犁头霉 前者可专一性的在C l1位引入a一羟基 引入构型恰恰相反 故还需将其氧化为酮得醋酸可的松 再用钾硼氢对其进行不对称还原 得c l1位f3一羟基物 即HC 犁头霉却能在化合物s的c l1位上直接引入羟基 后者就缩短了合成HC的工艺路线L1 这两种合成方法都是以薯芋皂素为起始原料 经双烯醇酮酸酯环氧化后 再经Oppenauer氧化得环氧黄体酮 区别是在由环氧黄体酮出发后的不同合成路径 梨头霉法是由环氧黄体酮先上溴开环 氢解除溴上碘置换得醋酸化合物 再经梨头霉氧化直接引入Cll位上 OH得HC 黑根霉法是先在c11位上引入一OH后 经用铬酐铬酸氧化Cll位a OH为酮基 再上溴开环 用Raney镍氢消除溴 上碘置换得醋酸可的松 而后以缩氨脲保护C11 C20位上的酮基 用钾硼氢还原c11位上酮基使成为p OH 脱去Cll C20位上的保护基和水解C21位上的乙酰基后得到HC 梨头霉能在去氧氢化可的松 R5 C11位直接引入t OH 缩短了合成HC的工艺路线 目前国内生HC的菌种主要是蓝色犁头霉 但由于蓝色犁头霉氧化专一性低 HC的收率受到限制 国外大都是用新月弯孢霉进行工业化生产 国内对用新月弯孢霉进行生物转化生产HC也有相关研究 但工业化生产较少 一般说来 新月弯孢霉对底物去氧氢化可的松醋酸酯 RSA 具有较低的脱乙酰活性 而犁头霉AS3 65却对RSA呈现较高的脱乙酰活性 生物转化法大大简化了HC的合成路径 成本也大幅度降低 为提高转化率和收率 研究人员做出了重大努力 取得了较大进展 半合成方法中其它不同中